Gripe

La gripe, gripa o inuenza es una enfermedad infeccio-sa de mamferos causada por un tipo de virus de ARN dela familia de los Orthomyxoviridae. Las palabras gripe ygripa proceden de la palabra francesa grippe (procedentedel suizo-alemn grupi) (acurrucarse), mientras que in-uenza procede del italiano.En los seres humanos afecta a las vas respiratorias, ini-cialmente puede ser similar a un resfriado y con frecuen-cia se acompaa de sntomas generales como dolor degarganta, debilidad, dolores musculares (mialgias), dolorestomacal, articulares (artralgias) y de cabeza (cefalea),con tos (que generalmente es seca y sin mucosidad), ma-lestar general y algunos signos como pueda ser la ebre.[1]En algunos casos ms graves puede complicarse con pul-mona (neumona), que puede resultar mortal, especial-mente en nios pequeos y sobre todo en adultos mayo-res. Aunque se puede confundir con el resfriado comn(catarro), la gripe es una enfermedad ms grave y estcausada por un tipo diferente de virus.[2] Tambin puedeprovocar, ms a menudo en nios, nuseas y vmitos,[1]que al ser sntomas de gastroenteritis hace que se deno-mine gripe estomacal o abdominal.[3]

La gripe se transmite desde individuos infectados a tra-vs de gotas en aerosol cargadas de virus (procedentes desecrecin nasal, bronquial o saliva que contenga algunade ellas[4]), que son emitidas con la tos o los estornudos oslo al hablar. Ya mucho ms raramente, a travs de lasheces de pjaros infectados. Tambin es transmisible porla sangre[1] y por las supercies u objetos contaminadoscon el virus, que se denominan fmites.Los virus de la gripe resisten ms en ambiente seco y fro.Pueden conservar su capacidad infectiva durante una se-mana a la temperatura del cuerpo humano, durante 30das a 0 C y durante mucho ms tiempo a menorestemperaturas.[5][6] Puede ser fcilmente inactivado me-diante detergentes o desinfectantes.[7][8][9]

La gripe se distribuye en epidemias estacionales que pro-vocan cientos de miles de defunciones, que pasan a sermillones en los aos de pandemia (epidemia global). Du-rante el siglo XX se produjeron cinco pandemias de gripedebido a la aparicin por mutacin de diferentes cepas delvirus. A menudo estas nuevas cepas han surgido a partirdel trasvase de cepas tpicas de animales al ser humano,en lo que se denomina salto de especie o heterocontagio.Una variante mortal del virus de la gripe aviar denomi-nada H5N1 pas por ser la principal candidata para lasiguiente pandemia de gripe en humanos desde que tras-pas la barrera de especie en los aos 1990 y provoc

decenas de defunciones en Asia, hasta la aparicin de laneogripe A (H1N1) en 2009. Afortunadamente aquellavariante aviar no mut y no puede transmitirse de per-sona a persona, pues slo afect a humanos desde avescontagiadas y ese contagio no es fcil pues requiere unascondiciones muy especiales.[10]

En los pases desarrollados se han establecido campaasde vacunacin anual frente a la gripe para las personascon mayor riesgo de contraer la enfermedad o que sonms vulnerables a sus complicaciones,[11] as como con-troles estrictos a las aves de corral.[12] La vacuna humanahabitual es la trivalente, que contiene protenas purica-das e inactivadas de las tres cepas se consideran van a serms comunes en la siguiente epidemia: dos subtipos delvirus A de la gripe y uno del virus B.[13] Una vacuna ela-borada un ao puede no ser ecaz al siguiente debido alas frecuentes y rpidas mutaciones (cambios en sus an-tgenos) que sufre el virus, y a la dominancia variable delas diferentes cepas.El tratamiento es slo sintomtico y en los casos gra-ves y hospitalarios es slo de mantenimiento de cons-tantes, pues los frmacos antivirales tienen una ecaciamuy limitada (los ms ecaces son los inhibidores de laneuraminidasa) y no carecen de toxicidad. Los antibiti-cos slo son tiles si hay infeccin bacteriana asociada.El pronstico es bueno con recuperacin parcial a la se-mana y total a los quince das, siendo, en las epidemiashabituales, los exitus letalis consecuencia de la patologao del deciente estado inmunitario, previos a la infeccingripal.En Espaa la gripe es de declaracin obligatoria, no no-minal y no urgente. Todos los viernes ha de remitirse a lasautoridades sanitarias el nmero de casos nuevos atendi-dos durante la semana. Antes de 2009 nunca se requeraencuesta epidemiolgica, dada su alta morbilidad (canti-dad porcentual de afectados) pero esta s debe realizarseactualmente en los casos de neogripe A, incluso antes dela conrmacin por el laboratorio.

1 HistoriaLos sntomas de la gripe en humanos fueron descritos porHipcrates hace unos 2.400 aos.[14][15] Desde entoncesel virus ha causado, adems de la epidemia anual, nume-rosas pandemias. Los datos histricos sobre la gripe sondifciles de interpretar porque los sntomas pueden sersimilares a los de otras enfermedades, como la difteria,

1

2 1 HISTORIA

Variante del virus causante de la gripe de Hong Kong (aumenta-do unas 100,000 veces).

la neumona, el dengue o el tifus. Desde 1510 se handescrito unas 31 pandemias. El primer registro detalladode una pandemia gripal se produjo en 1850. Comenzen Asia y se extendi a Europa y a frica. Las pande-mias se sucedieron durante los siglos XVII y XVIII, sien-do la de 18301833 especialmente virulenta y de granmorbilidad, ya que infect una cuarta parte, aproximada-mente, de la poblacin expuesta.[16]

La pandemia ms letal y conocida fue la denominadagripe espaola (virus A, subtipo H1N1), que dur des-de 1918 a 1919 as denominada porque Espaa era elpas que publicaba ms datos sobre el desastre sanitarioque ocasionaba, pues muchos los censuraban con motivode la primera guerra mundial en la cual estaban inmer-sos. Las estimaciones ms antiguas hablaban de unos 40 50 millones de muertos causados por ella,[17] aunquelas aproximaciones ms actuales sitan la cifra entre 50 y100 millones de personas fallecidas por aquella gripe entodo el mundo.[18] Esta pandemia ha sido descrita como elmayor holocausto mdico de la historia, y caus al menostantos muertos como la peste negra.[16] Esta gran morta-lidad fue debida a la gran tasa de infectividad (hasta el50% de la poblacin expuesta) y a la gravedad de los sn-tomas causados por la produccin masiva de citoquinas(tormenta de citoquinas).[17] A esto hay que sumar quelos primeros sntomas, en 1918, fueron atribuidos a otrasenfermedades como dengue, clera, o la ebre tifoidea.Un observador escriba que una de las peores compli-caciones es la hemorragia de las mucosas, especialmen-te la nasal, la del estmago o la intestinal. Tambin sonfrecuentes el sangrado de odos y las petequias".[18] Lamayor parte de las muertes ocurrieron por neumona bac-teriana, una infeccin secundaria provocada por la gripe,pero el virus tambin mat, directamente, a consecuenciade las hemorragias masivas y el edema pulmonar.[19]

La pandemia de la gripe espaola tuvo un origen geogr-co an dudoso y se extendi por todo el planeta incluso alrtico y a remotas islas del Ocano Pacco. La gravedadinesperada de la enfermedad produjo la muerte de entreel 2 y el 20% de todos los infectados, (frente a la tasa habi-tual de mortalidad de la gripe comn, que est en torno al0,1%).[18][19] Otra caracterstica diferencial de esta pan-demia fue que la mortalidad afect sobre todo a jvenes,con un 99% de las muertes en personas por debajo de los65 aos, y ms de la mitad en adultos entre los 20 y los40 aos.[20] La gripe comn tiene sus mayores tasas demortalidad, por el contrario, en los estratos de poblacinms joven (menores de dos aos) y sobre todo entre losmayores de 70. La mortalidad total real de la pandemiade gripe de 19181919 no se conoce con certeza pero seestima que en torno al 2.5% al 5% de la poblacin mun-dial muri por su causa (unos 25 millones de personasslo en las primeras 25 semanas). Fue la pandemia msmortfera de la historia de la humanidad, superando a lade la peste negra. Valga como comparacin que el virusdel sida ha causado esa misma cantidad de muertes en susprimeros 25 aos de existencia.[18]

Con la reciente disponibilidad de muestras de fallecidospor el virus de la gripe espaola, cultivos de virus de lagripe y las novedosas tcnicas de biologa molecular se haconseguido clonar el genoma completo del agente causalde la pandemia de 1918. Para ello, se ha utilizado me-todologa basada en la gentica reversa para generar unvirus de inuenza que contiene los ocho segmentos gen-ticos de este virus. Este logro permite estudiar las propie-dades asociadas a su extraordinaria virulencia. En marca-do contraste con la inuenza humana contempornea (elvirus virus H1N1), en los ensayos realizados in vitro elvirus de la pandemia de 1918 tuvo la capacidad de re-plicarse en ausencia de tripsina, lo que le permiti cau-sar la muerte en ratones y embriones de pollo, mostrandoun fenotipo de alta replicacin en las clulas epitelialesbronquiales. Por otra parte, la expresin coordinada delos 1.918 genes del virus sin duda otorga un fenotipo ni-co de alta virulencia observada con este virus pandmicoy que no se ha observado en nign otro virus de la inuen-za analizado hasta este momento.[21]

Las pandemias posteriores de gripe (la gripe asitica (ti-po A, subtipo H2N2) y la de 1968 o gripe de Hong Kong(tipo A, subtipo H3N2) no han sido tan devastadoras pe-ro tambin provocaron millones de defunciones. En lasltimas pandemias, la disponibilidad de antibiticos haservido para controlar las infecciones oportunistas y estoayud a reducir la tasa de mortalidad con respecto a la dela gripe espaola del 18.[19]

La familia de virus Orthomyxoviridae es la causante(etiologa) de la gripe, y fue descrita por primera vez encerdos por Richard Schope en 1931.[23] Este descubri-miento fue seguido en breve por el aislamiento del vi-rus en humanos por un grupo de investigacin dirigidopor Patrick Laidlaw y elMedical Research Council delReino Unido en 1933.[24] Sin embargo, hubo que esperar

2.1 Tipos de virus de la gripe 3

hasta 1935 para que Wendell Meredith Stanley, PremioNobel de Qumica 1946,[25] estableciera la verdadera na-turaleza no celular de los virus.El primer paso signicativo hacia la prevencin de la gri-pe fue el desarrollo de una vacuna de virus muertos porThomas Francis, Jr en 1944. Posteriormente Frank Mac-farlane Burnet demostr que los virus pierden virulenciaal ser cultivados en protena de huevo, posibilitndose aslas vacunas de virus inactivados, mucho ms ecaces.La aplicacin de esta observacin permiti a un grupo deinvestigadores de la Universidad de Mchigan desarrollarla primera vacuna empleada en poblacin, [26] con la co-laboracin del ejrcito de los Estados Unidos.[27] La de-cisin del ejrcito de participar en el desarrollo de estavacuna se debi a su experiencia con la gripe durante laPrimera Guerra Mundial, cuando miles de soldados mu-rieron por el virus en cuestin de pocos meses.[18]

Aunque se desataron algunos temores con la gripe del cer-do de New Jersey en 1976, en 1977 con un rebrote de lagripe rusa y en Hong Kong y otros pases asiticos en1997 (con la variante H5N1 de la gripe aviar), no ha ha-bido ninguna pandemia de importancia desde la gripe deHong Kong de 1968. En mayo de 2009 Mxico tuvo unaalerta de A(H1N1) (gripe A) que mantuvo a la poblacinde la Ciudad de Mxico en cuarentena. La inmunidad ad-quirida con las pandemias previas y las campaas de va-cunacin parecen haber limitado la extensin del virus ypueden ayudar a prevenir futuras pandemias.[22]

2 Etiologa: virologa

2.1 Tipos de virus de la gripe

Orthomyxoviridae, H5N1.

El virus de la gripe es un virus ARN de la familia de losOrthomyxoviridae, que comprende cinco gneros:[28]

Inuenzavirus A

Inuenzavirus B Inuenzavirus C Isavirus Thogotovirus

Solo los tres primeros (inuenzavirus) son causantes degripe. La nomenclatura general de los virus de la gripecomo tipos A, B o C se basa en caractersticas antignicasde la nucleoprotena (NP) y los antgenos protenicos dela matriz (M) para cada gnero. Cada gnero a su vez, sesubtipica y las cepas o subtipos se designan siguiendoeste criterio:[29]

Tipo del virus gripal Lugar de origen Nmero de cepa Ao de aislamiento Subtipo segn estructura H/N (Por ejemplo:A/Hong Kong/5/68 (H3N2))

2.1.1 Inuenzavirus A

Este gnero posee una especie, el Inuenza A virus.[30]Las aves acuticas salvajes son los huspedes naturalesde sus muchos subtipos. En ocasiones los virus puedentransmitirse a otras especies lo que puede provocar gra-ves epidemias en la poblacin de aves para consumo hu-mano, o saltar directamente al hombre con la consiguien-te pandemia.[31] Los virus de tipo A son los patgenosms agresivos de los tres gneros que pueden provocar laenfermedad. En funcin del anticuerpo dominante pue-den ser divididos en varios serotipos diferentes.[32] Losserotipos que han sido conrmados en humanos son:

H1N1, causante de la gripe espaola en 1918 H1N2, endmico en humanos y cerdos. H2N2, responsable de la gripe asitica en 1957 H3N2, que caus la gripe de Hong Kong en 1968 H5N1, responsable de gripe aviar y de la amenazade pandemia en 200708.

H7N7 responsable de gripe aviar, puede afectar aotros animales, incluyendo el hombre.[33]

H7N2, provoca gripe aviar y excepcionalmenteafectacin humana.

H7N3, causa gripe aviar y raramente afecta alhombre.[34]

H9N2, provoca gripe aviar y puede afectar a huma-nos y cerdos.[35]

H10N7, causa gripe aviar y en muy pocas ocasionesenfermedad en humanos en contacto con aves.[36]

4 3 PATOGENIA

2.1.2 Inuenzavirus B

Este gnero comprende a la especie Inuenza B virus.[30]Infecta casi en exclusiva a humanos[32] y es menos fre-cuente y menos agresivo que el tipo A. Adems del hom-bre, el nico animal susceptible de ser infectado por estetipo de virus es la foca.[37] Este virus tiene una tasa demutacin de 2 a 3 veces ms baja que el tipo A[38] por loque es genticamente menos diverso, conocindose sola-mente un serotipo del grupo B.[32] A consecuencia de estacarencia de variabilidad antignica un cierto grado de in-munidad frente a este tipo se adquiere normalmente des-de la infancia. Sin embargo, presenta el suciente gradode mutacin como para impedir la inmunidad completay denitiva.[39] Est reducida tasa de cambios antigni-cos, en combinacin con su limitado rango de huspedesposibles determina la inexistencia de pandemias de virustipo B.[40]

2.1.3 Inuenzavirus C

Este gnero posee una especie: el Inuenza C virus,[30]que infecta a humanos y a cerdos, y que puede causarcuadros graves y epidemias locales en animales.[41] El ti-po C es menos frecuente que los otros dos tipos, y pareceser responsable con cierta frecuencia de cuadros banalesen nios.[42][43]

2.2 Estructura y propiedades

Estructura de la neuraminidasa.

Los Inuenzavirus A, B y C poseen una estructura muyparecida.[44] Las partculas vricas alcanzan un dime-

tro de entre 80 y 120 nanmetros con una forma mso menos esfrica, aunque en ocasiones pueden verse al-gunos ejemplares de tipo lamentoso.[45] Aunque inusualpara un virus su genoma no es un fragmento nico decido nucleico sino que contiene siete u ocho fragmen-tos de ARN inverso. El genoma del tipo A codica 11protenas: Hemaglutinina (HA), Neuraminidasa (NA),Nucleoprotena (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA,PB1, PB1-F2 y PB2.[46]

HA y NA son grandes cadenas glicoproteicas que se pro-yectan del exterior de la partcula vrica. HA es unalectina mediadora de la jacin del virus a la clula dia-na y de la entrada del material gentico en ella, mien-tras que NA est involucrada en la liberacin de la pro-genie viral desde las clulas infectadas al exterior, me-diante la ruptura de azcares que ligan a las partculas vi-rales maduras.[47] Estas protenas son objetivos para losfrmacos antivirales.[48] Adems cumplen una funcin deantgeno al que los anticuerpos pueden jarse. Los in-uenzavirus A estn clasicados en subtipos basndoseen la respuesta antignica a HA y NA, dando lugar a lanomenclatura H y N como se mencion ms arriba.[22]

3 Patogenia

3.1 Infeccin

Virin

Clula

Aparato deGolgi

Ribosomas

Ncleo

Replicacin del ARN

TraduccinSplicing de Transcripcin

ARNm

Invasin y replicacin del virus de la gripe en una clula husped.Los pasos de este proceso se describen con detalle en el texto.

Los virus de la gripe se jan mediante hemaglutininas alos azcares de cido silico de la membrana celular de lasclulas epiteliales mucosas de las fosas nasales, gargantay pulmones (ms en nasofaringe y trquea pues la afecta-cin bronquiolar y alveolar se da slo en los casos graves),en los mamferos, y del intestino, en las aves. (Paso 1 dela imagen).[49]

3.4 Dao perifrico 5

3.2 ReplicacinLa clula importa el virus mediante endocitosis. Losciclos de replicacin duran entre 4 y 6 horas. En elendosoma as formado, parte de las protenas de he-maglutinina fusionan la cubierta viral con la membranavacuolar, liberando las molculas de ARN vrico, prote-nas accesorias y de ARN polimerasa al citoplasma (Paso2).[50] Estas protenas y el ARN forman un complejo quees transportado al ncleo celular, donde la ARN polime-rasa comienza a transcribir copias complementarias po-sitivas del ARN inverso (antisentido). (Pasos 3a y b).[51]El ARN vrico puede ser devuelto al citoplasma y tradu-cido (Paso 4), o permanecer en el ncleo. Las protenasvricas recin creadas son tambin secretadas mediante elaparato de Golgi hacia la supercie celular (en el caso dela neuraminidasa y la hemaglutinina, Paso 5b) o transpor-tadas de vuelta al ncleo para jarse al ARNv y formarnuevas partculas vricas (Paso 5a). Otras protenas vri-cas tienen mltiples acciones en la clula husped, inclu-yendo la propia degradacin del ARN celular con el n deemplear los nucletidos resultantes para la sntesis de msARNv e inhibiendo la transcripcin del ARN celular.[52]El genoma vrico est compuesto por ocho segmentos deARN de una sola cadena (monocatenario).[29]

El ARN inverso formado dar lugar al genoma de futu-ros virus, ARN polimerasa y otras protenas virales quese ensamblarn en un nuevo virin con capacidad infec-tante. Las molculas de hemaglutinina y neuraminidasase agrupan formando protuberancias en la membrana ce-lular. El ARN vrico y las protenas de la nucleocpsidesalen del ncleo y entran en estas protuberancias de lamembrana (Paso 6). Los virus maduros se abren al ex-terior de la clula en una esfera de fosfolpidos de mem-brana, adquiriendo hemaglutinina y neuraminidasa juntocon esta cubierta membranosa. (Paso 7).[53] De nuevo,las partculas vricas as formadas se adherirn a nuevasclulas husped mediante las hemaglutininas transporta-das; los virus maduros se liberan entonces una vez que lasneuraminidasas rompen los residuos de cido silico dela clula husped.[49] Tras la liberacin de la nueva gene-racin de partculas vricas, la clula husped muere.

3.3 Mutaciones antignicasAproximadamente una vez cada diez mil nucletidos (lalongitud del ARN del virus), la ARN polimerasa cometeun error en la insercin de un nucletido (debido a la au-sencia de enzimas de prueba de lectura de ARN) lo queocasiona que casi cada nuevo virus creado porta al menosuna mutacin.[54] Esas mutaciones provocan la variacinantignica de los virus y las dicultades del sistema in-munitario para identicarlos como tales y eliminarlos.La separacin del genoma en ocho fragmentos diferen-tes permite recombinar los cambios si ms de una es-tirpe viral infecta a la misma clula. El recambio rpi-do resultante en el material gentico produce cambios

antignicos y permite al virus infectar nuevas especieshusped y superar rpidamente los mecanismos de de-fensa inmunitaria.[22] Esto tiene trascendencia en la fasede emergencia de las pandemias como se discutir en laseccin de epidemiologa.

3.4 Dao perifricoLa viremia es excepcional y el virus habitualmente slo eslocalizable en las vas respiratorias, pero en casos gravesen la autopsia se han encontrado virus en hgado, bazo,corazn, riones y ganglios linfticos. Los sntomas, dis-tales al aparato respiratorio y habituales de la gripe (co-mo la ebre, la cefalea o la astenia) tienen su origen en lasenormes cantidades de citoquinas y quemoquinas (comoel interfern o el factor de necrosis tumoral) producidasy liberadas por las clulas infectadas por el virus.[2][55]Pero en contraste con el rhinovirus, causante del catarrocomn, la gripe causa un cierto grado de dao tisular, porlo que los sntomas no son exclusivamente debidos a larespuesta inamatoria.[56]

3.5 Respuesta inmuneEn la defensa inmune contra el virus se implican 5 meca-nismos:

Inmunidad celular especca, muy temprana, conmultiplicacin de las linfocitos T citotxicos.

Respuesta inamatoria inespecca. Produccin de interfern. Inmunidad humoral con aparicin de anticuerposcirculantes con un mximo hacia la segunda sema-na que se detectan mediante IHA (inhibicin de lahemoaglutinacin), neutralizacin, jacin del com-plemento, ELISA (inmunoabsorcin por enzimas)etc.

Inmunidad humoral con aparicin de anticuerpos lo-cales (IgA).

La eliminacin del virus (hacia el 8. da) seguramente esdebida a los 3 primeros mecanismos pues los 2 ltimos,con produccin de anticuerpos, son tardos.

4 Anatoma patolgicaLas clulas de la mucosa que forma el epitelio respira-torio presentan cambios inamatorios (tumefaccin) delncleo y en el espacio intracelular (citoplasma) se for-man vacuolas (burbujas) fruto de dichos cambios. Fi-nalmente la clula se necrosa (muere) y se desprende de-jando la capa basal del epitelio expuesta: esta capa es mu-

6 5 EPIDEMIOLOGA

cho ms sensible, es incapaz de retener el moco y su ex-posicin es la causa de la mayor parte de los sntomasrespiratorios del cuadro.Cinco das despus se inicia la regeneracin que inicial-mente tiene aspecto metaplsico (clulas atpicas) peroque a las dos semanas adquiere un aspecto totalmentenormal.Si se produce una neumona vrica se puede producirla prdida de epitelio ciliado en la trquea, bronquios ybronquiolos. Los alveolos pulmonares se ven con las pa-redes engrosadas por edema (lquido en su interior) e in-ltracin y con un revestimiento membranoso hialino (detejido conectivo en respuesta a la inamacin). Con elloel intercambio de oxgeno entre el pulmn y la sangre seve comprometido y el dcit de oxgeno en sangre puedeocasionar una disminucin global de oxgeno disponiblepara los tejidos (hipoxia tisular), con el consiguiente de-terioro funcional.

5 Epidemiologa

5.1 Variaciones estacionales

La incidencia global se calcula en 10-20% pero la selec-tiva, en determinados grupos poblacionales, puede llegaral 40-50 %.La gripe alcanza sus picos de mayor prevalencia duran-te el invierno, y debido a que el hemisferio norte y elhemisferio sur atraviesan esta estacin en diferentes mo-mentos existen, de hecho, dos temporadas de gripe cadaao: de octubre a abril en el hemisferio norte y de mayo aseptiembre en el hemisferio sur. Este es el motivo por elque la OMS (asesorada por los Centros Nacionales parala Gripe) hace recomendaciones para dos formulacionesvacunales cada ao: una para cada hemisferio.[57] Ademsdel clima y la humedad, el estilo de vida de las poblacio-nes y otros factores estn asociados a la aparicin de lagripe.[58]

No est completamente claro por qu las epidemias degripe ocurren de esta forma estacional y no de manerams uniforme a lo largo de todo el ao. Una posible expli-cacin es que el contacto interpersonal es ms estrecho eninvierno debido a un mayor tiempo de vida en el interiorde domicilios y edicios, y esto facilitara una transmi-sin del virus de persona a persona. Otra explicacin esque las temperaturas ms altas de los meses de verano y lamayor sequedad del aire limitara la expulsin del mocopor deshidratacin del mismo, dicultando la transmisina travs del mecanismo de aerosol que se da durante la toso el estornudo. El virus tambin puede sobrevivir muchoms tiempo en los fomites (objetos y supercies trans-misores como pomos de puertas, encimeras...) cuando elambiente es ms fro. Los desplazamientos poblacionalesdurante las vacaciones de Navidad en el hemisferio nortetambin podran jugar algn papel.[59] Un factor que pue-

de contribuir al fenmeno estacional es que la transmisina travs del aerosol mucoso es mayor en ambientes fros(por debajo de 5 C) y escasa humedad relativa.[60] Sinembargo, los cambios estacionales en las tasas de infec-cin se dan tambin en regiones tropicales y estos picos deinfeccin pueden verse principalmente durante la tempo-rada de lluvias.[61] Los cambios estacionales en las tasasde contacto durante los perodos escolares parecen jugarun rol ms importante que en otras enfermedades escola-res como el sarampin y la tos ferina. Una combinacinde estos pequeos factores estacionales puede verse am-plicada por fenmenos de resonancia dinmica con losciclos endgenos de enfermedades regionales.[62]

No se conoce el mecanismo por el cual el virus subsisteentre los brotes epidmicos y se han sugerido dos hipte-sis:

El reservorio es humano y hay una prevalencia in-terepidmica tan escasa que no es detectable y porello no se puede actuar contra l.

El reservorio es animal, probablemente en los cerdoshacinados.

5.2 PandemiasEn las pandemias, y as se denen, la epidemia progre-sa hasta afectar a todo el planeta. Las cinco ltimas, delsiglo XX, han sido causadas por virus de la cepa A, conla aparicin de los subtipos:

1900-1901: A(H3N8) 1918-1919:A(H1N1) (gripe espaola) con 50 a 100millones de muertes

1957-1958: A(H2N2) (gripe asitica) con 70.000fallecimientos

1968-1969:A(H3N2) (gripe deHongKong) 47.000fallecimientos

1977: A(H1N1) (gripe rusa). 2009-: A(H1N1) (gripe A).

Las tres ltimas pandemias se originaron en Asia, avan-zaron hacia occidente y pasaron a Amrica.Las pandemias tienen caractersticas comunes:

aparicin de un nuevo virus gripal de cepa A (enlo que corresponde a los antgenos hemaglutinina,neuraminidasa o ambos)

existencia de poblacin mundial sin inmunidad pre-via por ser un virus nuevo.

alta capacidad infectiva (trasmisin) de la cepa.

La letalidad acumulada de las epidemias supera, en mu-cho, a la de las pandemias.

6.1 Sntomas y signos 7

6 Diagnstico

6.1 Sntomas y signos

La infeccin con virus de inuenza puede ser asintomti-ca y subclnica sin interferir en la capacidad laboral perocon plena infectividad. Son casos en los que el portador,y tambin transmisor, no es consciente de la enfermedad.Esto es muy frecuente en la gripe por virus C y muchoms raro en los tipos A y B.

Tos, estornudos, ebre y mialgias son los sntomas ms habitua-les.

En los humanos los sntomas de la gripe tienen una apa-ricin ms brusca, y son ms graves y ms duraderosque los sntomas del resfriado comn. La recuperacincompleta se logra en una o dos semanas. En ocasionespuede ser mortal, especialmente en pacientes debilitados(por ser ancianos o enfermos crnicos) o con decien-cia inmunolgica.[22] La gripe puede agravar patologascrnicas previas: pacientes con ensema, bronquitis cr-nica o asma pueden presentar episodios de disnea durantela fase aguda de la gripe y tambin puede agravarse unapatologa coronaria previa o descompensarse un cuadrode insuciencia cardaca.[63] El tabaco es otro factor deriesgo que se asocia con cuadros ms graves y un incre-mento de la mortalidad, pero no por su accin directa enla patogenia sino por las lesiones ensematosas y bron-quticas, previas y subyacentes por l motivadas.[64]

Los sntomas de la gripe comienzan de manera brusca(por ello se suele recordar incluso la hora exacta de apa-ricin): entre 18 o 72 horas (visto que poseen periodosde incubacin extremadamente cortos, que es cuando sonproclives los contagios) tras el contacto con el virus y lainfeccin. Los primeros sntomas suelen ser estornudoscon sensacin de resfriado, ebre alta de hasta 39 C,cansancio intenso (astenia), con dolores musculares y ar-ticulares. El malestar general suele provocar el encama-

miento del paciente durante dos o tres das, con doloresmusculares generalizados (de mayor intensidad en espal-da y piernas) y con persistente dolor articular, ms intensoen ambas rodillas.Los sntomas (lo que reere el paciente en la anamnesis)ms habituales son:

Dolor, especialmente en las articulacio-nes (de ms a menos en rodillas, codos yhombros), y en la musculatura dorsolum-bar y de las extremidades (es el tranca-zo).

Odinofaga (dolor farngeo slo con de-glutir saliva) con sensacin de sequedaden la garganta.

Tos generalmente seca o no productiva.La abundante mucosidad sugiere compli-cacin traqueal o parenquimatosa.

Congestin nasal con estornudos yrinorrea (produccin de mucosidad)transparente.

Fiebre con escalofros. Es alta (38 C lle-gando a 41 C) y dura entre uno y sietedas, siendo slo 3 lo habitual. Se deno-mina V gripal a la grca trmica bifsicaen la que tras un brusco descenso vuelvea subir en los das cuarto y quinto en au-sencia de complicacin.

Cefalea ja, no pulstil, que es slo con-secuencia de la ebre.

La epiforia (lagrimeo) es habitual. Dolor retroocular que no suele referir es-pontneamente el paciente, pero que leaparece al pedirle que lateralice la mira-da (este sntoma es muy caracterstico dela gripe).

Disnea que slo suele producirse si haypatologa respiratoria previa.

Expectoracin pero generalmente sola-mente al nal del periodo febril y partede la convalecencia.

Dolor retroesternal leve relacionado conla necrosis del epitelio traqueal.

Dolor abdominal (ms habitual en nioscon infeccin por virus del tipo B).[65]

Los signos (que se evidencian con los 5 pilares de laexploracin fsica: inspeccin, palpacin, percusin, ol-fatacin y auscultacin) ms frecuentes son:

Irritacin ocular Congestin de la mucosa orofarngea Enrojecimiento de la piel, especialmenteen la cara.

8 6 DIAGNSTICO

Los ganglios linfticos cervicales estnsensibles pero sin agrandamiento.

Olor a cetona del aliento por la lipolsis,tras ebre intensa y mantenida.

Auscultacin torcica generalmentenormal pero ocasionalmente (8-40%)hay roncus y sibilancias y pocas vecesestertores crepitantes.

Bradicardia relativa, menos frecuente queen la ebre tifoidea.

6.2 Sensibilidad y especicidad en los sn-tomas

Investigaciones sobre los sntomas y signos de la gripe handemostrado que los mejores indicadores para el diagns-tico de gripe son:[66]

Notas de la tabla:

La sensibilidad es la probabilidad de clasicar co-rrectamente a un individuo enfermo. Por ejemplo,el 86% de los pacientes con gripe presentaban e-bre.

La especicidad es la probabilidad de denir de for-ma correcta a un individuo sano. En otras palabras,la mayora (el 75%) de la gente con ebre no tenagripe.

Todos estos hallazgos, especialmente la ebre, fue-ron menos sensibles y especcos en personas porencima de los 60 aos.

Dado que los frmacos antivirales son ms ecaces enlos primeros estadios de la enfermedad (primeras 48horas) es importante el diagnstico precoz de la gripe.La evaluacin combinada de los diferentes sntomas lis-tados ms arriba puede mejorar la ecacia del primerdiagnstico.[67] No obstante incluso evaluando la apari-cin combinada de sntomas se producen errores en eldiagnstico, por lo que en ocasiones se recurre al teoremade Bayes como herramienta estadstica para anar eldiagnstico, aunque hay que tener en cuenta que su apli-cabilidad vara con la prevalencia de la gripe en el mo-mento de su aplicacin: es decir, durante una epidemiade gripe o en pleno invierno es ms probable que de-terminada combinacin de sntomas apunten a una gripeque, por ejemplo, en pleno verano y sin casos de gripeen la comunidad.[68] Usando los datos de los CDC (Cen-tros para el Control de Enfermedades-Centers for DiseaseControl-), la siguiente tabla muestra como la probabilidadde gripe vara con su prevalencia:Dos estudios de anlisis de decisiones[70][71] han sugeri-do que durante epidemias locales de gripe, la prevalenciaestara en torno al 70%,[71] y por lo tanto, los pacientes

con alguna de las combinaciones de sntomas menciona-das ms arriba deberan, (si estuviesen inmunodeprimi-dos, que es muy improbable), ser tratados con inhibido-res de la neuraminidasa sin necesidad de la aplicacin deltest. Incluso en ausencia de una epidemia local, el trata-miento estara justicado (segn algunos pocos pues eltratamiento sintomtico y de sostn suele preferirse dadala escasa ecacia y la toxicidad de los antivirales actuales,salvo en la neogripe A de 2009), en la poblacin ancianadurante la temporada alta de gripe ya que la prevalenciaestara por encima del 15%.[71]

6.3 Diagnstico diferencial Resfriado comn: puede ser difcil diferenciarloen sus primeras fases,[2] pero normalmente lossntomas de la gripe son de presentacin ms brusca(es caracterstico que el paciente recuerde incluso lahora exacta en que aparecieron) y sonms intensos yduraderos que sus equivalentes en el cuadro catarral.

Faringitis estreptoccica: su clnica inicial pue-de ser similar pero pronto aparecen los exudadospurulentos tpicos.

Adenovirus: sus procesos tienen un inicio progresivoy el dolor farngeo es mayor

Lamayor dicultad diagnstica, si la epidemia an no estestablecida, puede darse con:

Enterovirus y arbovirus: tienen un cuadro clnicoapenas distinguible pero por el contrario sin tos.Ambos tipos de virus son, con frecuencia, respon-sables de la llamada gripe abdominal.

Dengue: tiene una clnica (conjunto de sntomas yde signos) muy similar a la de la gripe.

6.4 Laboratorio6.4.1 Analtica general

LaVSG est poco acelerada en contraste con la intensidadde los sntomas.Los leucocitos pueden aumentar al inicio pero lo caracte-rstico es la leucopenia con linfocitosis a partir del segun-do da. Una leucocitosis superior a 15000 sugiere com-plicacin bacteriana.

6.4.2 Tests diagnsticos

La disponibilidad de tests de laboratorio para el diagns-tico de la gripe contina mejorando. Los CDC de los Es-tados Unidos publican actualizaciones de los test de labo-ratorio disponibles.[72] De acuerdo con los CDC, el diag-

7.2 Antibiticos 9

nstico rpido mediante los test de laboratorio disponi-bles tienen una sensibilidad del 7075% y una especi-cidad del 9095% en comparacin con los cultivos delvirus. Estos test pueden ser especialmente tiles duran-te las temporadas de gripe (prevalencia=25%) pero noen ausencia de epidemias locales o en temporada baja(prevalencia=10%).[71]

Los mtodos serolgicos (los antgenos virales se detec-tan con inmunouorescencia o con ELISA) son poco ti-les en clnica (pero s son muy tiles en epidemiologa)pues se requiere una valoracin y cuanticacin evoluti-vas y obtener suero de la fase de convalecencia (cuandoya ces el peligro y se retir el tratamiento), de maneraque es positiva si hay cuadruplicacin de las tasas de anti-cuerpos entre una cuanticacin y la siguiente. Se preerela prueba de anticuerpos jadores del complemento a lade la inhibicin de la hemaglutinacin porque esta ltimadepende de las variaciones de cepa o subtipo.El test de la PCR en tiempo real (RT-PCR) positivo en laneogripe A determina el paso desde diagnstico de sos-pecha a diagnstico de probabilidad.El diagnstico de certeza slo es posible con la identica-cin del virus mediante la inoculacin de las secrecionesfarngeas en cultivos celulares de rin de mono, o mshabitualmente en la cavidad amnial de embriones de po-llo.

7 Tratamiento

7.1 Habitual

Los consejos generales para una persona afectada de gri-pe son reposo, ingesta abundante de lquidos, evitar elconsumo de alcohol (licor) y tabaco (en el caso impro-bable de que le apetezca al paciente, al menos los prime-ros das) y un frmaco que alivie los sntomas, como elparacetamol, que siendo antitrmico y tambin analgsi-co alivia simultneamente la ebre y el dolor. Se puedeasociar con codena (salvo en pacientes respiratorios cr-nicos pues deprime el centro respiratorio) para as evitarla tos pues es improductiva y por lo tanto su supresin noes problemtica ya que no provoca acumulo de secrecio-nes. La asociacin comercial de paracetamol con codenano sirve pues la dosis de sta slo tiene efecto analgsicoy no antitusgeno.La aspirina no est indicada en nios y adolescentes (y eltratamiento previo parece aumentar la susceptibilidad depadecerla) con sntomas de gripe (y tampoco en cualquierotra situacin febril) para evitar la aparicin del sndromede Reye, una complicacin infrecuente pero grave delhgado y del cerebro que puede afectarles cuando tomaneste antiinamatorio en el contexto de algunas enferme-dades vricas (especialmente la infeccin por Inuenza-virus B).[73]

La neumona vrica en su fase grave suele requerir ingre-so en cuidados intensivos y requerir medidas de mante-nimiento como oxigenoterapia, uidoterapia, sioterapiay neumoterapia.

7.2 Antibiticos

Dado que la gripe es una infeccin vrica los antibiticos(frmacos antibacterianos, pero inactivos frente a virus)no mejoran el cuadro, salvo que se prescriban por laaparicin de una infeccin bacteriana secundaria, situa-cin en la que suele ser til la tincin de Gram y unantibiograma para elegir el antibitico adecuado.No se deben administrar con nes prolcticos (preven-tivos), pues adems de su inutilidad, as se seleccionancepas microbianas multiresistentes.

7.3 Antivirales

Oseltamivir.

Los frmacos antivirales tienen una ecacia limitada, tie-nen toxicidad y los virus pueden desarrollar resistencias alas drogas antivirales ms empleadas. Son especialmentetiles en pacientes de alto riesgo cuando la epidemia yaest presente y no hay tiempo para vacunar, as como enbrotes nosocomiales.Los dos tipos principales de antivirales son los inhibidoresde la neuraminidasa y los inhibidores M2 (derivados deladamantano).

7.3.1 Inhibidores de la neuraminidasa

Son de primera eleccin en la infeccin por el virus de lagripe, aunque el CDC estadounidense recomend el usode inhibidores M2 durante la temporada de gripe 200506.[74]

Lamentablemente un estudio demostr que la adminis-tracin del tratamiento antiviral en pacientes con gripeprovoca la aparicin de resistencia durante la terapia, al-terando el pronstico de la enfermedad. Ello tiene im-portancia en el impacto que lleva el tratar masivamente a

10 8 COMPLICACIONES

Amantadina.

una comunidad (~20% de la poblacin) durante una pan-demia, lo cual puede provocar la desastrosa aparicin decepas resistentes durante el perodo de administracin deltratamiento.[75]

El oseltamivir (de nombre comercial Tamiu) y elzanamivir (Relenza) son inhibidores de la neuraminida-sa que han sido diseados para detener la propagacin delvirus en el organismo humano.[76] Tienen un rango alto deefectividad tanto frente a Inuenzavirus A como B.[77] Elgrupo colaborativo Cochrane para la gripe ha realizadoestudios sobre estos frmacos concluyendo que ayudan areducir los sntomas y las complicaciones derivadas dela infeccin.[78] Las diferentes cepas de virus de la gripepresentan resistencias variables a su accin por lo que esimposible predecir qu grado de resistencia se encontraren una futura pandemia.[79]

Se sabe que el oseltamivir es mucho ms vulnerable aldesarrollo de resistencias que lo es el zanamivir, debido ala diferencia en sumodo de accin.[75] Sin embargo, el za-namivir es un medicamento inhalado, de modo que pue-de no ser adecuado para el tratamiento de una infeccinsistmica puesto que las concentraciones del zanamivir,aunque muy buenas en el tracto respiratorio, no alcanzanun efecto sistmico adecuado.[75]

El oseltamivir (de nombre comercial Tamiu) se usa adosis prolctica en los casos sospechosos de neogripe Apra pasar a dosis teraputica cuando el laboratorio con-rma el diagnstico.

7.3.2 Inhibidores M2 (adamantanos)

Los antivirales amantadina y rimantadina han sido dise-ados para bloquear un canal inico (protena M2) y pre-venir as la entrada del virus a las clulas husped. Estosfrmacos son en ocasiones ecaces frente a Inuenzavi-rus A si se administran precozmente, pero son siempreinecaces frente al grupo B.[77] La resistencia medida aamantadina y rimantadina en cepas americanas aisladasde H3N2 se ha incrementado hasta un 91% en el 2005.[80]La actividad de los admantanos parece ser poco ecazcontra las cepas H5N1.[75]

8 ComplicacionesLas complicaciones de la gripe ocurren ms a me-nudo en pacientes mayores de 64 aos de edad,as como en aquellos con ciertos trastornos cr-nicos, como enfermedades cardacas y pulmonares,diabetes mellitus, hemoglobinopatas, disfuncin renale inmunodepresin.[29] La pulmona es la complicacinms grave de la gripe y puede presentarse como neumo-na gripal primaria, neumona bacteriana secundaria oneumona mixta, vrica y bacteriana.

8.0.3 Neumona vrica

Es la menos frecuente pero la ms grave de todaslas complicaciones neumnicas.[29] Actualmente sloaparece en pacientes con bronquitis crnica, ensema,cardipatasgeneralmente con estenosis mitral, endeciencias inmunolgicascomo en la diabetes melli-tus, sida, etc.y ya ms raramente en el embarazo, fre-cuente en la pandemia de 1918.Aparece como cuadro gripal que no se resuelve y en elque hay aumento de la ebre, expectoracin escasa perosanguinolenta, taquipnea con dicultad respiratoria inten-sa y, nalmente, cianosis central.El paciente tiende a sentarse en la cama por la aparicinde ortopnea, pues respira mejor sentado que estando in-corporado.Como en todas las neumonas atpicas virales no hay con-solidacin pulmonar completa, los alveolos siguen ven-tilando y por ello la exploracin auscultatoria puede seranodina, con murmullo vesicular normal.Contrastando con lo anterior las radiografas de traxmuestran inltrados muy difusos que son generalmentebilaterales y centrales (perihiliares). Es conveniente pe-dir la radiografa anteroposterior y tambin la lateral iz-quierda para as evaluar mejor la extensin neumnica.La gasometra arterial muestra intensa hipoxia.El curso suele ser muy grave y el exitus letalis, a pesar detodas las terapias, suele sobrevenir a los 7 das.

8.2 Otras 11

8.0.4 Neumona bacteriana

Las bacterias patgenas ms frecuentes son Streptococcuspneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus in-uenzae, que probablemente estn previamente en lafaringe y causan la infeccin por disminuir las defensasbroncopulmonares durante el cuadro gripal.La neumona bacteriana suele comenzar cuando ya hayfranca mejora del cuadro gripal, unos 2-3 das tras elinicio de la enfermedad.[29]

El esputo se hace purulento, la auscultacin es de evidenteconsolidacin pulmonar y las radiografas de trax mues-tran los signos habituales de la neumona.Las bacterias pueden identicar por hemocultivo y menosfrecuentemente por cultivo de esputo, pero el virus gripalya no se puede identicar por haber transcurrido ms deuna semana desde el inicio de la enfermedad.El pronstico es mucho mejor que el de la neumona vri-ca dada la habitual ecacia de los antibiticos si se aplicanrpidamente, salvo que el germen responsable sea resis-tente a ellos.

8.0.5 Neumona mixta

Es un cuadro clnicomezcla de los dos anteriores pues hayempeoramiento en la fase aguda y posteriormente los sn-tomas son los tpicos de la neumona bacteriana y, quizs,la ms frecuente de las complicaciones neumnicas.La extensin suele ser menor que la habitual en la neu-mona vrica y responde bien a los antibiticos, lo queinduce a pensar que las bacterias son el agente patgenopredominante.

8.1 Sndrome de Reye

En este sndrome hay encefalopata y degeneracin gra-sa del hgado. Aparece ocasionalmente en la infeccinpor el virus B de la gripe y menos en la infeccin porel A.[29] Tambin aparece a veces con el virus varicela-zster (VVZ).Al parecer est relacionado con la administracin deaspirina en nios y adolescentes prepuberales (hasta 16-18 aos) para el tratamiento de algunas viriasis.Hay nuseas y vmitos durante uno o dos das, segui-dos de trastornos mentales, desde letargia a coma, conhepatomegalia (aumento del tamao del hgado) y eleva-cin de los niveles en el suero sanguneo de las enzimasaspartato aminotransferasa (GOT), alanina aminotrans-ferasa (GPT) y LDH en sangre, pero permaneciendo labilirrubina normal y sin presentar ictericia.La mortalidad, que antes era del 40%, actualmente hadescendido al 10%. En las autopsias de pacientes falle-cidos del sndrome de Reye no se suele encontrar el virus

ni en cerebro ni en hgado.

8.2 Otras

Otras complicaciones menos frecuentes descritas en aso-ciacin con la gripe incluyen:

Traqueitis.

Exacerbacin de bronquitis crnica, que confrecuencia evoluciona a descompensacin einsuciencia respiratorias.

Sinusitis y otitis media, que tienen la sintomatologay requieren el tratamiento habitual.

Musculares, como la miositis, rabdomilisis y comoconsecuencia mioglobinuria.

Ya ms raramente, pero que s fueron frecuentes en lapandemia de 1918, pueden presentarse:

Miocarditis

Pericarditis.

Otras complicaciones neurolgicas, de presentacin muyocasional, son parlisis de pares craneales, mielitis,sordera, afasia, hemipleja, sndrome de Guillain-Barr ypsicosis, pero la relacin con el proceso gripal no est to-talmente demostrada.[29]

9 PronsticoLa mayora de las personas que contraen la gripe se re-cuperan en una o dos semanas (una de enfermedad y otrade convalecencia), pero algunas desarrollan complicacio-nes graves como neumona.[58] Segn la OMS: Cada in-vierno, diez millones de personas contraen la gripe. Lamayora slo enferman y se ausentan del trabajo duranteuna semana, pero la poblacin anciana presenta un ma-yor riesgo de complicaciones mortales. Sabemos que lacantidad de fallecimientos anuales es de unos cientos demiles de individuos, pero incluso en los pases desarrolla-dos las cifras son inciertas porque las autoridades mdicasno suelen vericar quin muere realmente a consecuenciade la gripe y no de otros cuadros parecidos.[81] Inclu-so la poblacin sana puede verse afectada y a cualquieredad pueden producirse complicaciones graves. El grupode poblacin de personas por encima de los 50 aos, losnios pequeos y la poblacin de cualquier edad con pato-loga crnica tienen mayor riesgo de padecer esas compli-caciones, como neumona, bronquitis, sinusitis u otitis.[82]

12 10 PREVENCIN

10 PrevencinLos suplementos vitamnicos se han demostrado intilestanto los de vitamina C (inocua pues la sobrante se sueleeliminar por orina) como de vitamina D, con la que hayque llevar ms cuidado pues al ser liposoluble y no hi-drosoluble puede acumularse y provocar intoxicacin sise dan dosis altas.

10.1 Vacunacin

Existen vacunas y antivirales para la prolaxis y el tra-tamiento de las infecciones por el virus de la gripe. Lasvacunas estn formuladas a partir de virus inactivados oviriones atenuados de la gripe humana H1N1 y H3N2,as como los de los virus de la inuenza B. Debido a quela antigenicidad de los virus salvajes evolucionan, las va-cunas se reformulan anualmente. Sin embargo, cuando laantigenicidad de las cepas que forman parte de las va-cunas y la de los virus salvajes que circulan entre la po-blacin no coinciden, las vacunas dejan de ser efectivas.En otras ocasiones, incluso cuando ambas antigenicida-des coinciden, se puede dar el caso de que aparezcan mu-tantes que escapan a la vacuna. Los frmacos ms fre-cuentes incluyen la amantadina, que inhibe la prdida dela envoltura de los viriones al interferir con M2, y oselta-mivir, que inhibe la liberacin de los viriones de las c-lulas infectadas al interferir con NA. Sin embargo, losmutantes que son capaces de escapar a la vacuna se hangenerado, principalmente, en ex usuarios de drogas y conmenor frecuencia para el ltimo frmaco.[83]

Se han realizado varios estudios con el objetivo de de-mostrar la inmunogenicidad de la vacuna inactivada con-tra la gripe. En 1976 se encontr que dicha inmunidadpersista al cabo de tres aos posterior a la vacunacindel tipo monovalente A.[84] Un ao despus se reportque los individuos vacunados durante una epidemia deinuenza tipo A presentaban inmunidad a partir del oc-tavo o noveno da despus de la vacunacin y persistaal cabo de un ao. En 1982 se comprob la ecacia dela vacuna trivalente en 75 reclutas del ejrcito italiano ycientos de otros voluntarios de otros pases.[84]

Vacunacin de personal militar.

La vacunacin antigripal est ampliamente recomendadapara grupos de alto riesgo,[58] que son aqullos en los quelas complicaciones de la gripe pueden ser graves:

Mayores de 60 aos

Menores de 5 aos

Inmunodeprimidos (diabetes, sida, trasplantados,etc.).

Con enfermedad grave previa especialmente respi-ratoria (ensema, bronquitis etc) o cardiaca (infartode miocardio, valvulopatas, insuciencia, etc.).

Adems de los grupos de riesgo es habitual la vacuna-cin anual del personal de servicios sociales bsicos comomdicos, docentes, bomberos o militares.En general la vacuna se administra a todo aquel con ma-yor indefensin ante las complicaciones por dcit inmu-nitario y tambin a todo aquel que lo solicite dadas susescasas contraindicaciones (hipersensibilidad o alergia alas protenas de huevo o a los antibiticos usados en elcultivo de los virus), a n de dicultar la transmisin to-do lo posible.Las vacunas frente al virus de la gripe pueden fabricarsesiguiendo diferentes procesos: el ms habitual es el culti-vo de virus en protenas de huevo de gallina. Tras su puri-cacin el virus es inactivado (mediante el uso de agentesqumicos (detergentes) o fsicos para producir una vacu-na que pueden ser de virus ntegros o fraccionados, estasltimas son de eleccin en nios por ocasionar menor n-mero de reacciones febriles. Tambin pueden realizarsecultivos de virus en protenas de huevo hasta que pierdensu virulencia generando as vacunas.Las de virus vivos atenuados para administracin nasal[22]son menos aconsejables en inmunodeprimidos.La ecacia de estas vacunas es variable y no se encuentrangrandes diferencias entre las vacunas de virus fraccionado(subvirones) y las vacunas de subunidades, en trminosde inocuidad, reactogenicidad e inmunidad en adultos yancianos.[85]

Debido a la alta tasa de mutacin del virus una formu-lacin vacunal concreta conere inmunidad durante noms de unos pocos aos. Cada ao la OMS realiza unaprediccin sobre qu cepa del virus es ms probable quesea la causante de la siguiente oleada, permitiendo as ala industria farmacutica el desarrollo de las vacunas msapropiadas contra esas cepas.[57] Las vacunas tambin sepueden desarrollar para proteger a las aves de corral deconsumo humano de la gripe aviar. Estas vacunas puedenser ecaces contra mltiples cepas y son usadas junto conel sacricio selectivo de los animales con mayor riesgode transmisin de cepas mutadas, como parte de una es-trategia de prevencin con objeto de evitar o reducir lasposibles epidemias y pandemias en humanos.[86]

13

Es posible estar vacunado y aun as contraer la gripe (unode cada 5 casos) pues la vacuna tiene una ecacia de alre-dedor del 80%. La vacuna se elabora antes de cada tem-porada de gripe para unas cepas especcas pero puedesuceder que se produzca la propagacin de alguna cepano prevista o mutada. Se tarda en torno a seis meses enformular y fabricar masivamente una nueva vacuna; enocasiones una nueva o imprevista cepa se propaga duran-te ese perodo y consigue infectar a mucha gente antesde disponer de los millones de dosis vacunales necesarias(como sucedi en la epidemia de gripe Fujian (H3N2) enla temporada de gripe 20032004).[87] Tambin es po-sible infectarse justo antes de la vacunacin y enfermarcon la cepa supuestamente cubierta por la vacuna, ya quela vacuna tarda unas dos semanas en lograr su mximaefectividad.[82]

La temporada 20062007 fue la primera en la que elCDC recomend la vacunacin anual de los nios me-nores de 5 aos.[88]

Las vacunas contra la gripe son seguras y rara vez se re-portan efectos adversos. Los efectos secundarios ms fre-cuentes son dolor, enrojecimiento y leve edema en el si-tio de la inyeccin (20%), dolor de cabeza, malestar ydebilidad generalizada. Con menos frecuencia se han ob-servado mareos e hipotensin. En 1-2% de los casos hayebre y sntomas constitucionales. Puede causar tambinreacciones inmunitarias que se asemejan a una infeccinreal por el virus, o a sntomas generales de infeccin (mu-chos sntomas catarrales o gripales son, en realidad, snto-mas generales inespeccos de infeccin), aunque de unamanera leve y transitoria.Los casos ms graves incluyen reacciones alrgicas ybroncoespasmo.[85] por reaccin frente a alguno de loscomponentes de la vacuna (residuos de las protenas delhuevo o de los antibiticos empleados para su elabora-cin); no obstante este tipo de reacciones son extremada-mente infrecuentes.[89]

10.2 Higiene y asepsia en el control de lainfeccin

Unos adecuados hbitos personales de higiene son eca-ces tambin para la prevencin de la infeccin. Las perso-nas que han contrado la gripe son ms infectivas duranteel segundo y tercer da tras haberla contrado y su capaci-dad infectiva se prolonga durante unos diez das.[90] Losnios son especialmente infectivos (ms que los adultos)y pueden propagar partculas vricas desde antes inclu-so de la aparicin de sus sntomas, y hasta dos semanasdespus.[90][91]

Dado que la gripe se contagia a travs de las gotas emi-tidas en aerosol con la tos, el estornudo e incluso con elhabla, y a travs del contacto con supercies contamina-das, es de especial importancia recomendar a la poblacinque se cubra la cara cuando tosan o estornuden, as comoel lavado frecuente de manos.[88]

La desinfeccin de supercies est recomendada en laszonas en las que pueda depositarse el virus.[92] El alcoholes un ecaz desinfectante del virus de la gripe y si seusa junto con sales cuaternarias de amonio se incremen-ta notablemente su ecacia.[93] En los hospitales las salescuaternarias de amonio y diversos compuestos halogena-dos, como el hipoclorito de sodio son habitualmente em-pleados para la desinfeccin de zonas sanitarias y equi-pamiento mdico que han sido ocupados o usados porpacientes con sntomas de gripe.[93]

En anteriores pandemias el cierre de colegios, iglesias yteatros ralentiz la propagacin del virus pero no parecehaber tenido una inuencia signicativa en la disminucinde la tasa de mortalidad.[94][95]

11 Investigacin

Cientco del CDC trabajando con virus de la gripe bajo fuertesmedidas de seguridad biolgicas.

Las investigaciones sobre el virus de la gripe se estn cen-trando en estudios de virologa molecular, acerca de c-mo el virus desencadena los mecanismos patogenticosde la enfermedad, en la respuesta inmunolgica del hus-ped, en la genmica viral y en la manera en que el virus sepropaga provocando oleadas epidmicas. Estos trabajosestn ayudando a desarrollar medidas de lucha ms eca-ces contra el virus; por ejemplo, un mejor conocimientode la respuesta inmunitaria del organismo ayuda al desa-rrollo de mejores vacunas, y un conocimiento detallado

14 12 INFECCIN EN ANIMALES

de cmo el virus penetra en las clulas diana mejora el di-seo de los nuevos frmacos antivirales. Un importanteprograma bsico de investigacin es el Inuenza Geno-me Sequencing Project (Proyecto de Secuenciacin delGenoma del virus de la Gripe), que est creando una ba-se de datos de secuencias genticas del virus; esta basede datos ayudar a claricar qu factores inuyen en lamayor mortalidad o virulencia de una cepa determinadafrente a otra, qu genes estn involucrados en la mayor omenor inmunogenicidad y cmo el virus evoluciona en eltiempo.[96]

La investigacin de nuevas vacunas es especialmente im-portante, ya que las actuales son lentas y caras de produ-cir y deben ser reformuladas cada ao. La secuenciacindel genoma del virus de la gripe y el uso de la tecnologade recombinacin gentica pueden acelerar la aparicinde la siguiente generacin de cepas vacunales, permitien-do a los cientcos colocar nuevos antgenos en cepasde vacunas previamente desarrolladas.[97] Nuevas tecno-logas estn siendo tambin desarrolladas para permitirel crecimiento de virus directamente en cultivos celula-res, mejorando las vacunas y disminuyendo los costes.[98]La bsqueda de una vacuna universal para el tipo A, di-rigida contra la supercie externa de la protena trans-membrana M2 (M2e), est siendo llevada a cabo en laUniversidad de Gante por Walter Fiers, Xavier Saelens ysu equipo[99][100][101] y ha concluido con xito la Fase Ipara ensayos clnicos.

12 Infeccin en animalesEl virus de la gripe puede infectar a numerosas especiesanimales y producirse una transferencia de cepas viralesentre ellas. Las aves son el principal reservorio animal delvirus.[102] Se han identicado hasta diecisis variedadesde hemaglutinina y nueve de neuraminidasa. Todos lossubtipos conocidos (HxNy) pueden aislarse en pjaros,pero muchos subtipos son endmicos de otras especiescomo humanos, perros, caballos y cerdos; en poblacio-nes de camellos, hurones, gatos, focas, visones y balle-nas tambin se ha demostrado la existencia de infeccino exposicin al virus.[39] Algunas variedades del virus senombran en funcin de la especie a la que la cepa estadaptada o de la que es endmica. Las principales cepasnombradas usando esta convencin son la gripe aviar, lagripe humana, la gripe del cerdo, la gripe del caballo y lagripe del perro. Con el nombre de gripe del gato se hacereferencia normalmente a un tipo de rinotraqueitis vricapropia de los felinos o a la infeccin por calicivirus, peroexactamente a la infeccin por alguna de las variantes delinuenzavirus. En los cerdos, los caballos y los perros lossntomas suelen ser similares a los humanos, con tos, e-bre y prdida del apetito.[39] La existencia de pandemiasen animales no est tan bien estudiada como en humanospero est registrada una epidemia de gripe en una po-blacin de focas de la costa de New England, causando

aproximadamente unas 500 muertes en 19791980.[103]Por otra parte, las epidemias en cerdos son habituales yno suelen provocar gran mortandad.[39]

Los sntomas de la gripe en las aves son variables y pue-den ser inespeccos.[104] Los sntomas de una infeccinpoco patgena pueden ser tan leves como algunas plumasencrespadas, una pequea reduccin en el nmero de loshuevos de cada puesta o una discreta prdida de peso conalgunos leves sntomas respiratorios.[105] Estos sntomasleves e inespeccos dicultan el diagnstico de campo,siendo necesaria la realizacin de test de laboratorio pa-ra el diagnstico de aves infectadas. Algunas cepas co-mo la asitica H9N2 son extremadamente virulentas conlas aves de corral y pueden causar sntomas ms gravesy mayor mortalidad.[106] En sus variantes ms patgenas,la gripe en los pollos y los pavos provoca la aparicin re-pentina de un cuadro grave con una mortalidad cercanaal 100% en cuarenta y ocho horas.[107] Dado que el virusse propaga con mucha rapidez en condiciones de haci-namiento propias de las granjas intensivas de estas aves,estas epidemias pueden causar grandes prdidas econ-micas.Una cepa muy patgena de H5N1 adaptada a las aves(llamada HPAI A(H5N1), de las siglas en ingls HighlyPathogenic Avian inuenza virus tipo A, subtipo H5N1":Virus de la gripe aviar tipo A altamente patognico) pro-voca la gripe aviar, endmica de muchas poblaciones depjaros, especialmente en el sudeste asitico. Esta cepaasitica de HPAI A(H5N1) se est extendiendo por to-do el mundo. Es epizotica (epidmica en animales) ypanzotica (puede causar epidemias en mltiples espe-cies animales y en amplias reas geogrcas), matandodecenas de millones de aves y provocando el sacricio decientos de millones ms para controlar la extensin de laenfermedad. La mayora de las referencias en los mediosde comunicacin sobre la gripe aviar y la variante H5N1son sobre esta cepa especca.[108][109]

Por el momento HPAI A(H5N1) provoca una enferme-dad en las aves, y no existen evidencias de transmisin dehumano a humano. En casi todos los casos de infeccinen humanos se haba producido un estrecho contacto f-sico con aves infectadas.[110] Se desconoce si en el futuroesta cepa podr mutar hacia una estirpe capaz de trans-mitirse entre humanos. Debido a su gran virulencia y le-talidad, a su presencia endmica y su extensa distribucinen el reservorio biolgico aviar, el virus H5N1 dispar lasalarmas de pandemia en la temporada de gripe 200607,y se est invirtiendo una gran cantidad de recursos eco-nmicos en prepararse para una potencial pandemia degripe a nivel mundial.[111]

En abril del 2009 est habiendo una pandemia en variosestados deMxico, en California, Texas, NewYork, Nue-vo Mxico.

13.3 Gripe A (H1N1) de 2009 15

13 Impacto econmico

13.1 Gripe humanaLa inuenza es una enfermedad que produce altos cos-tos para el individuo y las naciones debido a la prdidade productividad y al tratamiento mdico asociado a laenfermedad, as como costos indirectos de las medidaspreventivas.El impacto econmico de las pandemias del pasado nose han estudiado con intensidad, a tal punto que algunosautores han sugerido que la inuenza espaola ms bientuvo un efecto positivo a largo plazo en el crecimientoeconmico per cpita, a pesar de la gran reduccin enla poblacin trabajadora y los efectos represivos a cortoplazo.[112]

Otros estudios han intentado predecir los costos asocia-dos a pandemias tan graves como la gripe espaola de1918, las repercusiones sobre los pases donde el 30% delos trabajadores se enfermen y 2,5% de ellos mueran. Seestima que una tasa de morbilidad del 30% para una en-fermedad que dure 3 semanas debe disminuir el ProductoNacional Bruto en un 5%. Los costos adicionales prove-nientes del tratamiento mdico de 18-45 millones de per-sonas sumaran unos 700 mil millones de dlares.[113]

13.2 Gripe aviarLos costos de la prevencin de la enfermedad son igual-mente elevados. Diferentes gobiernos alrededor del mun-do han gastado millones en la preparacin y planicacinde una potencial pandemia de gripe aviar, con costos aso-ciados a la compra de vacunas, as como en el desarrollode planicacin de desastres y estrategias para la mejoradel control de fronteras.[111] Por ejemplo, el 18 de enerode 2006, durante una conferencia internacional en China,varias naciones internacionales prometieron recaudar 2mil millones de dlares para combatir la gripe aviar.[114]

Para 2006, se haban gastado ms de diez mil millonesde dlares y se haban sacricado ms de 200 millonesde aves con el n de tratar de contener el virus aviarH5N1.[115] Sin embargo, todos estos esfuerzos han sidoinecaces en el control de la dispersin del virus, de modoque se han intentado distintos abordajes. Por ejemplo, enVietnam, el gobierno adopt en 2005 una campaa ma-siva combinando vacunacin, desinfeccin, desecho deaves y campaas informativas en las ciudades con pro-duccin comercial de aves.[116] Como resultado de estasmedidas, el costo de criar aves ha aumentado en ese pas,mientras que el precio para el consumidor ha disminuidoporque la demanda ha cado por debajo de lo surtido. Elloha causado prdidas a los criaderos de aves, quienes nopueden costear las medidas demandadas por el gobierno.La crianza multinacional de aves se ha vuelto un mercadoimproductivo a medida que la gripe aviar se vuelve en-dmica en las aves salvajes alrededor del mundo.[117] La

ruina nanciera de los criadores de aves ms pobres es tansevera que les amenaza con inanicin, a tal punto que al-gunos han cometido suicidio y otros han dejado de coope-rar con las medidas gubernamentales en el control del vi-rus, aumentando an ms el riesgo humano de contagio yla probabilidad de una mutacin pandmica.[118][119]

13.3 Gripe A (H1N1) de 2009

La Cmara de Comercio de Mxico D.F asegur que lasprdidas fueron de aproximadamente $57 millones dia-rios durante la primera semana.[cita requerida]

14 Brote de gripe A (H1N1) de2009

La gripe A (H1N1),[120] fue una pandemia causada poruna variante del Inuenzavirus A (subtipo H1N1), quesurgi en el ao 2009 descubierta por los doctores Torresy Puccio Ponte en la Universidad de Miami. Las deno-minaciones gripe A y gripe A (H1N1), usadas por nume-rosos medios de comunicacin, pueden dar lugar a con-fusiones, ya que ha habido otras pandemias de gripe A(H1N1) en pocas pasadas. Por esta razn, este virus fueconocido ocialmente por la Organizacin Mundial de laSalud como Virus H1N1/09 Pandmico, haciendo refe-rencia al ao de su aparicin. Esta nueva cepa viral esconocida como gripe porcina (nombre dado inicialmen-te), gripe norteamericana (propuesto por la OrganizacinMundial de la Salud Animal)[121] y nueva gripe (propues-to por la Unin Europea),[122] nombres que han sido ob-jeto de diversas controversias. El 30 de abril de 2009 laOrganizacin Mundial de la Salud (OMS) decidi deno-minarla gripe A (H1N1).[123][124] Esta es una descripcindel virus: la letra A designa la familia de los virus de lagripe humana y de la de algunos animales como cerdos yaves, y las letras H y N (Hemaglutininas y Neuraminida-ses) corresponden a las protenas de la supercie del virusque lo caracterizan.El origen de la infeccin es una variante de la cepaH1N1,[125] con material gentico proveniente de una ce-pa aviaria, dos cepas porcinas y una humana[126] que su-fri una mutacin y dio un salto entre especies (o hetero-contagio) de los cerdos a los humanos,[127] para despuspermitir el contagio de persona a persona.El 11 de junio de 2009 la Organizacin Mundial de laSalud (OMS) la clasic como de nivel de alerta seis; esdecir, "pandemia en curso. Para poder clasicar una en-fermedad a dicho nivel, debe verse involucrada la apari-cin de brotes comunitarios (ocasionados localmente sinla presencia de una persona infectada proveniente de laregin del brote inicial).[128][129] Sin embargo, ese nivelde alerta no dene la gravedad de la enfermedad produ-cida por el virus, sino su extensin geogrca.

16 15 REFERENCIAS

El 10 de agosto de 2010 la OMS anunci el n de la pan-demia, 14 meses despus y luego de haberle dado la vuel-ta al mundo. La pandemia tuvo una mortalidad baja, encontraste con su amplia distribucin, dejando tras de sunas 19.000 vctimas.[130][131]

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