Glándula Pineal y Melatonina (Héctor Fuenzalida)

GLNDULA PINEAL Y

MELATONINA

PONTIFICIA

UNIVERSIDAD

CATLICA DE CHILE

Facultad de Ciencias

Biolgicas

FISIOLOGA HUMANA: SISTEMA ENDOCRINO

Hctor Fuenzalida Wong Estudiante de Medicina

GLNDULA PINEAL Y MELATONINA

Fisiologa Humana

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NDICE

1. ANATOMA MACROSCPICA DE LA GLNDULA PINEAL 3 1.1. Inervacin 3 1.2. Irrigacin y drenaje venoso 4

2. HISTOLOGA DE LA GLNDULA PINEAL 5 3. DESARROLLO DE LA GLNDULA PINEAL 7 4. BIOLOGA MOLECULAR DE LA MELATONINA 8 4.1. Sntesis, secrecin y circulacin de melatonina 8 4.2. Metabolismo de la melatonina 9 4.3. Regulacin de la sntesis de melatonina 10 4.4. Mecanismo de accin de la melatonina 13

5. INTEGRACIN: FISIOLOGA PINEAL 14 5.1. Melatonina y reproduccin humana 15 5.2. Cronobiologa: ritmos circadianos y ciclo sueo-vigilia 17 5.3. Melatonina como antioxidante 18 5.4. Melatonina y envejecimiento 19 5.5. Melatonina y piel 19 5.6. Melatonina e inmunidad 19 5.7. Relacin de la melatonina y otras hormonas 20

6. CORRELACIN CLNICA: SEMIOLOGA Y PATOLOGA 20 6.1. Semiologa de la glndula pineal 20

6.2. Tumores, pubertad precoz y sndrome de Parinaud 20 6.3. Trastornos psiquitricos 21

6.4. Jet lag 21

7. BIBLIOGRAFA 22

Lista de sinnimos y traducciones: Glndula pineal: Cuerpo pineal. Epfisis (cerebral). Conarium. Glandula pinealis. Corpus pineali. Pinealocitos: Clulas principales pineales.

Clulas intersticiales parecidas a la gla: Astrocitos modificados/pineales. Neurogla. Pinealocitos tipo II. Cuerpos arenceos: Acrvulos cerebrales. Arenilla cerebral. Corpora arenacea. Calcificaciones pineales.


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1. ANATOMA MACROSCPICA DE LA GLNDULA PINEAL La glndula pineal1 es una estructura pequea, de 5 a 8 m de largo, de 3 a 5 mm de dimetro y posee una masa de entre 100 y 200 mg en el ser humano y es de forma cnica. Es parte del epitlamo, el cual se halla cerca del centro del cerebro, entre los dos hemisferios (en la lnea media), metida en un surco donde las dos mitades del tlamo se unen. La glndula pineal se encuentra unida por el tallo pineal con el diencfalo. La base de este tallo posee un receso que contina con la cavidad del tercer ventrculo (de ah que se le considere un rgano periventricular).

La parte superior de la base del tallo contiene la comisura habernular.

La parte inferior de la base del tallo contiene la comisura posterior.

Se sita inferior al esplenio del cuerpo calloso y dorsal a la parte superior del mesencfalo (ver fig. 1 y 2).

1.1. INERVACIN Pese a estar conectado con el encfalo mediante un tallo, hay escasas conexiones nerviosas directas entre estos (se ha descrito una hacia el hipocampo). En su lugar, la glndula pineal est inervada principalmente por fibras nerviosas amielnicas posganglionares simpticas procedentes del ganglio cervical superior. Las fibras preganglionares del ganglio cervical superior derivan de la columna lateral de la mdula espinal. La funcin de la glndula pineal se regula por nervios simpticos. No obstante, se han detectado aferencias procedente de otros sitios:

Ganglios tico y pterigopalatino (inervacin parasimptica).

Ganglio del trigmino.

1 Pineal: que tiene la forma semejante a la pia (latn pinea), es decir, el estrbilo de un pino.

Fig. 1. Cara medial del encfalo.

Fig. 2. Tronco del encfalo: visin posterolateral (cerebelo extirpado).


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1.2. IRRIGACIN Y DRENAJE VENOSO La mayor parte del encfalo de los mamferos se encuentra aislada de la circulacin sangunea por la barrera hematoenceflica (BHE), la cual es, como dice su nombre, una barrera que separa la sangre del lquido cefalorraqudeo (LCR). Esta barrera est compuesta esencialmente por clulas epiteliales provenientes de los altamente vascularizados plexos coroideos2 que se encuentran dentro de los ventrculos, pero, a diferencia de otros epitelios, posee en sus uniones intercelulares una mayor cantidad de uniones estrechas (tight junctions) que se encargan de permitir selectivamente el acceso de ciertas sustancias al LCR. Sin embargo, hay ciertas regiones del encfalo desprovistas de BHE. Para mencionar algunas, tenemos los plexos coroideos, el rgano vasculoso de la lmina terminal, el rgano subfornical, el rgano subcomisural, la eminencia media, la neurohipfisis, el rea postrema y, la que ms nos importa en estos momentos, la glndula pineal. Estas reas sin BHE permiten el libre intercambio bidireccional de molculas sanguneas con las neuronas del parnquima cerebral adyacente, y contribuyen a regular el sistema nervioso autnomo y las glndulas endocrinas (facilita su secrecin a la sangre).

La glndula pineal se encuentra cubierta por piamadre, la cual le forma una cpsula desde la que se proyectan tabiques por los cuales ingresan gran cantidad de vasos sanguneos. Entonces, adems de que la glndula pineal se encuentre baada por el LCR, tambin posee una vascularizacin muy abundante que le permite desarrollarse como glndula endocrina al facilitar el contacto y transporte entre las clulas de la glndula pineal y los capilares con el objetivo de liberar la hormona melatonina, tanto a la circulacin sistmica como al LCR. En los mamferos la vascularizacin proviene de las arterias cerebrales posteriores de las que se originan las arterias coroideas posteriores que rodean a la cpsula pineal y penetran en ella. El drenaje venoso viene a confluir a un grueso vaso que tras unirse a la vena cerebral magna desemboca en la porcin anterior del seno recto.

2 Los plexos coroideos sintetizan el lquido cefalorraqudeo.

Fig. 3. Barrera hematoenceflica.

Fig. 4. Crculo arterial del cerebro (polgono de Willis).


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2. HISTOLOGA DE LA GLNDULA PINEAL El parnquima de la glndula pineal posee dos tipos de clulas: los pinealocitos (clula principal pineal) y las clulas intersticiales parecidas a la gla (ver fig. 5, 6 y 7). Asimismo, se encuentran otras clulas como: clulas pigmentarias, cebadas, macrfagos, fibroblastos y linfocitos, especialmente en los tabiques de tejido conjuntivo. Los pinealocitos son las clulas principales de la glndula pineal.

Son neuronas altamente modificadas y representan en mamferos alrededor del 80 90% de la poblacin celular en la glndula pineal.

Se distribuyen en cmulos o cordones, reposan sobre una lmina basal y se hallan dentro de lobulillos formados por tabiques de tejido conjuntivo que penetran en la glndula desde la piamadre que cubre su superficie.

Tambin estn rodeados por vasos sanguneos revestidos por clulas endoteliales fenestradas y nervios.

Tinciones histolgicas: o Con hematoxilina-eosina muestra un citoplasma claro

dbilmente basfilo y cuyos lmites no estn claramente definidos.

o Los pinealocitos tambin pueden ser teidos por mtodos especiales de impregnacin argntica (de plata). De esta manera se logran ver las prolongaciones celulares, lo que les da un aspecto estrellado.

Caractersticas intracelulares destacables: o Ncleo grande con escotaduras profundas. o Uno o ms nuclolos prominentes. o Citoplasma que contiene inclusiones lipdicas y abundantes

mitocondrias. o Los grnulos citoplasmticos contienen melatonina y su

precursor, serotonina.

Tienen dos o ms prolongaciones celulares que terminan en expansiones bulbosas. Algunos extremos bulbosos expandidos estn cerca o asociados con capilares sanguneos, lo cual es muy indicativo de una actividad neuroendocrina.

o Examinados con el MET se ven en las prolongaciones una gran cantidad de vesculas limitadas por membrana y de centro denso.

o Tambin poseen una gran abundancia de haces paralelos de microtbulos.

o Otras pueden terminar en otro pinealocito.

Los pinealocitos adyacentes se unen a travs de uniones en hendidura (gap junction).

La funcin de los pinealocitos es secretar melatonina. o Esto se regula por receptores -adrenrgicos. o Las fibras nerviosas simpticas originadas en el ganglio cervical superior entran en la glndula pineal con los

vasos que irrigan el cerebro. Cuando las fibras nerviosas penetran en la glndula, pierden la vaina de mielina y se encuentran axones desnudos entre los pinealocitos.

Fig. 5. Glndula pineal [H-E]. (P: pinealocito; N: clula intersticial; S: cuerpo arenceo).

Fig. 6. Pinealocito [MET].


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Las clulas intersticiales parecidas a la gla, junto con el tejido conjuntivo, aportan el soporte estromal a los pinealocitos funcionales.

Son astrocitos modificados (tien positivo para GFAP3). Se parecen a los pituicitos de la neurohipfisis.

Constituyen alrededor del 5% del total de la poblacin celular de la glndula.

Se encuentran frecuentemente entre los pinealocitos y en reas perivasculares.

Tienen un ncleo ms alargado y ms teido que los pinealocitos.

Con microscopia electrnica destacan en su citoplasma la presencia de un retculo endoplsmico rugoso bien desarrollado, depsitos de glicgeno, abundantes filamentos intermedios (10 nm de dimetro) y prolongaciones celulares largas que se relacionan con las de otras clulas intersticiales o con las de los pinealocitos, terminando frecuentemente en las proximidades de los vasos.

Adems de los dos tipos celulares principales, la glndula pineal humana se caracteriza por tener concreciones calcreas conocidas como cuerpos arenceos (arenilla cerebral).

Se encuentran en el espacio extracelular (intersticio) y miden 4728 m.

Se generan por la precipitacin concntrica de fosfatos y carbonatos de calcio y magnesio sobre las protenas transportadoras que se liberan hacia el citoplasma cuando las secreciones pineales sufren exocitosis.

Los cuerpos arenceos aparecen ya en la infancia y gradualmente aumentan en nmero y tamao con la edad. De hecho, se hacen evidentes en la segunda dcada de vida.

La calcificacin aparentemente no tiene efecto alguno en la funcin de la glndula pineal. Asimismo, los cuerpos arenceos tienen funcin desconocida.

Segn el rango de edad estas se pueden presentar en dos variedades morfolgicas:

o Globular ubicadas en torno a los pinealocitos en personas jvenes. o Laminar alrededor de los astrocitos presente en personas ms adultas

Mediante tomografa computarizada (TC) parece observarse una relacin inversa entre la densidad de las calcificaciones y la actividad de la glndula.

[Importancia clnica] Dado que son opacas a los rayos X y estn ubicadas en el plano sagital del encfalo, sirven como marcadores convenientes de la lnea media cerebral en los estudios radiogrficos y de tomografa computarizada.

3 GFAP: Glial Fibrillary Acidic Protein.

Fig. 7. Glndula pineal [H-E]. (BS: cuerpo arenceo; G: clula intersticial; CT: tejido conjuntivo; C: capilar; F: fibroblasto; V: vena).

Fig. 8. Pinealocito y clula intersticial parecida a la gla junto con un capilar sanguneo.


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3. DESARROLLO DE LA GLNDULA PINEAL La glndula pineal se desarrolla a partir de una evaginacin sacular en la porcin caudal del techo del diencfalo posterior en la lnea media del tercer ventrculo (ver fig. 9 y 10). La diverticulacin y el plegamiento continuados forman una masa parenquimatosa slida de cordones y agregados de pinealocitos y clulas intersticiales parecidas a la gla que se apoyan en un tejido conjuntivo derivado de las meninges y que sirve de soporte a los vasos y nervios que se dirigen a la glndula pineal. Con respecto a este desarrollo se distinguen tres etapas4 fcilmente reconocibles: 1) Fase morfogentica:

Comienza alrededor del da 30 del desarrollo intrauterino.

Se inicia con un esbozo inicial localizado en la lnea media del techo del diencfalo, entre las comisuras habernular y caudal.

Dicho esbozo, el receso pineal, posee una amplia luz en su interior, la cual presenta comunicacin con el tercer ventrculo.

En esta etapa el receso se encuentra recubierto por un epitelio pseudoestratificado proveniente de las clulas ependimarias.

La fase dura alrededor de 2 o 3 das. 2) Fase proliferativa:

Se produce la migracin de los diferentes precursores celulares de la glndula en estado adulto.

A partir del epitelio neural derivarn los pinealoblastos y espongioblastos que darn lugar a los pinealocitos y las clulas intersticiales parecidas a la gla, respectivamente.

Luego de la migracin celular la glndula adquiere un aspecto ms compacto y se produce por ltimo la obliteracin de la luz del receso pineal debido a fenmenos mecnicos (limitacin del espacio) y a la presencia de abundantes mitosis.

Todo esto ocurre hasta alrededor del da 98 del desarrollo intrauterino y se corta la comunicacin de la luz del receso pineal con el tercer ventrculo.

3) Fase de hipertrofia glandular:

Alrededor del da 118 se completa la maduracin de la glndula.

En la glndula se pueden distinguir dos zonas claramente diferenciadas: medular y cortical.

4 Quay (1974).

Fig. 10. Desarrollo de la glndula pineal.

Fig. 9. Telencfalo y diencfalo [semana 8].


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4. BIOLOGA MOLECULAR DE LA MELATONINA La melatonina5 es la principal secrecin de la glndula pineal y a su vez constituye la nica seal humoral conocida que marca el tiempo (das y estaciones del ao). Es por ello que se considera a la glndula pineal como un transductor neuroendocrino que codifica seales medioambientales (bsicamente la alternancia luz/obscuridad), en mensajeros qumicos circulantes capaces de regular diversas funciones del organismo para adaptarlas a los cambios que su demanda experimenta a lo largo del ciclo da/noche o de las estaciones del ao.

4.1. SNTESIS, SECRECIN Y CIRCULACIN DE LA MELATONINA 1) BIOSNTESIS.

Localizacin6: se lleva a cabo en los pinealocitos de la glndula pineal.

Procedimiento (ver fig. 11): 1. Los pinealocitos incorporan activamente el aminocido triptfano de la sangre y forman serotonina mediante

hidroxilacin y descarboxilacin. Hidroxilacin: por la triptfano-5-hidroxilasa (TH), la cual forma 5-hidroxitriptfano. Descarboxilacin: por la cido-L-amino-aromtico-descarboxilasa (AAAD), la cual forma serotonina.

2. La serotonina es posteriormente transformada a N-acetilserotonina por la accin de la serotonina-N-acetil-transferasa (SNAT), la enzima limitante de la cadena de sntesis de melatonina y que presenta una marcada ritmicidad circadiana en todas las especies.

3. La N-acetilserotonina es finalmente metilada a melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) por la enzima hidroxi-indol-O-metiltransferasa (HIOMT).

Desarrollo humano: la sntesis de melatonina se inicia en el feto, a partir de la semana 26 de gestacin. No obstante, el patrn secretor rtmico asociado a las seales luminosas no se adquiere hasta 2-3 meses despus del nacimiento. Hasta ese momento, la melatonina materna, transferida a travs de la leche, es la que determina las variaciones plasmticas diarias en el nio.

La produccin de melatonina es independiente del estado sueo-vigilia y resulta afectada por el ejercicio y los cambios posturales.

5 Melatonina: neologismo hbrido de los griegos melas () = negro y tonos () = tono y el sufijo latino ina = descripcin de una sustancia. 6 La melatonina no se sintetiza exclusivamente en la pineal. Se han descrito otros lugares como la retina, el tracto gastrointestinal, piel o mdula sea, pero la contribucin de estos sitios extrapineales a los niveles plasmticos de melatonina es poco significativa.

Fig. 11. Biosntesis de melatonina a partir de triptfano.


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2) SECRECIN.

Estructura: la melatonina es una hormona derivada de aminocido [triptfano] (especficamente es una indol-amina: N-acetil-5-metoxitriptamina).

Solubilidad: es una molcula altamente lipoflica7 y debido a eso no se almacena en la glndula, sino que se secreta directamente a la sangre y al lquido cefalorraqudeo a medida que es sintetizada, por lo que los valores plasmticos de la hormona son un fiel reflejo de la actividad de la glndula.

Ritmicidad circadiana: su secrecin posee un patrn rtmico, con valores diurnos muy bajos y concentraciones nocturnas elevadas (ver fig.12).

3) CIRCULACIN.

Protena transportadora: en la sangre la melatonina circula unida a la albmina (70%) y en forma libre (30%).

Las concentraciones plasmticas de melatonina varan con la edad. Los valores ms elevados se alcanzan entre los 1 3 aos. Estos niveles caen bruscamente en la pubertad para, a partir de entonces, ir descendiendo paulatinamente a lo largo de la vida. Aunque los niveles de hormona son muy estables en cada individuo, existen marcadas diferencias interindividuales.

A travs de la circulacin, la melatonina llega a todos los tejidos y compartimentos lquidos del organismo. Puede ser localizada en saliva, orina, LCR, cmara anterior del ojo y en fluidos relacionados con el sistema reproductor como semen, lquido amnitico, lquido folicular ovrico y leche.

4.2. METABOLISMO DE LA MELATONINA

El hgado es responsable del aclaramiento de ms del 90% de la melatonina circulante, que es hidroxilada (6-OH-melatonina) y posteriormente eliminada por la orina, conjugada con sulfricos y en menor medida con glucornico. En los seres humanos, el principal metabolito urinario es la 6--sulfatoximelatonina (aMT6s). La concentracin de aMT6s en orina refleja fielmente los cambios en niveles plasmticos de melatonina, por lo que su medida suele utilizarse para determinar los ritmos de secrecin de la hormona por mtodos no invasivos. El sistema renal tambin participa en el catabolismo de la melatonina, as como el cerebro8, donde es oxidada a kynurenina. Slo una pequea fraccin (0,5%) de la melatonina circulante se excreta en forma libre.

7 Aunque posee tambin propiedades hidroflicas. 8 Se desconoce la va por la cual el cerebro metaboliza la melatonina, pero tal vez involucre la divisin del ncleo indol.

Fig. 12. Ritmicidad circadiana de la secrecin de melatonina y efecto de la edad en su concentracin plasmtica.

Fig. 13. Biosntesis y metabolismo de la melatonina.


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4.3. REGULACIN DE LA SNTESIS DE MELATONINA La caracterstica ms notable de la secrecin de melatonina es su ritmicidad. En condiciones normales (alternancia luz/obscuridad, con perodos de 24 horas), las concentraciones plasmticas de melatonina son bajas durante el da (en presencia de luz) y elevadas durante la noche (en obscuridad9), es decir, que varan con una periodicidad de 24 horas (la duracin del da). Se trata de una ritmicidad circadiana, ya que si privamos a los sujetos de las seales medioambientales que les indican la alternancia da/noche (por ejemplo, situados en obscuridad continua), el ritmo de secrecin de melatonina persiste, si bien con una periodicidad ligeramente distinta de la de 24 horas. Estamos entonces ante un ritmo endgeno, sincronizado por seales externas que nos plantea varias cuestiones. 1) Marcapasos (reloj/ritmo endgeno) del que depende el ritmo circadiano de secrecin de melatonina. En los mamferos10, incluyendo los seres humanos, el principal marcapasos endgeno est constituido por los ncleos supraquiasmticos (NSQ) del hipotlamo. En ausencia de seales externas, la secrecin de melatonina en los mamferos refleja la actividad rtmica de los NSQ. sta es la razn de que, en tales circunstancias, la concentracin plasmtica de melatonina presente una ritmicidad con un perodo distinto (aunque aproximado) de 24 horas, que es el perodo () del reloj interno (NSQ). 2) Seales medioambientales sincronizadoras. La luz es el principal agente sincronizador medioambiental del marcapasos endgeno. El perodo del ritmo luz/obscuridad es el que determina, a travs de la sincronizacin de los NSQ, el perodo del ritmo de secrecin de la hormona. La melatonina slo se secreta en obscuridad. La luz acta como elemento sincronizador y tambin como inhibidor de la sntesis de melatonina una vez iniciada. 3) Receptor de las seales luminosas y vas de

transmisin hacia los NSQ. La va visual circadiana se activa al incidir la luz sobre los fotopigmentos (melanopsinas) situados en las dendritas de las clulas ganglionares y amacrinas de la retina. Los axones originados en estas clulas ganglionares forman tambin parte de los nervios pticos, pero no se proyectan hacia la corteza visual, sino que terminan en los NSQ, constituyendo los tractos retino-hipotalmicos (RHT) (ver fig. 14). Algunos de los axones de las clulas ganglionares del sistema visual circadiano llegan a los ncleos geniculados laterales (NGL), concretamente a la hoja intergenicular, para terminar tambin en los NSQ, constituyendo los tractos retino-genculo-hipotalmicos (RGHT). Ambas vas (RHT y RGHT) son, pues, las encargadas de transmitir las seales fotoperidicas hasta el NSQ para sincronizar su actividad a los ciclos da/noche. Asimismo, es importante destacar que los NSQ adems de recibir las aferencias neurales que acabamos de comentar, reciben aferencias humorales de la propia glndula pineal. Los NSQ presentan receptores de melatonina, por lo que se establece un posible lazo de retroalimentacin entre la pineal y los NSQ.

9 De ah que la melatonina sea conocida tambin como la hormona de la oscuridad. 10 En vertebrados inferiores han sido descritos marcapasos circadianos en la pineal, los ojos y los NSQ.

Fig. 14. Va de control neural de la sntesis de melatonina pineal (PIN: glndula pineal; GCS: ganglio cervical superior; NSQ: ncleo supraquiasmtico; TRH: tracto retino-hipotalmico; CIL: columna intermedio lateral torcica).


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4) Va de control neural de la sntesis de melatonina. Es importante recordar que la inervacin de la glndula pineal es fundamentalmente simptica y se halla relacionada con la transmisinde seales desde la retina. Las aferencias funcionalmente ms importantes son las fibras amielnicas posganglionares noradrenrgicas, procedentes de neuronas simpticas de los ganglios cervicales superiores (GCS), que forman los nervios conarios. Las neuronas de los GCS reciben inervacin procedente de los ncleos supraquiasmticos del hipotlamo (NSQ) que, a su vez, reciben aferencias desde las clulas ganglionares de la retina. En mamferos, el principal neurotransmisor de las fibras posganglionares simpticas es la noradrenalina (NA). Algunos pptidos como el neuropptido Y (NPY) y el pptido intestinal vasoactivo (VIP) aparecen junto a la NA en estas fibras y se supone que modulan la transmisin adrenrgica tanto a nivel preganglionar como posganglionar. Las terminaciones nerviosas simpticas no estn en contacto directo con los pinealocitos sino que terminan en los espacios perivasculares prximos a ellos, desde donde difunden hasta alcanzar la membrana de los pinealocitos. En algunas especies de mamferos, incluidos los primates, se han descrito contactos semejantes a sinapsis entre las fibras nerviosas y los pinealocitos (ver fig. 8). 5) Va de control neural de la sntesis de melatonina: modulacin a nivel molecular de los NSQ. La sincronizacin de los NSQ por las seales luminosas implica la expresin de determinados genes. Los pulsos de luz inducen genes de expresin inmediata en los NSQ, tales como c-fos, jun-B y nur-77. Todos ellos codifican factores de transcripcin que regulan la expresin de otros genes responsables de la ritmicidad como, en el caso de los mamferos, Period 1, 2 y 3, Tmeles, Bmal 1, 2 y 3, etc. (ver fig. 15). Estos genes generan ritmicidad a partir de un mecanismo de retroalimentacin negativa en el que la protena codificada por el gen inhibe su propia transcripcin hasta que la protena se degrada.

Fig. 15. Tracto fotoneuroendocrino y regulacin en la sntesis y secrecin de melatonina (RHT: tracto retino-hipotalmico; PACAP: pituitary adenylate cyclase-activating peptide; ipRGC: intrinsically photosensitive retinal ganglion cells; SCN: suprachiasmatic nucleus; PVN: paraventricular nucleus).


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6) Va de control neural de la sntesis de melatonina: modulacin de los pinealocitos. Los axones originados en las neuronas de los NSQ se proyectan hacia los GCS, pertenecientes al sistema simptico, donde hacen sinapsis con las neuronas posganglionares cuyos axones amielnicos (nervios conarios), en ausencia de luz, liberan noradrenalina (NA) en la proximidad de los pinealocitos (ver fig. 16). La sntesis de melatonina se inicia por la unin de la NA a receptores 1-adrenrgicos en la membrana de los pinealocitos (seal on) que, a travs de una protena GS, activa una adenilciclasa y, consecuentemente, aumenta los niveles intracelulares de AMPc. La NA se une tambin a receptores 1-adrenrgicos y, a travs de la activacin de la fosfolipasa C, hidrlisis de fosfatidil-inositol, aumento del Ca2+ intracelular y activacin de una proteincinasa dependiente de calcio, potencia la acumulacin intracelular de AMPc (sinergismo11 -) que activa una proteincinasa A (PKA) que induce la activacin de la NAT, la enzima limitante de la sntesis de melatonina, presente en forma inactiva. Adems, esta misma PKA fosforila una CREB12 que acta como un factor de transcripcin que modula la sntesis de novo de NAT. De esta forma, tanto la NAT activada, como la sintetizada ex novo, catalizan la transformacin de serotonina en N-acetilserotonina, que ser a continuacin metilada por la HIOMT para formar melatonina. La seal off, que determina el final de la sntesis, depende de la expresin de un ICER que inhibe la transcripcin del gen de la NAT. El mismo CREB cuya fosforilacin (CREBP) inicia la transcripcin del gen que codifica la sntesis de NAT, inicia tambin, con un cierto retardo cuyo mecanismo desconocemos, la transcripcin del ICER13 que marcar el final de sta. La sntesis de melatonina depende tambin de la disponibilidad del aminocido esencial triptfano.

11 La estimulacin aislada del receptor no tiene efecto alguno sobre los valores basales de AMPc. 12 cAMP response element binding protein. 13 Inducible cyclic AMP early represor gene.

Fig. 16. Regulacin noradrenrgica de la biosntesis de melatonina en la glndula pineal.


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4.4. MECANISMO DE ACCIN DE LA MELATONINA Los receptores de membrana para la melatonina (MT1 y MT2), han sido identificados en seres humanos (cromosoma 4q35 o 11q21-22) y son miembros de la gran familia de receptores con siete dominios transmembrana, que incluye los receptores de serotonina y -adrenrgicos. Estn acoplados a diferentes protenas Gi que median la inhibicin de la adenilciclasa. Adems (ver fig. 17):

Los MT1 controlan la movilizacin del Ca2+ a travs de protenas Gq11.

Los MT2 inhiben la guanilciclasa.

Los MT3, menos conocidos, parecen ser una forma de quinona reductasa. Los receptores de alta afinidad han sido localizados tanto en estructuras del sistema nervioso como extraneurales.

Receptores en sistema nervioso: NSQ, hipotlamo medio dorsal, cerebelo, crtex, tlamo y retina (bastones, clulas horizontales amacrinas y clulas ganglionares).

Receptores extraneurales: pars tuberalis de la hipfisis, arterias cerebrales, linfocitos, clulas epiteliales prostticas, clulas granulosas de folculos preovulatorios, espermatozoides, mucosa del colon, plaquetas y tejido mamario. Algunos de los efectos de la melatonina no son explicables por su unin a receptores de membrana. Dada la naturaleza lipoflica de la melatonina que, adems de su pequeo tamao, le permite atravesar fcilmente la membrana plasmtica y alcanzar el ncleo celular, se consider la posibilidad de que alguno de los receptores nucleares de la superfamilia RZR/ROR, factores de transcripcin para los que se desconocen ligandos especficos (receptores hurfanos), pudiese ser el sitio de unin de la melatonina. Esta hiptesis an no ha sido satisfactoriamente confirmada, aunque parece que, en el caso de los efectos inmunomoduladores de la hormona, los receptores nucleares s podran tener algn papel.

La melatonina es capaz de unirse al complejo Ca-CaM e inactivarlo, lo que provoca la inhibicin de diferentes procesos celulares regulados por esta protena. ste sera un mecanismo de accin de la melatonina independiente de su unin a receptores.

Fig. 17. Sealizacin intracelular de la melatonina, sus receptores y su accin en factores de transcripcin.


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5. INTEGRACIN: FISIOLOGA PINEAL La primera descripcin de la glndula pineal humana se atribuye a Herfilo en el siglo III a.C. Sin embargo, es a Galeno (130 200 d.C) a quien debemos el nombre pineal, derivado del griego konaerion (latn conarium) que significa pia, que es la forma que adopta esta glndula en los seres humanos. No fue sino hasta finales del siglo XIX, cuando los estudios histolgicos, de anatoma comparada y las tcnicas de pinealectoma proporcionaron los primeros datos cientficos sobre la posible funcin de la pineal, y slo a mediados del siglo XX, tras la identificacin por Lerner y cols. (1958) de su principal producto de secrecin, la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) comenz a ser considerada como una glndula endocrina. Medio siglo despus de la identificacin de la melatonina como principal producto de secrecin pineal, conocemos bastante bien sus mecanismos de sntesis y liberacin, sus receptores y su mecanismo de accin. Sin embargo, todava desconocemos su papel fisiolgico, al menos en los seres humanos. No cabe duda de que la melatonina es una seal qumica que mide la duracin de la noche y por ende la del da y el paso de las estaciones, lo que permite pensar que su funcin debe estar relacionada, bsicamente, con la regulacin de los ritmos biolgicos. Sin embargo, hay otras acciones de esta indolamina que, al menos directamente, no parecen estar relacionadas con el sistema circadiano y se asemejan ms a las de cualquier hormona. Es difcil establecer criterios de clasificacin de las acciones de la melatonina (ver fig. 18), pero para mencionar las principales categoras en donde acta tenemos: 1) Reproduccin. 2) Sistema circadiano, control de la temperatura corporal y el sueo. 3) Actividad antioxidante de la melatonina. 4) Melatonina y el envejecimiento. 5) Melatonina y la piel. 6) Melatonina e inmunidad. 7) Relacin entre melatonina y otras hormonas.

Fig. 18. Funciones de la melatonina (resumen).


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5.1. MELATONINA Y REPRODUCCIN HUMANA En primer lugar, hay que recalcar que la melatonina es una hormona que mantiene bloqueado el eje hipotlamo-hipfisis-gnadas, y por ende, la actividad reproductora. Este efecto se ve bien ejemplificado con la estacionalidad de la reproduccin de distintas especies animales, lo que atribuye a la melatonina la funcin de agente modulador de los ciclos reproductores estacionales. 1) Melatonina, ovulacin y pubertad. No obstante, la especie humana no parece tener estacionalidad reproductora, por lo que sera descartable un papel de la melatonina anlogo al anteriormente descrito. Esto no significa que la hormona pineal carezca de acciones sobre el sistema reproductor humano. En mujeres, se ha descrito una disminucin de la concentracin nocturna de melatonina los das que preceden a la ovulacin. Si aceptamos que, al igual que en otros mamferos, la melatonina pueda tener en la mujer acciones antigonadotrficas, su disminucin antes de la ovulacin podra facilitar el pico de LH responsable de ella. Esta hiptesis an no ha sido satisfactoriamente probada. Por otra parte, se ha sugerido una posible relacin causal entre el inicio de la pubertad y el brusco descenso de los niveles circulantes de melatonina que se experimentan en ese perodo (ver fig. 19).

Fig. 19. Concentracin plasmtica de melatonina con respecto a la edad.


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2) Melatonina contra cncer de mama. Es interesante recordar que en la mujer, tras la menopausia, la sntesis de estrgenos se lleva a cabo, en numerosos tejidos, a partir de los andrgenos suprarrenales, que son transformados en estrgenos por la accin de enzimas como las aromatasas. Recientemente se ha demostrado que, in vitro, en clulas de tumores mamarios humanos, la melatonina es capaz de inhibir tanto la expresin de aromatasa como su actividad enzimtica. Tambin in vivo, se han demostrado acciones antiaromatasa de la melatonina en ratas. Estos hechos podran tener relevancia en cuanto a la posible utilizacin de la melatonina como un agente teraputico en el cncer mamario. La melatonina tambin podra actuar como un antiestrgeno endgeno (ver fig. 20), modulando las acciones del estradiol a nivel de sus receptores (ER) en los tejidos diana. Sobre modelos in vitro se ha demostrado que la melatonina inhibe la unin del complejo estradiol-ER al ADN. Esta interaccin de melatonina con los ER parece circunscribirse a los subtipos Er, pero no a los Er. Dado que en el tratamiento de los tumores mamarios se buscan agentes farmacolgicos de accin especfica sobre los Er, la melatonina podra ser considerada como un antiestrgeno que cumple este requisito.

Fig. 20. Mecanismo a travs del cual la melatonina reduce el desarrollo del cncer de mama mediado por estrgenos.


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5.2. CRONOBIOLOGA: RITMOS CIRCADIANOS Y CICLO SUEO-VIGILIA En el caso de los ritmos circadianos de temperatura corporal y vigilia/sueo es donde el papel de la melatonina parece ms claro (ver fig. 21). La melatonina modula la disminucin nocturna de la temperatura corporal. 1) Control de la temperatura corporal. La concentracin plasmtica mxima de melatonina se alcanza coincidiendo con el valor mnimo de la temperatura corporal y hay evidencias de que la melatonina endgena contribuye a este descenso nocturno de la temperatura. Puesto que han sido identificado receptores de melatonina en los vasos perifricos, la vasodilatacin inducida por la melatonina podra ser la causa del descenso nocturno de la temperatura corporal. 2) Control del sueo. El hecho de que el pico secretor de melatonina comience unas dos horas antes de la habitual de acostarse, hizo pensar en un posible papel de esta hormona en el inicio del sueo. Dada la relacin entre la cada de la temperatura corporal y el inicio del sueo, la melatonina, aunque sea de manera indirecta, podra formar parte de los mecanismos desencadenantes del sueo. Hay otros datos, como la relacin entre la duracin del sueo y la secrecin de melatonina, o entre insomnio y disminucin de la sntesis de melatonina, o que la supresin de melatonina por exposicin a luz brillante aumente el estado de alerta, que sugieren una posible funcin de la melatonina como moduladora del sueo. Tras el nacimiento, la consolidacin del sueo nocturno comienza a apreciarse hacia los 3 4 meses de vida, coincidiendo con la instauracin de los ritmos de melatonina, y el nio permanece despierto durante la mayor parte del da y concentra la mayor parte del sueo en la noche. La administracin de melatonina a sujetos sanos en las ltimas horas de la tarde genera somnolencia y disminuye la latencia del sueo. Sin embargo, las mismas dosis, administradas durante la noche, cuando la concentracin plasmtica de melatonina es alta, carecen de efecto. Estos datos han llevado a postular un efecto hipngeno directo de la melatonina, distinto del anteriormente comentado de carcter cronobitico. Tal vez el cambio diurno en la secrecin de melatonina funcione como seal temporal para coordinar los fenmenos con el ciclo luz/obscuridad del ambiente. La sntesis y secrecin de melatonina aumentan durante el perodo de obscuridad del da y se conserva en valores bajos durante las horas iluminadas del da. Esta variacin diurna en la secrecin se produce gracias a la noradrenalina secretada por nervios simpticos posganglionares, los cuales inervan la glndula pineal.

Fig. 21. Concentracin de melatonina, cortisol y hormona del crecimiento durante el da (anaranjado) y la noche (azul).


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5.3. MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE La melatonina es un potente neutralizador de radicales libres, merced a su capacidad para transferir electrones a los grupos altamente oxidantes (efecto directo) como radicales hidroxilo, perxido de hidrgeno, aniones superxido, xido ntrico, etc. En experimentos in vitro, la melatonina se ha mostrado ms potente que otros antioxidantes endgenos como las vitaminas E y C. Adems de un efecto directo, la accin antioxidante de la melatonina se manifiesta por un incremento en la expresin de enzimas antioxidantes, como la superxido dismutasa (SOD), glutatin peroxidasa (GPx) y glutatin reductasa (GRd) (ver fig. 22), as como una inhibicin de enzimas pro-oxidativas como la xido ntrico sintetasa (efecto indirecto) (ver fig. 23).

Si bien las primeras descripciones de estos efectos antioxidantes se referan a concentraciones farmacolgicas de melatonina, estudios ms recientes han demostrado que los niveles endgenos de la hormona son suficientes para ejercer una accin antioxidante de relevancia fisiolgica. Dada la importancia que el estrs oxidativo parece tener en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas o en el proceso general de envejecimiento, el posible papel de la melatonina en estos casos est siendo objeto de estudio.

Fig. 22. Transformacin de la melatonina por su actividad antioxidante (efecto directo).

Fig. 23. Accin de la melatonina como antioxidante indirecto.


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5.4. MELATONINA Y ENVEJECIMIENTO La disminucin con la edad de los niveles plasmticos de melatonina ha hecho pensar en una posible relacin de esta hormona con el proceso de envejecimiento. Si aceptamos que los agentes oxidantes tienen un papel en el proceso de envejecimiento, la reduccin con la edad de un antioxidante endgeno como la melatonina podra ser uno de los mecanismos implicados en l. Sin embargo, resulta ms interesante centrarnos en otro aspecto de la relacin melatonina-envejecimiento. Dado que la melatonina parece regular el ritmo sueo/vigilia, las alteraciones de este ritmo circadiano en la veje, con sueo diurno y vigilias nocturnas, podran deberse al dficit en la sntesis de melatonina propio de la edad. Basndose en esta hiptesis, se ensay el tratamiento con melatonina de este tipo de trastornos en ancianos. Los resultados han sido altamente satisfactorios. La restauracin, por medios farmacolgicos, del ritmo diario de melatonina perdido o atenuado con la edad vuelve a proporcionar al anciano la seal que sincroniza sus ritmos circadianos al ritmo da/noche, al aumentar su actividad diurna y facilitar el sueo nocturno.

5.5. MELATONINA Y PIEL Recientemente se ha descubierto que la piel de los mamferos produce serotonina que transforma en melatonina. Tambin se han descrito receptores para melatonina en queratinocitos, fibroblastos y melanocitos, as como en los carcinomas de clulas escamosas y en los melanomas. Estos receptores estaran implicados en procesos proliferativos y de diferenciacin. Se desconoce el significado funcional del sistema local serotoninrgico/melatoninrgico, aunque podra estar implicado en las respuestas de la piel al estrs tanto medioambiental como interno. La melatonina cutnea podra tambin ejercer un papel de proteccin frente a los efectos de la radiacin UV solar gracias a su capacidad antioxidante (ver fig. 24).

5.6. MELATONINA E INMUNIDAD La melatonina podra actuar como un modulador de la respuesta inmune. Esto es lo que se deduce de datos experimentales como:

La localizacin de receptores para melatonina en clulas de rganos linfoides.

La inhibicin de las respuestas inmunolgicas celulares y humorales en ratones en respuesta a la supresin funcional (por exposicin a luz continua) o farmacolgica (por tratamiento con bloqueantes -adrenrgicos) de la sntesis de melatonina.

El aumento de la actividad de los linfocitos T helper y la produccin de IL-2 y la supresin de la expresin de 5-lipooxigenasa en linfocitos humanos, tras la administracin crnica de melatonina.

La interaccin pineal-sistema inmune parece ser bidireccional, ya que tanto interleucinas como citosinas modulan la sntesis y liberacin de melatonina.

Fig. 24. Efecto protector de la melatonina en la piel.


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5.7. RELACIN DE LA MELATONINA Y OTRAS HORMONAS La secrecin de melatonina y la de cortisol se producen con una relacin temporal (fase) muy estable; la primera alcanza su cenit hacia la mitad de la noche y el cortisol en las primeras horas de la maana (ver fig. 21). Esta vinculacin entre los ritmos de melatonina y cortisol es muy estable y la relacin de fase entre ambos ritmos se mantiene aun cuando, mediante maniobras de cualquier tipo, se modifica el patrn secretor de la melatonina. No es descartable un posible efecto modulador directo de la melatonina sobre la secrecin de cortisol. Esta hiptesis estara avalada por la presencia de receptores de melatonina en las adrenales de primates y por el hecho de que, in vitro, dosis fisiolgicas de melatonina sean capaces de inhibir la secrecin adrenal de cortisol en respuesta a ACTH. Numerosos estudios en animales de experimentacin han demostrado que la melatonina inhibe la funcin tiroidea. Sin embargo, no se han confirmado estos datos en seres humanos.

6. CORRELACIN CLNICA: SEMIOLOGA Y PATOLOGA

6.1. SEMIOLOGA DE LA GLNDULA PINEAL La exploracin semiolgica de la glndula pineal se limita a aquellos datos que puede brindar su aumento de tamao a travs de un cuadro de hipertensin endocraneana (lo cual es raro) o por el estudio por imgenes (RMN o TAC), que ha desplazado a la radiologa. La determinacin de los valores de melatonina puede efectuarse por radioinmunoanlisis (RIA) y otros mtodos ms complejos. Tambin se puede dosar, de la misma manera, su metabolito: el sulfato de 6-hidroximelatonina en plasma y en orina.

6.2. TUMORES, PUBERTAD PRECOZ & SNDROME DE PARINAUD La glndula pineal puede ser asiento de neoplasias denominadas pinealomas (tumores pineales). Desde el punto de vista histopatolgico pueden tratarse de:

Pinealocitomas y pinealoblastomas: tumores de clulas parenquimatosas en distinto grado de madurez. La secrecin de melatonina suele estar aumentada, aunque el hallazgo ms frecuente es la prdida del ritmo de secrecin.

Germinomas: teratomas atpicos que pueden estar formados por tejidos derivados de las tres capas germinales y presentarse como quistes dermoides. En este caso, son tumores que infiltran el parnquima pineal destruyndolo y por ende, suele cursar con una disminucin de la secrecin de melatonina. En algunos de estos tumores se han comprobado elementos similares o idnticos al seminoma del testculo, por lo cual se denominan pinealomas seminomatosos.

Este ltimo tipo de neoplasias se presentan en especial en varones y, en muchos casos, se exteriorizan clnicamente por el sndrome de la pubertad precoz (y como casi siempre se trata de varones, por el sndrome de la macrogenitosoma precoz). Este cuadro se caracteriza por la aparicin de secrecin andrognica y espermatognesis en los varones antes de los 9 o 10 aos de edad, y en las mujeres por el inicio de la secrecin estrognica y la actividad cclica del ovario antes de los 8. La pubertad precoz posiblemente se deba a los efectos del tumor sobre el hipotlamo ms que a un efecto directo sobre la funcin sexual del mismo. La aparicin de la precocidad sexual es ms frecuente en los tumores no parenquimatosos que en los parenquimatosos y ello era debido a la destruccin de la glndula (y consecuentemente la disminucin de melatonina, que tiene efecto anti-gonadotrfico). Los pinealomas producen adems un trastorno neurolgico llamado sndrome de Parinaud (parlisis de la mirada vertical ascendente, mirada fija en una direccin, arreflexia pupilar a la luz, parlisis de la convergencia y marcha con base de apoyo ancha).


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6.3. TRASTORNOS PSIQUITRICOS Se ha tratado de establecer una relacin causal entre las alteraciones de la secrecin de melatonina y determinados estados depresivos, particularmente aquellos que presentan un componente estacional (SAD: seasonal affective disorders). En este sentido, hay quien describe una reduccin de la secrecin nocturna de melatonina en las depresiones, mientras que otros estudios no encuentran tales cambios. Lo ms probable es que, en las depresiones estacionales, ms que un cambio en la cantidad de melatonina secretada, lo que se produzca sea un desfase entre el ritmo de secrecin pineal y el ritmo da/noche. A favor de esta explicacin est el hecho de que tratamientos con exposicin matutina a luz brillante, que modifica la fase de numerosos ritmos circadianos, incluido el de melatonina, mejoran la sintomatologa en enfermos depresivos, sin que la remisin de los sntomas coincida con ningn aumento de la sntesis de la indolamina.

6.4. JET LAG El papel de la melatonina en el sistema circadiano humano ha sido estudiado con los paradigmas clsicos de cambios en la amplitud y/o fase de los ritmos biolgicos en respuesta a su administracin. Tomando como marcadores los ritmos de sueo/vigilia, temperatura corporal o melatonina plasmtica, se aprecia que la administracin de melatonina en las primeras horas de la maana provoca retardos de fase, mientras que su administracin vespertina da lugar a avances de fase. Con esta filosofa, la melatonina se ha utilizado con xito en el reajuste del sistema circadiano en personas que por motivo de trabajo (turnos rotatorios) o vuelos transocenicos (jet-lag) han sufrido un desajuste de sus ritmos circadianos (ver fig. 25). Tambin en sujetos con ceguera total, en los que los ritmos circadianos estn en curso libre (perodos mayores de 24 horas), la administracin de melatonina acta como agente sincronizador.

Fig. 25. Efecto de la administracin de melatonina en los sntomas del jet-lag.


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Glándula Pineal y Melatonina (Héctor Fuenzalida)

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