Hemangioblastoma Hemangioblastoma

Revisión Bibliográfica M. Mónica García Falcone

Clasificación de la WHOClasificación de la WHO

Definición Definición

• Neoplasia de bajo grado infrecuente, de histogénesis incierta, caracterizada por presentar células neoplásicas estromales de contenido citoplasmático vacuolado lipídico que se encuentran embebidas en una red de capilares.

Clínica – Localización – EpidemiologíaClínica – Localización – Epidemiología

• Grado I de la WHO: crecimiento lento e indolente, los síntomas son por efecto de masa y edema peritumoral.

• Pueden secretar EPO y ocasionar policitemia.• 1-2% de los tumores intracraneales; 7-12% de la FP.– Cerebelo (80%), ME, meninges.

• Dos variantes:

Bader HL, Hsu T. Systemic VHL gene functions and the VHL disease. FEBS Lett. 2012 Jun 4;586(11):1562-9.

• El gen supresor tumoral von Hippel-Lindau (VHL) es una ligasa ubiquitina E3 que regula negativamente el factor de hypoxia inducible (HIF).

• La perdida del VHL promueve un incremento en la producción del VEGF y de EPO.• Por lo tanto, mutaciones en la línea germinal de VHL predisponen a padecer

tumores benignos y malignos altamente vascularizadors, como renal cell carcinoma of the clear-cell type (ccRCC), hemangioblastoma (HB) and feocromocitoma.

• La gran mayoría de los ccRCC presentan perdida bialelica del gen VHL.• Up-regulation de HIF ocasionada por pérdida de función de VHL debido a

mutaciones, incluyendo heterozygotas, producen aumento de actividades de stem cells hematopoietic, ce. endoteliales y ce. mieloides.

Beckner ME, Sasatomi E, Swalsky PA, Hamilton RL, Pollack IF, Finkelstein SD. Loss of heterozygosity reveals non-VHL allelic loss in hemangioblastomas at 22q13. Hum Pathol. 2004 Sep;35(9):1105-11.

• Se estudiaron 9 HB resecados de 8 pacientes para buscar perdida de otros genes supresores tumorales.

• Se estudiaron pérdidas de heterozygotas (LOH) de microsatélites No-VHL que se encuentran cercanos al VHL, como los perdidos en gliomas, adenoma hipofisarios, tumores del SNC en el 22q, neurofibromatosis 1, y carcinoma de colon.

• Se encontró perdida de LOH de 22q13.2, lo que podria asociarse a la perdida de otro gen supresor tumoral desconocido.

• No se encontraron LOH de marcadores de glioma, lo cual es consistente con el comportamiento de bajo grado de estos tumores.

Ideograma del la Mutación VHLIdeograma del la Mutación VHL

Características Macro y MicroscópicasCaracterísticas Macro y Microscópicas2

Com

pone

ntes

Técnicas especiales e Inmunohistoquímica Técnicas especiales e Inmunohistoquímica

• Técnicas especiales:– Reticulina resalta la proliferacion capilar alrededor de las c. tumorales. – Técnicas para lípidos + en tumorales en fresco/cg.

• Marcadores Positivos: – Estroma: NSE, CD34, vimentina; • Tmb VEGF, inhibin alpha; • A veces eritopoyetina, GFAP (en astrocitos atrapados),

S100.

• Marcadores Negativos: EMA, CK, CD10.

Ki-67: menor al 2%.

Hoang MP, Amirkhan RH. Inhibin alpha distinguishes hemangioblastoma from clear cell renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2003 Aug;27(8):1152-6.

• Primer estudio que analiza la expresión de inhibina A en hemangioblastoma.• Analizan la expresión de este marcador en 25 casos de 22 pacientes; 11 casos

correspondían a pacientes con eVHL.• H:M 8:3, edad de presentacion 19 a 78 (promedio 35 years; mediana 45). 18

tumores en cerebelo/fossa posterior, 1 en me, 1 occipital.• Por otro lado, se marcaron 4 carcinomas renales mmts en SNC, 10 carcinoma

renales de 8 pacientes con eVHL, y 5 ca renales esporádicos. • Las células estromales de los 25 cases de HB expresaron inhibina A; ninguno de los

19 carcinomas renales la expresó. • Esporádicos y con eVHL no presentan diferencias en la marcación.

• Primer estudio que analiza la expresión de inhibina A en hemangioblastoma.• Analizan la expresión de este marcador en 25 casos de 22 pacientes; 11 casos

correspondían a pacientes con eVHL.• H:M 8:3, edad de presentacion 19 a 78 (promedio 35 years; mediana 45). 18

tumores en cerebelo/fossa posterior, 1 en me, 1 occipital.• Por otro lado, se marcaron 4 carcinomas renales mmts en SNC, 10 carcinoma

renales de 8 pacientes con eVHL, y 5 ca renales esporádicos. • Las células estromales de los 25 cases de HB expresaron inhibina A; ninguno de los

19 carcinomas renales la expresó. • Esporádicos y con eVHL no presentan diferencias en la marcación.

Jung SM, Kuo TT. Immunoreactivity of CD10 and inhibin alpha in differentiating hemangioblastoma of central nervous system from metastatic clear cell renal cell carcinoma. Mod Pathol. 2005 Jun;18(6):788-94.

• El hemangioblastoma cerebral y el carcinoma renal de células claras presentan características morfológicas muy similares.

• Este estudio comparo la marcación de CD10 y inhibina A en 22 casos de hemangioblastoma cerebeloso, 5 de mmts de carcinoma renal en el SNC y 16 casos de carcinoma renal primarios.

• Los 22 casos de hemangioblastoma fueron negativos para CD10 en las células estromales... Conlcluye que CD10 es superior a inhibina A para diferenciarlos.

Al-Salam S, Al-Salam M, Al Ashari M. Galectin-3: a novel protein in cerebellar hemangioblastoma.Int J Clin Exp Pathol. 2013 Apr 15;6(5):853-61. Print 2013.

• Galectin-3 es una molécula pro-angiogenica que juega un rol importante en la proliferación vascular endotelial.

• Se estudiaron 4 casos de HB, que se marcaron con múltiples Ac.• La alta y especifica expresion de of galectin-3 en las células estromales del HB

puede ser un marcador util en el Dx de HB y un valioso candidato a bloquear en futuras terapias immunes.

• Galectin-3 es una molécula pro-angiogenica que juega un rol importante en la proliferación vascular endotelial.

• Se estudiaron 4 casos de HB, que se marcaron con múltiples Ac.• La alta y especifica expresion de of galectin-3 en las células estromales del HB

puede ser un marcador util en el Dx de HB y un valioso candidato a bloquear en futuras terapias immunes.

Diagnósticos Diferenciales Diagnósticos Diferenciales

Reflexiones FinalesReflexiones Finales

• El hemangioblastoma es una entidad infrecuente, que suele localizarse en el cerebelo y produce síntomas relacionados a su localización.

• Ambas formas de presentación tumoral, la esporádica y eVHL, presentan la mutación 3p25-26 en el gen supresor tumoral VHL.

• Es necesario utilizar técnicas de IHQ para confirmar esta entidad.

Bibliografía ConsultadaBibliografía Consultada1. Vortmeyer AO, Falke EA, Gläsker S, Li J, Oldfield EH. Nervous

system involvement in von Hippel-Lindau disease: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol. 2013 Mar;125(3):333-50. doi: 10.1007/s00401-013-1091-z. Epub 2013 Feb 12.

2. Jung SM, Kuo TT. Immunoreactivity of CD10 and inhibin alpha in differentiating hemangioblastoma of central nervous system from metastatic clear cell renal cell carcinoma. Mod Pathol. 2005 Jun;18(6):788-94.

3. Beckner ME, Sasatomi E, Swalsky PA, Hamilton RL, Pollack IF, Finkelstein SD. Loss of heterozygosity reveals non-VHL allelic loss in hemangioblastomas at 22q13. Hum Pathol. 2004 Sep;35(9):1105-11.

4. Hoang MP, Amirkhan RH. Inhibin alpha distinguishes hemangioblastoma from clear cell renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2003 Aug;27(8):1152-6.

Bibliografía ConsultadaBibliografía Consultada1. Al-Salam S, Al-Salam M, Al Ashari M. Galectin-3: a novel protein in

cerebellar hemangioblastoma.Int J Clin Exp Pathol. 2013 Apr 15;6(5):853-61. Print 2013.

2. Kanno H, Kuratsu J, Nishikawa R, Mishima K, Natsume A, Wakabayashi T, Houkin K, Terasaka S, Shuin T.2012 Oct 19. Clinical features of patients bearing central nervous system hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease.Acta Neurochir (Wien). 2013 Jan;155(1):1-7.

3. Kim TY, Yoon do H, Shin HC, Kim KN, Yi S, Oh JK, Ha Y. Spinal cord hemangioblastomas in von hippel-lindau disease: management of asymptomatic and symptomatic tumors. Yonsei Med J. 2012 Nov 1;53(6):1073-80. doi: 10.3349/ymj.2012.53.6.1073.

4. Mills SA, Oh MC, Rutkowski MJ, Sughrue ME, Barani IJ, Parsa AT. Supratentorial hemangioblastoma: clinical features, prognosis, and predictive value of location for von Hippel-Lindau disease. Neuro Oncol. 2012 Aug;14(8):1097-104. doi: 10.1093/neuonc/nos133. Epub 2012 Jun 21.