Golan_19_Farmacologia Da Contratilidade Cardíaca

8/12/2019 Golan_19_Farmacologia Da Contratilidade Cardíaca

http://slidepdf.com/reader/full/golan19farmacologia-da-contratilidade-cardiaca 1/15



Farmacologia da Contratilidade Cardíaca 303

O exame físico no departamento de emergência é notável pelapressão arterial de 90/50 mm Hg e freqüência cardíaca irregular de120 batimentos por min. O eletrocardiograma indica que o ritmocardíaco subjacente consiste em fibrilação atrial. Administra-se amio-darona (um antiarrítmico de classe III), e a freqüência cardíaca dopaciente diminui para cerca de 80 batimentos/min. Os exames delaboratório revelam: Na+ sérico de 148 mEq/L (normal: 135–145),uréia (BUN) de 56 mg/dL (normal: 7–19), K+ de 2,9 mEq/L (nor-

mal: 3,5–5,1) e creatinina de 4,8 mg/dL (normal: 0,6–1,2). O nívelsérico de digoxina é de 3,2 ng/mL (a concentração terapêutica étipicamente de ~1 ng/mL).

Com base nesses achados, GW é admitido na unidade de terapiaintensiva cardiológica. A dose de digoxina oral é suspensa, e admi-nistra-se K+ por via intravenosa para aumentar a concentração séricade potássio. Com base na gravidade dessa descompensação clínica,coloca-se um cateter na artéria pulmonar (AP) para monitorar aspressões cardíacas. O paciente também recebe dobutamina, e ocarvedilol é suspenso. Após iniciar a dobutamina por via intraveno-sa, o débito urinário aumenta, e o paciente começa a sentir umamelhora sintomática. GW é monitorado durante 7 dias, e o nívelde digoxina diminui para a faixa terapêutica.

QUESTÕESn 1. Por que GW está sendo tratado concomitantemente com um

antagonista e um agente inotrópico positivo (digoxina)?n 2. Qual o mecanismo de ação da digoxina?n 3. Qual a principal manifestação clínica de toxicidade da digo-

xina em GW?n 4. Que fatores (incluindo interações medicamentosas) contri-

buíram para a toxicidade da digoxina nesse paciente?n 5. Qual o mecanismo de ação da dobutamina?

FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO CARDÍACA

O coração é responsável por receber o sangue desoxigenado daperiferia e propulsá-lo através da circulação pulmonar (ondea hemoglobina é reoxigenada) para distribuir finalmente essesangue oxigenado nos tecidos periféricos. Para executar estaúltima tarefa, o ventrículo esquerdo precisa desenvolver umatensão suficiente para superar a impedância à ejeção que residena circulação periférica. A relação entre a tensão gerada durantea fase sistólica do ciclo cardíaco e a extensão do enchimentoVE durante a diástole é designada como estado contrátil do miocárdio. Juntamente com a pré-carga (volume sangüíneointraventricular), a pós-carga (a resistência contra a qual oventrículo esquerdo ejeta) e a freqüência cardíaca, a contra-

tilidade do miocárdio constitui um determinante primário dodébito cardíaco. Embora o desempenho da bomba cardíaca emnível orgânico tenha sido objeto central de interesse dos fisiolo-gistas cardíacos durante muitos anos, os mecanismos celularese moleculares da contração cardíaca já estão, hoje em dia, bemelucidados.

ANATOMIA DOS MIÓCITOSÀ semelhança do músculo esquelético, o músculo cardíaco con-trai-se quando potenciais de ação despolarizam as membranasplasmáticas das células musculares cardíacas. O processo deacoplamento excitação–contração (EC), em que os processosmecânicos intracelulares transduzem um sinal eletroquímico em

força mecânica, envolve a seguinte cascata de eventos: abertura

dos canais de cálcio regulados por voltagem, aumento do cálciointracelular, ativação das proteínas contráteis e encurtamentodos elementos contráteis por interações actina–miosina.

A anatomia celular dos miócitos ventriculares está bemadaptada para a excitação e regulação da contração cardíaca(Fig. 19.1). Os componentes especializados do miócito ven-tricular incluem o sarcolema ou membrana plasmática domiócito; o retículo sarcoplasmático (RS), um grande sistema

de membranas internas que circunda as miofibrilas; e as pró-prias miofibrilas. As miofibrilas são unidades semelhantes acordões que contêm proteínas contráteis precisamente organi-zadas; a interação coordenada dessas proteínas é responsávelpelo encurtamento físico do músculo cardíaco. Essas especia-lizações anatômicas estão ilustradas nas Figs. 19.1 e 19.2 eencontram-se resumidas no Quadro 19.1.

CONTRAÇÃO DOS MIÓCITOSO aumento do Ca2+ citosólico constitui a ligação entre excita-ção e contração. Durante o potencial de ação ventricular (verCap. 18), o influxo de Ca2+ através dos canais de Ca2+ de tipo

L no sarcolema produz um aumento na concentração citosólicade Ca2+. Esse “cálcio desencadeante” estimula o receptor derianodina na membrana do RS, causando liberação do Ca2+ armazenado do RS para o citosol. Quando a concentração deCa2+ no citoplasma atinge aproximadamente 10 –5 M, o cálcioliga-se à troponina C e induz uma alteração de conformaçãona tropomiosina, que libera a proteína inibitória, a troponinaI. Essa liberação de troponina I expõe um sítio de interaçãopara a miosina no filamento de actina, e a ligação da miosinaà actina inicia o ciclo de contração.

A Fig. 19.2 ilustra o ciclo através do qual as interações acti-na–miosina encurtam fisicamente o sarcômero. Cada filamentode miosina exibe cabeças flexíveis que se projetam e formampontes cruzadas reversíveis com os filamentos de actina. A for-mação das pontes cruzadas de actina–miosina, a inclinação dascabeças de miosina em suas dobradiças flexíveis e o desprendi-mento das pontes cruzadas permitem ao filamento de miosina“deslizar” sobre o filamento de actina em ambas as direções,puxando, assim, as duas extremidades do sarcômero.

A função normal do ciclo de pontes cruzadas sarcoméricasdepende criticamente do ATP. A atividade de ATP hidrolase(ATPase) da miosina fornece a energia empregada para impul-sionar a contração e reajustar as proteínas contráteis, resultandoem relaxamento. Se uma quantidade insuficiente de ATP estiverdisponível para o ciclo de pontes cruzadas, a miosina e a actinapermanecem “travadas” no estado associado, e o miocárdio éincapaz de relaxar. Essa dependência do ATP explica o impacto

profundo da isquemia sobre a contração sistólica (o ciclo decontração é incapaz de prosseguir) e o relaxamento diastólico(a actina e a miosina não podem dissociar-se) do miocárdio.

A organização do sarcômero e o mecanismo físico da con-tração explicam a relação fundamental entre a força musculare o desenvolvimento de tensão. O estiramento (comprimento)aumentado do músculo expõe sítios adicionais para a ligação docálcio e a interação actina–miosina; o estiramento aumentadotambém propicia uma maior liberação de cálcio do RS. Esseseventos celulares fornecem a explicação mecânica da lei deFrank–Starling: um aumento no volume diastólico final doventrículo esquerdo leva a um aumento do volume sistólicoventricular durante a sístole. O Cap. 24 descreve as implica-ções da lei Frank–Starling em nível orgânico de modo mais

detalhado.



304 Capítulo Dezenove

efetua a troca de sódio e de cálcio em ambas as direções atravésdo sarcolema. A ocorrência de alterações na concentração deíons sódio ou cálcio no interior ou no exterior da célula afeta adireção e a magnitude da troca de sódio–cálcio. Em condiçõesnormais, a concentração intracelular baixa de sódio favorece oinfluxo de sódio e o efluxo de cálcio. Alguns fármacos fazemuso do acoplamento funcional entre a bomba de sódio e o tro-cador de sódio–cálcio para exercer seu efeito como agentes

inotrópicos positivos. A digoxina, discutida no caso apresen-tado na introdução e descrita de modo detalhado adiante, é oprotótipo do agente inotrópico que atua através da inibição dabomba de sódio. Uma bomba de cálcio no sarcolema tambémajuda a manter a homeostasia do cálcio, expulsando ativamenteo cálcio do citoplasma após a contração cardíaca. A presençade uma alta concentração de ATP favorece a remoção do cálcio(relaxamento), tanto diretamente, através da bomba de cálcio,quanto indiretamente, através da bomba de sódio.

Armazenamento e Liberação do CálcioConforme descrito anteriormente, a sinalização do Ca2+ é deimportância central tanto para a contração quanto para o relaxa-

mento cardíacos. Assim, o miócito cardíaco possui sistemas

REGULAÇÃO DA CONTRATILIDADEO ciclo do cálcio e a contratilidade do miocárdio nos mióci-tos cardíacos são regulados por três mecanismos principais decontrole. No sarcolema, o fluxo de cálcio é mediado por inte-rações entre a bomba de sódio e o trocador de sódio–cálcio.No retículo sarcoplasmático, os canais e as bombas de cálcioregulam a extensão da liberação e recaptação de cálcio. Asinfluências neuro-humorais, particularmente a via de sinaliza-

ção -adrenérgica, também modulam o ciclo do cálcio atravésdesses canais e transportadores.

A Bomba de Sódio e a Troca de Sódio–CálcioNo sarcolema, as três proteínas-chave envolvidas na regula-ção do cálcio são a Na+/K+-ATPase, daqui em diante designadacomo bomba de sódio, o trocador de sódio–cálcio e a cálcio–ATPase ou bomba de cálcio (Fig. 19.3). A atividade da bombade sódio é crucial para manter tanto o potencial de membranaem repouso quanto os gradientes de concentração de sódio e depotássio através do sarcolema ([Na+]ext = 145 mM, [Na+]int = 15mM, [K+]ext = 5 mM, [K+]int = 150 mM). A atividade da bombade sódio está estreitamente ligada à concentração intracelular

de cálcio através do trocador de sódio–cálcio; esse antiportador

MiofibrilasMitocôndria

Sarcolema

Retículo sarcoplasmático

Banda I Banda A Linha Z

Rede sarcotubular

Cisterna terminal

Túbulo T

Túbulo T

Ca2+

Ca2+

Banda A

Actina Miosina

Sarcômero

Linha Z Linha Z

Ca2+

Fig. 19.1 Estrutura do miócito cardíaco. Cada miócito cardíaco contém miofibrilas e mitocôndrias circundadas por uma membrana plasmática especializada,denominada sarcolema. As invaginações do sarcolema, denominadas túbulos T, fornecem condutos para o influxo de Ca2+. No interior da célula, um retículosarcoplasmático extenso armazena o Ca2+ para uso durante a contração. O Ca2+ extracelular penetra através do sarcolema e dos túbulos T durante a fase 2do potencial de ação. Esse Ca2+ desencadeante liga-se a canais na membrana do retículo sarcoplasmático, causando liberação de um grande reservatório dodenominado Ca2+ de ativação no citosol. O aumento do Ca2+ citosólico inicia a contração das miofibrilas. O sarcômero é a unidade funcional da miofibrila.Cada sarcômero consiste em bandas interdigitadas de actina e miosina. Essas bandas formam estruturas distintas ao microscópio eletrônico. As bandas A correspondem a regiões de superposição da actina e miosina. As linhas Z demarcam as bordas de cada sarcômero. As bandas I estendem-se entre sarcômeros

adjacentes e correspondem a regiões da actina sem superposição da miosina. Durante a contração do miócito cardíaco, as bandas I tornam-se mais curtas(isto é, as linhas Z aproximam-se uma da outra), porém as bandas A mantêm um comprimento constante.




bem desenvolvidos para regular o fluxo de Ca2+ durante o ciclocardíaco. No RS, o canal de liberação de cálcio (receptor derianodina) e a bomba de cálcio (cálcio ATPase do retículosarcoendoplasmático, SERCA) são críticos para a regulação dacontratilidade (Fig. 19.3). A contração apropriada requer quea liberação de Ca2+ no citoplasma seja adequada para estimu-lar a contração, e que a recaptação de Ca 2+ no RS tambémseja suficiente para permitir o relaxamento e a reposição dasreservas de cálcio. As concentrações citoplasmáticas de cálcioe de ATP regulam a atividade tanto do receptor de rianodina

quanto da SERCA.

Conforme assinalado anteriormente, o cálcio desencadeanteabre o receptor de rianodina. A concentração citoplasmática decálcio está diretamente relacionada com o número de receptoresque se abrem. Existe também um mecanismo de segurança peloqual a presença de níveis elevados de cálcio leva à formação docomplexo cálcio–calmodulina: esse complexo inibe a liberaçãodo cálcio ao diminuir o tempo de abertura do receptor de ria-nodina. O ATP em altas concentrações favorece a conformação

aberta do canal e, portanto, facilita a liberação de cálcio do RSno citosol.

Além da abertura do receptor de rianodina, o cálcio cito-plasmático também estimula a SERCA, que bombeia o cálciode volta ao RS. Essa bomba proporciona outro mecanismo decontrole para impedir um ciclo de retroalimentação positiva quepoderia causar depleção irreversível de cálcio do RS. À medidaque a bomba de cálcio efetua a reposição do RS, a taxa de recap-tação de SERCA diminui, devido ao declínio na concentraçãocitoplasmática de cálcio. O ATP também favorece a atividadeda SERCA; por outro lado, a presença de concentração dimi-nuída de ATP compromete a recaptação de cálcio. Esse últimomecanismo é responsável pela diminuição da taxa e a extensãodo relaxamento diastólico no miocárdio isquêmico.

Um terceiro mediador da atividade da SERCA é a fosfolam-ban, uma proteína da membrana do RS que inibe a SERCA.A presença de altos níveis de cAMP intracelular estimula aproteinocinase A a fosforilar a fosfolamban, que reverte a ini-bição exercida sobre a SERCA (Fig. 19.3). Por conseguinte, afosfolamban controla a taxa de relaxamento ao regular a recap-tação de cálcio no RS: a fosfolamban não-fosforilada diminui orelaxamento, enquanto a fosfolamban fosforilada o acelera.

Sinalização do Receptor Adrenérgico e Ciclo do CálcioA estimulação dos receptores 1-adrenérgicos sustenta o desem-penho cardíaco de diversas maneiras. Em primeiro lugar, os

agonistas dos receptores aumentam a entrada de Ca

2+

medi-ada pelos receptores -adrenérgicos durante a sístole; a entradaaumentada de Ca2+ aumenta o encurtamento fracional do mús-culo cardíaco durante a contração. Esse efeito inotrópico posi-tivo resulta em maior volume sistólico para qualquer volumediastólico final. Os agonistas também exercem um efeitocronotrópico positivo, aumentando a freqüência cardíaca demodo relativamente linear, dependente da dose. O efeito finaldessas ações inotrópicas e cronotrópicas consiste em aumentaro débito cardíaco:

Débito Cardíaco (DC) = Freqüência Cardíaca (FC) Volume Sistólico (VS) Equação 19.1

onde DC é o débito cardíaco, FC é a freqüência cardíaca eVS , o volume sistólico. Um terceiro mecanismo pelo qual osagonistas sustentam o desempenho cardíaco, apesar de sermenos amplamente reconhecido, consiste em aumentar a taxae a extensão do relaxamento diastólico (algumas vezes deno-minado efeito lusitrópico positivo). Trata-se de um efeitopermissivo crítico da estimulação dos receptores 1, visto quefacilita a manutenção do enchimento adequado do VE (isto é,preservação do volume diastólico final do VE), a despeito daredução do tempo de enchimento diastólico que ocorre com oaumento da freqüência cardíaca.

Na circulação periférica, os efeitos da estimulação simpá-tica são mais complexos. A ativação dos receptores 2 perifé-ricos dilata o músculo liso vascular, enquanto a estimulação

dos receptores 1 provoca constrição do músculo liso vascular.

P

P

P

Complexo de troponina

Miosina

Relaxada Relaxada, energizada

TN-T

TN-C

TN-I

ATP

ATP

ADP +

ADP

Tropomiosina

Filamentode actina

Complexo decontratura

Ca2+

Ca

2+

Ca2+

Complexo ativo

ADP

Hidrólise do ATP1

24

Produto dedissociação

3Ca2+

Dissociação da actinae da miosina

Formação decomplexo ativo

Fig. 19.2 Proteínas contráteis cardíacas e o ciclo de contração. Durantea contração, a miosina desloca-se ao longo dos filamentos de actina porum processo semelhante à catraca, resultando em encurtamento globaldo comprimento do sarcômero. Os filamentos de actina ( parte superior )consistem em dois polímeros de actina enrolados um ao redor do outro, trêsproteínas troponina (TN-I, TN-C e TN-T) e tropomiosina. Na ausência de Ca 2+,a tropomiosina é orientada na actina, de modo que ela inibe a interação daactina com a miosina. O ciclo de contração, ilustrado no painel inferior , é umprocesso que ocorre em quatro etapas. 1. A contração do miócito cardíacocomeça com a hidrólise do ATP a ADP pela miosina; essa reação energiza acabeça da miosina. 2. O Ca2+ liberado do retículo sarcoplasmático liga-se à

TN-C; essa reação produz uma mudança na conformação da tropomiosina quepermite à miosina formar um complexo ativo com a actina. 3. A dissociaçãodo ADP da miosina permite a inclinação da cabeça da miosina; essa inclinaçãoaproxima ainda mais as linhas Z e, portanto, encurta a banda I ( não ilustrada ).Esse estado contraído é freqüentemente designado como complexo decontratura, visto que o músculo irá permanecer em um estado contraído, anão ser que haja disponibilidade suficiente de ATP para deslocar a cabeça damiosina da actina. 4. A ligação de uma nova molécula de ATP à miosina permitea dissociação do complexo de actina–miosina. O Ca 2+ também se dissocia da

TN-C, e o ciclo de contração é então repetido.




Por conseguinte, a estimulação dos receptores 2 tipicamentediminui a resistência vascular sistêmica (RVS) e a pós-car-ga, enquanto a estimulação dos receptores a 1 as aumenta. Osreceptores dopamínicos nas circulações esplâncnica e renaltambém modulam os vasos de resistência nesses leitos vascu-lares, conforme discutido adiante.

As ações cardioestimuladoras do sistema nervoso simpáticosão mediadas pela ativação de vários subtipos de receptoresadrenérgicos localizados no coração e na vasculatura periféri-ca. A estimulação desses receptores acoplados à proteína Ginduz alterações de conformação, que ativam a adenilil ciclasee, conseqüentemente, elevam os níveis intracelulares de cAMP(Fig. 19.4 e Quadro 19.2). Os níveis mais elevados de cAMPativam a proteinocinase A, que fosforila múltiplos alvos nacélula. Esses alvos incluem os canais de cálcio de tipo L nosarcolema e a fosfolamban na membrana do RS. Conforme jádiscutido, a fosforilação da fosfolamban libera a inibição exer-cida sobre a SERCA, permitindo que o cálcio seja bombeadodo citosol novamente para o RS; esse processo constitui um dos

mecanismos moleculares do aumento do relaxamento diastóli-co associado à estimulação dos receptores 1-adrenérgicos.

Sensibilidade das Proteínas Contráteis ao CálcioConforme assinalado anteriormente, a tensão desenvolvidapelos miócitos cardíacos durante a contração está diretamenterelacionada com o comprimento das unidades sarcoméricasantes da contração. O aumento do estiramento dos sarcômerosexpõe um maior número de sítios de ligação de cálcio na tro-ponina C, propiciando a disponibilidade de um maior númerode sítios para a formação de pontes cruzadas de actina–miosinae aumentando, assim, a sensibilidade das proteínas contráteisao cálcio. Vários outros mecanismos também regulam a sen-

sibilidade das proteínas contráteis. A fosforilação da troponina

I pela proteinocinase A (um processo que, à semelhança dafosforilação da fosfolamban, depende dos níveis de cAMP)diminui a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio. Aexpressão de várias isoformas das proteínas contráteis, par-ticularmente a troponina T, também tem sido associada a umaalteração da sensibilidade ao cálcio. Os agentes farmacológicosque sensibilizam as proteínas contráteis ao cálcio estão em fasede pesquisa ativa.

FISIOPATOLOGIA

Numerosos processos mórbidos podem levar à disfunção oumorte dos miócitos, com conseqüente substituição do miocár-dio por tecido fibroso e comprometimento da contratilidade.Nos Estados Unidos, a etiologia mais comum da disfunçãocontrátil é a coronariopatia (CP), que resulta em infarto domiocárdio; outras etiologias comuns da disfunção contrátil

incluem a hipertensão sistêmica e a cardiopatia valvar. Emcada um dos estados mórbidos mencionados, ocorre disfunçãodos miócitos cardíacos em conseqüência de um processo mór-bido não-miocárdico. Uma causa menos comum de disfunçãoVE consiste em miocardiopatia idiopática, em que a principalanormalidade ocorre em nível do miócito cardíaco.

Independentemente da etiologia subjacente, a disfunção con-trátil progressiva do miocárdio leva finalmente à síndrome de ICsistólica. Todavia, é importante assinalar que a IC pode ocorrerna ausência de disfunção contrátil. Por exemplo, vários estadosmórbidos cardiovasculares comuns — como isquemia aguda domiocárdio e miocardiopatia restritiva — estão associados a anor-malidades no relaxamento e/ou enchimento do VE, resultandoem diminuição da complacência das câmaras e elevação da pres-

são diastólica VE. Essa elevação anormal da pressão intraven-

QUADRO 19.1 Anatomia Funcional da Contração dos Miócitos Cardíacos

Sarcolema

Túbulos T Invaginações do sarcolema, que facilitam o fluxo de íons através damembrana celular

Canais de Ca2+ do tipo L regulados por voltagem Medeiam o influxo de íons de Ca2+ desencadeantes quando o sarcolema estádespolarizado

Retículo Sarcoplasmático (RS)Canais de liberação de Ca2+ Estimulados pelo Ca2+ desencadeante, liberam as reservas internas de Ca2+

Bombas de Ca2+-ATPase Seqüestram o Ca2+ intracelular no RS para terminar a contração

Cisternas terminais Sáculos em ramos distais do RS que armazenam Ca2+

Miofibrila

Sarcômero Unidade contrátil básica da miofibrila

Miosina Filamento espesso, que hidrolisa ATP para obtenção de energia

Actina Filamento fino, que proporciona a base para a ligação da miosina

Tropomiosina Enrola-se ao redor da actina, impedindo a ligação actina–miosina em repouso

Complexo de troponina: Complexo de três proteínas que regulam a ligação da actina–miosina:

Troponina T Sustenta o complexo de troponina com a tropomiosinaTroponina I Inibe a ligação da actina–miosina em repouso

Troponina C Liga-se ao Ca2+, deslocando a troponina I do sítio de ligação da actina–miosina




P

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Retículosarcoplasmático

FosfolambanCitoplasma

SERCA

Ca2+

Ca2+

Sarcolema

1

A

B

Ca2+ 3Na+

Ca2+ 3Na+

4

6

5

3Na+ 2K+

3Na+ 2K+

NCX

Túbulo T

Ca2+

Liberação de Ca2+ induzida por Ca2+ 2

Ca2+

Ca2+

Contração da miofibrila3

Ca2+ livre

ATPPKA

ADP

ATP ADP

Na+ /K+

ATPase

Troca doNa+ /Ca2+

Na+ /K+-ATPase

Fig. 19.3 Regulação do fluxo de Ca2+ no miócito cardíaco. A. Durantea contração: 1. O Ca2+ extracelular penetra no miócito cardíaco através doscanais de Ca2+ no sarcolema. 2. Esse Ca2+ desencadeante induz a liberaçãode Ca2+ do retículo sarcoplasmático para o citosol (a denominada liberação deCa2+ induzida por Ca2+ ). 3. O aumento do Ca2+ citosólico facilita a contraçãodas miofibrilas. B. Durante o relaxamento: 4. O trocador de Na+ /Ca2+ (NCX)remove o Ca2+ do citosol, utilizando o gradiente de Na+ como força impulsora.5. A Na+ /K+-ATPase mantém o gradiente de Na+, mantendo, assim, o miócitocardíaco hiperpolarizado. 6. A Ca2+-ATPase do retículo sarcoendoplasmático(SERCA) na membrana do retículo sarcoplasmático é tonicamente inibida pelafosfolamban. A fosforilação da fosfolamban pela proteinocinase A (PKA) retiraa inibição da Ca2+ -ATPase, permitindo o seqüestro do Ca2+ citosólico no retículosarcoplasmático.

GTP

P

P

ATP

inativa ativaAMP

Anrinona cAMP

Fosfodiesterase

Adenilil ciclase

Miócitocardíaco

Ca2+

Ca2+

PKA PKA


Fosfolamban

Ca2+

Ca2+

ATP

ADP

Agonista 1 Receptor 1

Fig. 19.4 Regulação da contratilidade cardíaca por receptores -adrenérgicos. Os receptores -adrenérgicos aumentam a contratilidade dosmiócitos cardíacos mas também intensificam o relaxamento. A ligação de umagonista endógeno ou exógeno aos receptores 1-adrenérgicos na superfíciedos miócitos cardíacos induz as proteínas G a ativar a adenilil ciclase, quepor sua vez catalisa a conversão do ATP em cAMP. O cAMP ativa múltiplasproteinocinases, incluindo a proteinocinase A (PKA). A PKA fosforila e ativa oscanais de Ca2+ do sarcolema, portanto, aumenta a contratilidade dos miócitoscardíacos. A PKA também fosforila a fosfolamban. A bomba de SERCA torna-se desinibida e bombeia o Ca2+ para o interior do retículo sarcoplasmático;a taxa aumentada de seqüestro de Ca2+ intensifica o relaxamento dosmiócitos cardíacos. O cAMP é convertido em AMP pela fosfodiesterase, comconseqüente término das ações mediadas pelos receptores 1-adrenérgicos.A fosfodiesterase é inibida pela anrinona, um fármaco que pode ser utilizadono tratamento da insuficiência cardíaca.

tricular pode ocorrer até mesmo na presença de função sistólicanormal, levando ao desenvolvimento de uma síndrome denomi-nada insuficiência cardíaca diastólica. A patologia orgânica e otratamento da IC são discutidos no modo detalhado no Cap. 24.Neste capítulo, enfocamos os aspectos celulares e molecularesmais proeminentes da função contrátil normal e anormal.

A manifestação clínica da IC reflete freqüentemente o impac-

to de sistemas neuro-humorais que são ativados por um débito

cardíaco inadequado. Nos estágios avançados da doença, podeser difícil estabelecer se as anormalidades celulares observadasnos miócitos cardíacos em falência refletem defeitos celularesprimários ou uma resposta secundária a estímulos extracardía-

cos (como citocinas circulantes e peptídios neuroendócrinos).Todavia, as alterações celulares e moleculares no miocárdioem falência podem ser comparadas com os eventos da con-tração normal num esforço de obter uma visão do processomecânico, e muitas dessas alterações continuam sendo áreasativas de pesquisa. O estudo dessas alterações também deverápropiciar a identificação de novos alvos moleculares potenciaispara intervenção farmacológica.

FISIOPATOLOGIA CELULAR DA DISFUNÇÃOCONTRÁTILEm nível celular, as alterações associadas à diminuição da con-

tratilidade cardíaca consistem em desregulação da homeostasia




do cálcio, alterações na regulação e no padrão de expressão dasproteínas contráteis e alterações nas vias de transdução de sinaisdos receptores -adrenérgicos (Fig. 19.5). Conforme assinaladoanteriormente, algumas dessas alterações podem resultar depatologia local do miocárdio, enquanto outras provavelmenterepresentam respostas a sinais hormonais e inflamatórios cir-culantes.

A homeostasia alterada do cálcio resulta em prolongamentodo potencial de ação e do Ca2+ transitório associados a cadacontração nos miócitos cardíacos em falência. Os mecanismosque aumentam a concentração citosólica de Ca2+ e que causamdepleção das reservas de Ca2+ do RS incluem a redução dacaptação de Ca2+ do RS e aumento no número de trocadores desódio–cálcio no sarcolema. Conforme descrito anteriormente,

o seqüestro eficiente de cálcio pelo RS é essencial para o tér-mino da contração. Por conseguinte, a incapacidade do miócitode regular o cálcio intracelular compromete tanto a contraçãosistólica quanto o relaxamento diastólico.

As proteínas contráteis disfuncionais são produzidas poralterações na transcrição de vários genes nos miócitos cardía-cos em falência. Os dados disponíveis sugerem que os miócitosentram em uma fase de crescimento mal-adaptativo, revertendopara a produção das isoformas fetais de algumas proteínas. Porexemplo, os miócitos em falência aumentam a expressão daisoforma fetal da troponina T, que é potencialmente uma pro-teína contrátil mais eficiente. Outras alterações das proteínascontráteis identificadas na insuficiência cardíaca incluem uma

redução na fosforilação da troponina e diminuição da hidrólisedo ATP pela miosina; cada uma dessas alterações resulta emuma taxa mais lenta do ciclo das pontes cruzadas. Além disso,a ativação da colagenase e das metaloproteinases da matrizpode romper a estrutura estromal que mantém a integridadeestrutural e funcional do miocárdio.

A dessensibilização da via de sinalização receptor -adre-nérgico–proteína G–adenilil ciclase constitui o terceiro acha-do anormal principal nos miócitos cardíacos de pacientes comIC sistólica. Os miócitos em falência infra-regulam o númerode receptores -adrenérgicos expressos na superfície celular,possivelmente como resposta adaptativa à presença de estimu-lação neuro-hormonal aumentada. A estimulação simpática dosreceptores remanescentes resulta em aumento do cAMP menor

do que aquele que ocorreria na presença de um número normal

de receptores. A redução da sinalização -adrenérgica tambémpode refletir uma expressão aumentada da cinase do receptor-adrenérgico (que fosforila e, portanto, inibe os receptores-adrenérgicos) e da proteína G inibitória (G1). Outro ele-mento contribuinte para a redução da sinalização -adrenérgicapode ser a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), cuja expres-são está aumentada na IC. A resposta diminuída dos miócitosem falência à estimulação adrenérgica produz uma diminuição

da fosforilação da fosfolamban, comprometendo a capacidadede captação de Ca2+ do RS. A diminuição dos níveis de cAMPtambém resulta em capacidade reduzida de produzir ATP e utili-zá-lo. Em conjunto, o comprometimento da regulação do cálcioe a diminuição dos níveis de cAMP atenuam muitas das etapasda contração e do relaxamento dos miócitos cardíacos.

CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS

As funções centrais do cálcio intracelular e do cAMP na con-tração dos miócitos cardíacos fornecem uma base para a clas-sificação dos agentes inotrópicos. Os glicosídios cardíacos

elevam a concentração intracelular de Ca2+ através da inibiçãoda Na+/K+-ATPase (bomba de sódio) do sarcolema, enquantoos agonistas e os inibidores da fosfodiesterase aumentamos níveis intracelulares de cAMP. Os agentes sensibilizadoresdo cálcio, uma classe de fármacos em pesquisa ativa, tambémsão discutidos de modo sucinto.

GLICOSÍDIOS CARDÍACOSOs glicosídios cardíacos incluem os derivados digitálicos, adigoxina e a digitoxina e agentes não-digitálicos, como a oua-baína. Os glicosídios são definidos por uma estrutura químicacomum que inclui um núcleo esteróide, um anel lactona não

saturado e um ou mais resíduos de açúcar. Esse substrato estru-tural comum constitui a base do mecanismo comum de açãodesses agentes. Na prática clínica, a digoxina é o glicosídiocardíaco utilizado com mais freqüência e também o agenteinotrópico mais largamente utilizado.

DigoxinaA digoxina é um inibidor seletivo da bomba de sódio da mem-brana plasmática (Fig. 19.6). Os miócitos cardíacos expostos àdigoxina expulsam uma menor quantidade de sódio, resultandoem elevação da concentração intracelular de sódio. Por suavez, o aumento na concentração intracelular de sódio alterao equilíbrio do trocador de sódio–cálcio: o efluxo de cálcio

diminui, devido à diminuição do gradiente para a entrada desódio, enquanto o influxo de cálcio aumenta, devido ao aumen-to no gradiente de efluxo de sódio. O resultado final consisteem elevação da concentração intracelular de cálcio. Em res-posta a essa elevação, o RS da célula tratada com digoxinaseqüestra uma maior quantidade de cálcio. Quando a célulatratada com digoxina despolariza em resposta a um potencialde ação, existe uma maior quantidade de Ca2+ disponível paraligação da troponina C, e o desenvolvimento de tensão durantea contração é facilitado.

Além de seus efeitos sobre a contratilidade do miocárdio,a digoxina exerce efeitos autônomos através de sua ligação abombas de sódio nas membranas plasmáticas dos neurôniosno sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Esses

efeitos consistem em inibição do efluxo nervoso simpático,

QUADRO 19.2 Efeitos do Aumento do cAMP Intracelular nasCélulas Cardíacas

Sarcolema ↑ Fosforilação do canal de Ca2+ regulado por voltagem → ↑ contratilidade, freqüência cardíaca econdução AV

↑ Fosforilação da bomba de Na+

→ ↑ influxo de Ca2+ no citoplasmaatravés da troca de Na+/Ca2+


↑ Fosforilação da fosfolamban → ↑ captação e liberação de Ca2+

Proteínas contráteis ↑ Fosforilação da troponina I → ↓ sensibilidade ao Ca2+

Produção de energia ↑ Glicogenólise → ↑ disponibilidadede ATP




A digoxina possui um grande volume de distribuição; o princi-pal reservatório de ligação consiste em moléculas de Na+/K+-ATPase no músculo esquelético. Cerca de 70% do fármaco sãoexcretados de modo inalterado pelos rins; o restante é excretadono intestino ou através do metabolismo hepático.

Vários aspectos específicos da farmacocinética da digoxi-na merecem ser enfatizados. A doença renal crônica diminuitanto o volume de distribuição quanto a depuração da digo-

xina, exigindo uma redução na dose de ataque e na dose demanutenção do fármaco (ver Cap. 3). A hipocalemia aumentaa localização da digoxina no miocárdio, visto que a redução doK+ extracelular leva a um aumento da fosforilação da bombade sódio, e a digoxina possui maior afinidade de ligação pelaforma fosforilada da bomba do que pela forma desfosforilada.(Em contrapartida, o aumento do K+ plasmático pode ajudar aaliviar os sintomas de toxicidade da digoxina, visto que pro-move a desfosforilação da bomba de sódio.)

A digoxina também interage com muitos fármacos. Essasinterações podem ser divididas em interações farmacodinâ-micas e farmacocinéticas. As interações farmacodinâmicasincluem aquelas com antagonistas -adrenérgicos, bloquea-dores dos canais de Ca2+ e diuréticos perdedores de K+. Osantagonistas -adrenérgicos diminuem a condução do nó AV,e o uso combinado de antagonistas e digoxina pode aumen-tar o risco de desenvolvimento de bloqueio AV de alto grau.Tanto os antagonistas quanto os bloqueadores dos canais deCa2+ podem diminuir a contratilidade cardíaca e atenuar poten-cialmente os efeitos da digoxina. Os diuréticos perdedores deK+ (por exemplo, furosemida) podem diminuir a concentraçãoplasmática de potássio, o que pode aumentar a afinidade dadigoxina pela Na+/K+-ATPase e, portanto, predispor à toxici-dade da digoxina (ver anteriormente).

As interações farmacocinéticas podem resultar de alteraçõesna absorção, no volume de distribuição ou na depuração renalda digoxina (Quadro 19.3). Muitos antibióticos, como a eritro-

micina, podem aumentar a absorção da digoxina, matando asbactérias entéricas que normalmente metabolizam uma fraçãosignificativa da digoxina administrada por via oral antes desua absorção. A co-administração de digoxina com verapamil(um bloqueador dos canais de cálcio), quinidina (antiarrítmicoda classe IA) ou amiodarona (um antiarrítmico da classe III)pode aumentar os níveis de digoxina, devido ao impacto dessesfármacos sobre o volume de distribuição e/ou depuração renalda digoxina.

No caso descrito na introdução, múltiplos fatores prova-velmente contribuíram para o aumento acentuado dos níveisséricos de digoxina do paciente. A taxa de filtração glomerular(TFG) estava reduzida (indicada pelos níveis elevados de crea-tinina), resultando em diminuição da depuração da digoxina.

A administração de um diurético de alça provavelmente contri-buiu para a redução da TFG. Essa diminuição da TFG poderiater sido exacerbada pela co-administração de um inibidor daenzima conversora de angiotensina, através da interferência naauto-regulação da pressão hidrostática glomerular mediada pelaangiotensina II. Em seu conjunto, esses fatores provavelmentecontribuíram para a concentração sérica elevada de digoxina(3,2 ng/mL). Expressando esses fatos em valores, os efeitostóxicos, como ectopia ventricular, começam a aparecer comconcentrações de digoxina de 2–3 ng/mL.

O tratamento da toxicidade da digoxina baseia-se na norma-lização dos níveis plasmáticos de K+ e na redução do potencialde arritmias ventriculares. Além disso, a toxicidade potencial-mente alta da digoxina pode ser tratada com anticorpos anti-

digoxina. Esses anticorpos policlonais formam complexos 1:1

sensibilização dos barorreceptores e aumento do tônus paras-simpático (vagal). A digoxina também altera as propriedades

eletrofisiológicas do coração através de uma ação direta sobre osistema de condução cardíaca. Em doses terapêuticas, a digoxi-na diminui a automaticidade no nó AV, prolongando o períodorefratário efetivo do tecido nodal AV e diminuindo a velocidadede condução através do nó. Essas propriedades vagotônicase eletrofisiológicas combinadas constituem a base para o usoda digoxina no tratamento de pacientes com fibrilação atrial etaxas rápidas de resposta ventricular; tanto a automaticidadediminuída do tecido nodal AV quanto a diminuição da velocida-de de condução através do nó aumentam o grau de bloqueio AVe, por conseguinte, diminuem a taxa de resposta ventricular.

Ao contrário de seus efeitos sobre o nó AV, a digoxinaintensifica a automaticidade do sistema de condução infrano-

dal (His–Purkinje). Esses efeitos divergentes no nó AV e nosistema de His–Purkinje explicam o distúrbio eletrofisiológicocaracterístico do bloqueio completo com ritmo juncional oude escape idioventricular acelerado (designado como fibrila-ção atrial “regularizada”) em pacientes com toxicidade causadapela digoxina.

A digoxina possui uma janela terapêutica estreita, e a pre-venção da toxicidade da digoxina depende de um conhecimentocompleto da farmacocinética desse agente (Quadro 19.3). Adigoxina administrada por via oral possui uma biodisponibi-lidade de cerca de 75%. Uma minoria de pacientes apresentauma flora intestinal que metaboliza a digoxina ao metabólitoinativo, a diidrodigoxina. Nesses pacientes, é algumas vezesnecessária a co-administração de antibióticos para descontami-

nar o intestino e, portanto, facilitar a absorção oral da digoxina.

Fig. 19.6 Mecanismo inotrópico positivo da digoxina. 1. A digoxina liga-se

à Na+ /K+-ATPase, inibindo-a. A extrusão diminuída de Na+ ( setas tracejadas )leva a um aumento na concentração de Na+. 2. O aumento do Na+ intracelulardiminui a força propulsora para o trocador de Na+ /Ca2+ ( setas tracejadas ),resultando em extrusão diminuída de Ca2+ do miócito cardíaco para o espaçoextracelular e em concentração citosólica aumentada de Ca2+. 3. A seguir, aquantidade aumentada de Ca2+ é bombeada pela SERCA Ca2+-ATPase ( seta

grande ) no retículo sarcoplasmático, criando um aumento efetivo de Ca2+,disponível para liberação durante contrações subseqüentes. 4. Durante cadacontração, a liberação aumentada de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático levaa um aumento da contração das miofibrilas e, portanto, a um aumento doinotropismo cardíaco.

P

Ca2+ armazenado

Ca2+ liberado

Ca2+

Ca2+

ATP

ADP

Ca2+ 3Na+

Ca2+ 3Na+

Reservas de Ca2+

Sarcolema Digoxina

3 Contração das miofibrilas4

Extrusão de Ca2+2 Extrusão de Na+1

3Na+ 2K+

3Na+ 2K+

Trocador deNa+ /Ca2+

Na+

/K+

ATPase-




com a digoxina, que são rapidamente eliminados do organismo.Foi constatado que os fragmentos Fab desses anticorpos (isto é,a porção do anticorpo que interage com o antígeno) são menosimunogênicos do que a IgG antidigoxina e apresentam maiorvolume de distribuição, início mais rápido de ação e depuraçãoaumentada, em comparação com a IgG intacta.

Intuitivamente, parece ser inadequado administrar digoxina(um agente inotrópico positivo) e o antagonista -carvedilol(um agente inotrópico negativo) de modo concomitante. Entre-tanto, foi constatado que ambos os fármacos proporcionam umbenefício para pacientes com IC. Sabe-se que os antagonistas reduzem a taxa de mortalidade em 30% ou mais em pacientescom IC. (Foi postulado que esses antagonistas dos receptoresanulam os efeitos cardiotóxicos da estimulação simpática crô-nica que pode ocorrer em pacientes com disfunção contrátil.Foi constatado que os antagonistas produzem alterações namorfologia celular e na remodelagem das câmaras.) O mecanis-mo subjacente ao benefício da digoxina IC não está totalmente

elucidado. Acredita-se que esteja relacionado com seu efeitopositivo sobre a função contrátil e seus efeitos neuro-humorais.Essa questão é discutida de modo mais detalhado no Cap. 24.

Vários estudos clínicos randomizados de grande porte forne-cem um quadro consistente da eficácia clínica e das limitaçõesda digoxina. Esses estudos clínicos indicam que a interrupçãoda digoxina em pacientes com IC leva a um declínio do estadoclínico, em comparação com pacientes que continuam tomandodigoxina. Por exemplo, a interrupção da digoxina está associadaa uma deterioração na capacidade de atividade física e a umafreqüência aumentada de hospitalização devido ao agravamen-to da insuficiência cardíaca. Entretanto, o uso de digoxina empacientes com insuficiência cardíaca não possui um impactosignificativo sobre a sua sobrevida. Em resumo, embora não

se tenha demonstrado que a digoxina possa melhorar a sobre-vida, ela efetivamente diminui os sintomas, melhora o estadofuncional e reduz a freqüência de hospitalização. Esses bene-fícios clínicos podem proporcionar uma melhora significativana qualidade de vida dos pacientes com IC.

Com freqüência, a digoxina também é utilizada para contro-lar a freqüência ventricular em pacientes com fibrilação atrialde longa duração. Em virtude de seus efeitos bradicárdicos einotrópicos combinados, a digoxina é um fármaco particular-mente útil para pacientes com IC e fibrilação atrial.

DigitoxinaA digitoxina é uma preparação digitálica utilizada com menos

freqüência e pode ser preferível à digoxina em circunstâncias

clínicas selecionadas. A digitoxina é estruturalmente idêntica àdigoxina, exceto pela presença (digoxina) ou ausência (digito-xina) de um grupo hidroxila na posição 12 do núcleo esteróide.Essa modificação estrutural torna a digitoxina menos hidrofí-lica do que a digoxina e altera significativamente a farmacoci-nética do fármaco. Em particular, a digitoxina é metabolizadae excretada primariamente pelo fígado; o fato de a sua depu-ração não depender de excreção renal torna a digitoxina uma

alternativa apropriada da digoxina no tratamento de pacientescom IC que apresentam doença renal crônica. Entretanto, adigitoxina possui uma meia-vida muito longa (cerca de 7 dias)até mesmo em comparação com a meia-vida longa da digoxina(aproximadamente 36 horas).

AGONISTAS DOS RECEPTORES -ADRENÉRGICOSOs agonistas dos receptores -adrenérgicos formam um grupoheterogêneo de fármacos que possuem especificidade diferen-cial para subtipos adrenérgicos. As formulações inaladas dessasmedicações também são utilizadas com freqüência no tratamen-to da asma, conforme discutido no Cap. 46. No caso de todos

esses fármacos, convém salientar que a ativação diferencial dossubtipos de receptores é influenciada tanto pelo agente sele-cionado quanto pela dose administrada. Por exemplo, a dopa-mina administrada em infusão lenta (2-5 g/kg/min) exerceum efeito cardioestimulador global (produzido pelo aumentoda contratilidade e diminuição da RVS), enquanto o mesmofármaco infundido em maior velocidade (>10 g/kg/min) temum impacto global que está relacionado, em grande parte, àativação dos receptores 1. Por conseguinte, é preciso consi-derar os efeitos farmacodinâmicos do agente (ver Quadro 19.4)no contexto do perfil hemodinâmico global do paciente; issofreqüentemente exige a colocação de cateteres de monitoraçãohemodinâmica para quantificar as pressões de enchimento intra-cardíacas, a resistência vascular sistêmica e o débito cardíaco.

Esta foi a razão pela qual, no caso descrito na introdução, osmédicos de GW colocaram um cateter na AP antes de iniciara infusão com dobutamina.

Em geral, o uso clínico dos agentes inotrópicos simpatico-miméticos é reservado para suporte a curto prazo da circulaçãoem falência. Isso é atribuído ao perfil de efeitos adversos dessesfármacos e às suas propriedades farmacodinâmicas e farmaco-cinéticas. Em geral, os agentes simpaticomiméticos que estimu-lam os receptores -adrenérgicos do miocárdio compartilhamo perfil de efeitos adversos de taquicardia, arritmia e aumentodo consumo de oxigênio do miocárdio. Esses fármacos tambéminduzem tolerância através da rápida infra-regulação dos recep-tores adrenérgicos na superfície das células dos órgãos-alvo.Além disso, as aminas simpaticomiméticas possuem baixa dis-

ponibilidade oral e são tipicamente administradas por infusãointravenosa contínua.

DopaminaA dopamina (DA) é uma amina simpaticomimética endógenaque atua como neurotransmissor; além disso, trata-se de um pre-cursor biossintético da norepinefrina e da epinefrina (ver Cap.9). A dopamina, quando administrada em baixas doses, exerceum efeito vasodilatador na periferia, estimulando os receptoresdopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal e mesentérico.Essa dilatação vascular regional diminui a impedância para aejeção ventricular esquerda (pós-carga). Quando administradaem doses intermediárias, a DA provoca vasodilatação mais dis-

seminada e maior redução da resistência vascular sistêmica,

QUADRO 19.3 Farmacocinética da Digoxina

Biodisponibilidadeoral

~75%

Início de ação (viaintravenosa)

~30 minutos

Efeito máximo (viaintravenosa)

1-5 horas

Meia-vida 36 horas

Eliminação Excreção renal de ~90%,proporcional à TFG

Volume dedistribuição

Grande (~640 L/70 kg): liga-se aomúsculo esquelético




1. Como a formulação clínica inclui ambos os enantiômeros,as respostas hemodinâmicas opostas produzidas por essesenantiômeros no receptor 1 anulam-se efetivamente. O efeitoglobal predominante é de agonista nos receptores 1 cardíacos,com vasodilatação periférica moderada através da ação ago-nista nos receptores 2 periféricos.

A dobutamina é administrada na forma de infusão intra-venosa contínua e titulada para obter o efeito clínico dese-

jado. A catecol-O-metiltransferase metaboliza rapidamentea dobutamina, de modo que a sua meia-vida circulante é deapenas cerca de 2,5 minutos. A exemplo de todas as aminassimpaticomiméticas com efeitos -agonistas, a dopamina temo potencial de induzir arritmias cardíacas. Na prática clínica, ataquicardia supraventricular e a arritmia ventricular de alto grauocorrem menos freqüentemente com a dobutamina do que coma dopamina. Com base nessa constelação de efeitos clínicos, adobutamina tornou-se o agente inotrópico simpaticomiméticode escolha para pacientes com insuficiência circulatória car-diogênica aguda.

Epinefrina

A epinefrina (Epi) é um agonista adrenérgico não-seletivo queé liberado de modo endógeno pelas glândulas supra-renais parasustentar a circulação. A administração exógena de Epi estimulaos receptores 1, 2, 1 e 2; o efeito final depende da dose. Emtodos os níveis de dosagem, a Epi atua como potente agonista 1,com efeitos inotrópicos, cronotrópicos e lusitrópicos positivos.A Epi em baixa dose estimula predominantemente os receptores2 periféricos, causando vasodilatação. Todavia, em doses maisaltas, a estimulação dos receptores 1 provoca vasoconstrição eaumento da pós-carga. Em virtude desses efeitos, a Epi em altadose constitui um agente subótimo para pacientes com IC.

À semelhança de outros agonistas adrenérgicos, a epinefri-na é primariamente administrada por via intravenosa, embora

também possa ser administrada como agente inalado (para otratamento da asma) ou por via subcutânea (para o tratamentoda anafilaxia). A epinefrina é rapidamente metabolizada a meta-bólitos, que são excretados pelos rins. A epinefrina, quandoadministrada em altas doses, pode causar taquicardia e arritmiasventriculares potencialmente fatais.

A principal aplicação clínica da Epi consiste na reanimaçãoda parada cardíaca, uma situação em que o objetivo imediato

embora a dilatação preferencial dos leitos renal e mesentéricoseja perdida nessa dose intermediária. A DA, quando utilizadanessas doses intermediárias, também ativa os receptores 1,com conseqüente aumento da contratilidade e da freqüênciacardíaca. Em doses mais altas, a ativação dos receptores 1 predomina na periferia, resultando em vasoconstrição generali-zada e aumento da pós-carga.

A dopamina deve ser administrada por via intravenosa,

com estreita monitoração. É metabolizada rapidamente pelamonoamina oxidase (MAO) e pela dopamina -hidroxilase ametabólitos inativos, que são excretados pelo rim. Os pacientestratados com dopamina e inibidores da MAO concomitante-mente apresentam uma diminuição do metabolismo da dopa-mina; nesses indivíduos, a dopamina pode provocar taquicardiasignificativa, arritmia e aumento do consumo de oxigênio domiocárdio.

A despeito de sua complexa farmacologia, a DA tem amplaaplicação clínica em pacientes com sepse e anafilaxia, isto é,síndromes nas quais a vasodilatação periférica constitui umimportante fator que contribui para a falência circulatória. Emcertas ocasiões, a DA é utilizada em doses baixas e intermediá-rias em pacientes com choque cardiogênico ou IC. Todavia, oseu uso na insuficiência circulatória cardiogênica foi suplan-tado, em grande parte, por fármacos alternativos (como dobu-tamina e inibidores da fosfodiesterase), que possuem efeitovasodilatador mais previsível na periferia e/ou menos tendênciaa induzir taquicardia e arritmia ventricular.

DobutaminaA dobutamina é uma amina simpaticomimética sintéticaque foi desenvolvida na tentativa de otimizar os benefícioshemodinâmicos globais da ativação dos receptores -adrenér-gicos em pacientes com insuficiência circulatória cardiogênicaaguda. De modo geral, a dobutamina aproxima-se do perfil

hemodinâmico desejável de um agonista 1 “puro”. Entretanto,esse perfil não resulta da ativação seletiva dos receptores 1,mas deriva do fato de que a formulação clinicamente disponívelé uma mistura racêmica de enantiômeros que possuem efeitosdiferenciais sobre subtipos dos receptores adrenérgicos. Ambosos enantiômeros (+) e (–) estimulam os receptores 1 e, emmenor grau, os receptores 2, porém o enantiômero (+) atuacomo antagonista 1, enquanto o enantiômero (–) é um agonista

QUADRO 19.4 Seletividade dos Receptores para Simpaticomiméticos

TIPO DE RECEPTOR

1 2 1 2 D1

AGENTE

VASOCONSTRIÇÃODOS VASOS

PERIFÉRICOS

INIBIÇÃOPRÉ-SINÁPTICANA SINAPSE NE

AUMENTO DAFREQÜÊNCIACARDÍACA,

CONTRATILIDADE,RELAXAMENTO

DIASTÓLICO

VASODILATAÇÃODOS VASOS

PERIFÉRICOS

VASODILATAÇÃODOS VASOSRENAIS EM

BAIXAS DOSES

Dopamina + + + + + + +

Dobutamina +/– + + +

Epinefrina + + + + + + + +

Norepinefrina + + + + + +




do tratamento consiste em rápida restauração da função circu-latória espontânea. Nessa situação clínica, os potentes efeitosinotrópicos e cronotrópicos da Epi suplantam a preocupaçãorelativa a seus efeitos adversos vasomotores periféricos. Asindicações não-cardiovasculares da Epi incluem alívio dobroncoespasmo (através de relaxamento brônquico mediadopor 2), potencialização do efeito dos anestésicos locais (atra-vés de vasoconstrição local mediada por 1) e tratamento das

reações de hipersensibilidade alérgicas.

NorepinefrinaA norepinefrina (NE) é o neurotransmissor endógeno libera-do nas terminações nervosas simpáticas. A NE é um poderosoagonista dos receptores 1 e, portanto, sustenta o desempenhocardíaco tanto sistólico quanto diastólico. A NE também éum potente agonista dos receptores 1 nos vasos periféricos,aumentando, portanto, a resistência vascular sistêmica. Durantea atividade física, a liberação de NE aumenta a freqüência ea contratilidade cardíacas, intensifica o relaxamento diastólicoe sustenta a redistribuição do débito cardíaco longe dos leitoscirculatórios não-críticos, através da vasoconstrição mediada

por agonistas 1.A NE por via intravenosa é rapidamente metabolizada pelo

fígado a metabólitos inativos. Em doses terapêuticas, a NEpode precipitar taquicardia, arritmias e aumento do consumode oxigênio do miocárdio. Quando administrada a pacientescom disfunção contrátil, a NE tem tendência a causar taqui-cardias, envolvendo tanto o nó SA quanto locais ectópicos nosátrios e ventrículos. Além disso, a vasoconstrição periféricainduzida pela NE aumenta a pós-carga, limitando, assim, obenefício inotrópico desse agente. O aumento da pós-cargaocorre mais freqüentemente em pacientes que já recrutaramrespostas vasoconstritoras compensatórias (através de ativaçãosimpático-adrenal e do sistema de renina-angiotensina–aldoste-

rona). Todavia, a NE é freqüentemente utilizada para suportehemodinâmico agudo em pacientes com choque distributivo(por exemplo, sepse por bactérias Gram-negativas), na ausênciade cardiopatia subjacente.

IsoproterenolO isoproterenolé um agonista-adrenérgico sintético com sele-tividade relativa pelos receptores 1. Os efeitos hemodinâmicosdo isoproterenol caracterizam-se por uma resposta cronotrópicasignificativa. Os efeitos 2 do isoproterenol podem causar vaso-dilatação periférica e hipotensão. O isoproterenol não deve seradministrado a pacientes com coronariopatia ativa, visto quepode agravar a isquemia. O isoproterenol é utilizado raramente,

mas pode estar indicado para pacientes com bradicardia refra-tária que não responde à atropina. Além disso, pode ser tambémadministrado no tratamento da overdose de antagonistas .

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE (PDE)À semelhança dos agonistas dos receptores -adrenérgicos, osinibidores da fosfodiesterase (PDE) aumentam a contratilidadecardíaca, uma vez que elevam os níveis intracelulares de cAMP(Fig. 19.4). Os inibidores da PDE inibem a enzima que hidrolisao cAMP, aumentando, assim, o cAMP intracelular e, indireta-mente, a concentração intracelular de cálcio. Existem múltiplasisoformas da PDE, e cada uma delas está associada a uma viade transdução de sinais distinta. Os inibidores inespecíficos da

PDE, como a teofilina, estão sendo estudados desde a década

de 1960. A teofilina foi o primeiro inibidor da PDE a ser uti-lizado no tratamento da doença obstrutiva das vias aéreas (verCap. 46); entretanto, foi posteriormente observado que essefármaco possui benefícios inotrópicos possíveis.

Apesar de o músculo cardíaco expressar múltiplas isoenzi-mas da PDE, foi constatado que a inibição seletiva da PDE3possui efeitos cardiovasculares benéficos. Os inibidores rela-tivamente seletivos da PDE3, a inanrinona e a milrinona,

aumentam a contratilidade e a taxa e extensão do relaxamentodiastólico. Os inibidores da PDE3 também possuem efeitosvasoativos importantes na circulação periférica. Essas açõesperiféricas ocorrem através de efeitos mediados pelo cAMPsobre o processamento do cálcio intracelular no músculo lisovascular, resultando em diminuição do tônus arterial e veno-so. Na circulação arterial sistêmica, a vasodilatação resulta emdiminuição da resistência vascular sistêmica (diminuição dapós-carga); na circulação venosa sistêmica, o aumento da capa-citância venosa resulta em diminuição do retorno venoso parao coração (diminuição da pré-carga). A combinação do efeitoinotrópico positivo e da dilatação arterial e venosa mista levouà designação dos inibidores da PDE como “inodilatadores.”

À semelhança dos agonistas , os inibidores da PDE pos-suem utilidade clínica no suporte a curto prazo da falência graveda circulação. A aplicação disseminada da inanrinona tem sidolimitada pelo efeito adverso de trombocitopenia clinicamentesignificativa, que ocorre em cerca de 10% dos pacientes. Odesenvolvimento de formulações orais de milrinona levou aum enorme entusiasmo na comunidade cardiovascular. Infeliz-mente, os estudos clínicos realizados com a milrinona demons-traram um aumento estatisticamente significativo na taxa demortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca; o aumen-to ultrapassou 50% em pacientes com sintomas mais graves(NYHA Classe IV: sintomas em repouso). Embora os dadosiniciais de estudos clínicos com um terceiro inibidor da PDE,a vesnarinona, tenham sugerido que esse fármaco pode ter um

impacto favorável na sobrevida de pacientes com IC avançada,a revisão detalhada dos dados dos estudos clínicos completostambém demonstrou um aumento da taxa de mortalidade nogrupo que recebeu tratamento.

AGENTES SENSIBILIZADORES DO CÁLCIOOs agentes sensibilizadores do cálcio, como a levosimendana,constituem uma nova classe de agentes inotrópicos positivosem fase de investigação como possíveis agentes terapêuticos.Os sensibilizadores do cálcio, que possuem as mesmas ações“inodilatadoras” dos inibidores da PDE, aumentam a contratili-dade do miocárdio ao potencializar a sensibilidade da troponinaC ao cálcio. Esse efeito potencializador aumenta a extensão

das interações actina–miosina em qualquer concentração decálcio intracelular, sem aumento considerável no consumo deoxigênio do miocárdio. Na circulação periférica, a levosimen-dana ativa os canais de K+ sensíveis ao ATP, com conseqüentevasodilatação periférica. Os dados preliminares dos estudosclínicos realizados sugerem que a levosimendana melhora ahemodinâmica cardíaca na IC sistólica grave e pode reduzir ataxa de mortalidade a curto prazo. A levosimendana está dis-ponível em muitos países, porém ainda não foi aprovada parauso nos Estados Unidos.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

O conhecimento das bases celulares e moleculares envolvidas

na contração miocárdica propiciou diversas estratégias farma-




cológicas visando aumentar a contratilidade do miocárdio empacientes com insuficiência cardíaca atribuível à disfunçãosistólica do ventrículo esquerdo. Através da inibição da bombade sódio, a digoxina aumenta os níveis intracelulares de cálcioe, por conseguinte, aumenta a força de contração. Esse fár-maco é, no momento atual, o único agente inotrópico oral larga-mente utilizado na prática clínica. Embora a digoxina não tenhanenhum impacto demonstrável sobre a taxa de mortalidade de

pacientes com insuficiência cardíaca, ela ajuda a aliviar os sin-tomas e melhora a capacidade funcional. A digoxina tambémdiminui a velocidade de condução do nó AV, um efeito útil notratamento de pacientes com fibrilação atrial e taxas de respostaventricular rápidas. Os agonistas dos receptores-adrenérgicos— incluindo as aminas endógenas dopamina, norepinefrina e epinefrina e os agentes sintéticos, a dobutamina e o isopro-terenol — atuam através da elevação do cAMP intracelularmediada pela proteína G, aumentando tanto a contratilidade domiocárdio quanto o relaxamento diastólico. Este último efeitopermite o enchimento adequado do ventrículo esquerdo durantea diástole, a despeito do aumento da freqüência cardíaca, que éestimulado por esses agentes. Os agonistas são administradospor via intravenosa; esses fármacos proporcionam um suportehemodinâmico a curto prazo em pacientes com insuficiênciacirculatória cardiogênica. A utilidade a longo prazo dessesagentes tem sido limitada pela ausência de uma formulaçãooral com biodisponibilidade aceitável e pelo seu perfil de efei-tos adversos. Os inibidores da PDE , incluindo a inanrinona ea milrinona, atuam como agentes inotrópicos positivos e comodilatadores arteriais e venosos mistos, aumentando os níveis deAMP cíclico no coração e no músculo liso vascular. De modosemelhante, o aumento da mortalidade associado ao uso dessesagentes a longo prazo restringiu o seu papel ao manejo a curtoprazo da IC grave.

Novas classes de agentes farmacológicos cuja ação é aumen-tar a contratilidade do miocárdio estão em fase de investigação

ativa. Esses agentes estão direcionados para uma variedade dealvos bioquímicos, incluindo os sistemas de sinalização queregulam a reabsorção de água (por exemplo, antagonistas dosreceptores de vasopressina) e a síntese de proteínas contráteis(por exemplo, neuregulinas cardíacas). Estratégias alterna-tivas visam preservar a contratilidade do miocárdio ao inibiros efeitos das citocinas pró-inflamatórias associadas à IC. Porexemplo, os antagonistas do receptor de endotelina, como a

tezosentana, atenuam a progressão da disfunção VE e aumen-tam a sobrevida em modelos animais de IC. O inibidor da PDE,a vesnarinona, um agente inotrópico positivo que tem sidoassociado a uma taxa aumentada de mortalidade nos estudosclínicos conduzidos, está sendo atualmente examinado pelo seupotencial anticitocina. Por fim, os métodos de terapia gênica

para aumentar a contratilidade incluem o fornecimento de genes

com promotores cardíacos específicos, que alteram a produçãode proteínas contráteis, canais e reguladores no coração. Nomomento atual, os candidatos mais promissores para terapiagênica incluem a bomba de cálcio do RS, a fosfolamban e atroponina I cardíaca.

n Leituras Sugeridas

Gheorghiade M, Adams KF, Colucci WS. Digoxin in the managementof cardiovascular disorders. Circulation 2004;109:2959–2964.( Revisão da farmacologia clínica da digoxina.)

Gheorghiade M, Teerlink JR, Mebazaa A. Pharmacology of new agentsfor acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005;96:68G–73G.

( Descrição das propriedades de muitos agentes ainda em investi-gação para tratamento da insuficiência cardíaca aguda.)

Lilly LS, ed. Pathophysiology of heart disease. 3rd ed. Baltimore:Lippincott Williams & Wilkins; 2002. [ Excelente introdução à

medicina cardiovascular: os Capítulos 1 (Estrutura e Função Car-

díacas Básicas), 9 (Insuficiência Cardíaca) e 17 (Fármacos de

Ação Cardiovascular) correlacionam a fisiologia, a fisiopatologia

e a farmacologia da função contrátil.]Stevenson, LW. Clinical use of inotropic agents for heart failure:

looking backward or forward. Part I: inotropic infusions duringhospitalization. Circulation 2003;108:367–372. (Uso clínico dos

agentes inotrópicos para a insuficiência cardíaca aguda descom-

pensada.)Wehrens XH, Lehnart SE, Marks AR. Intracellular calcium release

and cardiac disease. Ann Rev Physiol 2005;67:69–98. ( Revisão

dos conhecimentos atuais da fisiopatologia celular da insuficiên-

cia cardíaca.)Zipes D, ed. Braunwald ̓s heart disease: a textbook of cardiovascular

medicine. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2004. ( Referência

enciclopédica que engloba uma boa avaliação dos agentes farma-

cológicos, dos ensaios clínicos e das novas abordagens.)

Golan_19_Farmacologia Da Contratilidade Cardíaca

Documents

Transcript of Golan_19_Farmacologia Da Contratilidade Cardíaca