Hemoglobinuria Paroxística Nocturna•Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización...
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Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
Dra. Anna Gaya
Servicio de Hematología
Hospital Clínic
Barcelona
I Congreso Nacional de Anemias Raras
y Síndromes Relacionados
Barcelona, 21 de septiembre de 2013
Epidemiología
• Incidencia: 5 x millón de habitantes
• Edad mediana: 35 a.
• ♂=♀
• Mortalidad: 24% a los 10 a.
• Supervivencia mediana: 22 a.
• Recuperación espontánea
de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106
Etiología
Alteración clonal adquirida causada por la
mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol
Glycan Class A) (Xp22.1)
Membrana cel·lular
GPI
Proteïna lligada a GPI
Déficit de GPI
( glycosylphosphotidylinositol)
CD59, CD90, CD109
CD55
CD58*
CD59
CD48
CDw52
PrPc
CD16*
CD24 CD55
CD58* CD59
CD48 PrPC
CD73 CDw108
CD55
CD58*
CD59
CD109
PrPC
GP500
Gova/b
CD55
CD58*
CD59
PrPC
AChE
JMH Ag
Dombroch
HG Ag
CD55 CD58*
CD59 CD14
CD16 CD24
CD48 CD66b
CD66c CD87
CD109 CD157
LAPNB1 PrPC
p50-80 GPI-80
ADP-RT NA1/NA2
CD14 CD55 CD58*
CD59 CD48 CDw52
CD87 CD109 CD157
Group 8 PrPC GPI-80
CD16*
CD55 CD58*
CD59 CD48
CDw52 CD87
CDw108 PrPc
ADP-RT CD73
CD90 CD109
CD16*
Célula progenitora
hematopoyética
Plaqueta
Hematíe
PMN
Célula B
Monocito
Célula T
Célula NK
Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006
Proteínas deficientes en las células HPN
10 10 10 10 100 1 2 3 4
CD66b ->
CD
24 -
>1
01
01
01
01
00
12
34
Neutrófilos
Normal
Déficit parcial
Déficit total
Citometría de flujo
• Método diagnóstico de elección
• Diagnóstico, clasificación y monitorización
• Sangre periférica
• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)
y hematíes (CD59)
Diagnóstico
Demostración del defecto de expresión en al
menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,
al menos, dos marcadores (dos proteínas
asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI
y FLAER) distintas
Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”
• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no
suficiente para explicar la HPN1,2
Ataque
inmune
• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI
• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta
inmune3,4
Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normal
Antígeno ligado a
GPI
Ataque inmune vía antígeno ligado a GPI
(aplasia medular)
3. Luzzatto L. et al. Cell. 1997
4. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000
1. Rosti et al. J Clin Invest. 1997
2. Ware et al. Blood. 1998
Clasificación
CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA
Clásica +++Población grande de
células GPI negativas
Hiperplasia eritroide
con morfología
normal
HPN en el contexto
de otra patología
hematológica
+/++Población de medida
variable
Diagnóstica de otra
patología
hematológica
Subclínica -
Población pequeña,
normalmente <0,1%
de células GPI
negativas
Diagnóstica de otra
patología
hematológica
Parker et al, Blood. 2005
10
Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal
Nocturnal Hemoglobinuria. En: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R
Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005.
CD55CD59GPI
Etiopatogenia
• CD55: regula la actividad de C3 y
C5 convertasas controlando la
primera parte de la cascada del
complemento
• CD59: regula la formación del
complejo terminal del
complemento, inhibiendo la
incorporación de C9 a C5b-8a
Déficit de proteínas de membrana
Rother et al, JAMA. 2005
Hemólisis intravascular
Óxido nítrico
Distonías
musculatura lisa
Trombosis
Disfunción
endotelial
Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas
ANEMIA
Astenia, disnea, angor
Transfusiones
Hemoglobinuria
TROMBOSISVenosa Arterial
TVP Ictus/AITCerebralCardiaca
Hepática/portalMesentérica
DISTONÍA
MUSCULATURA LISA
Dolor abdominal
Disfagia
Disfunción eréctil
CALIDAD DE VIDA
Fatiga
Capacidad funcional reducida
Dolor abdominal
Disfagia
DisneaDAÑO MULTIORGÁNICO
Insuficiencia renal
Hipertensión pulmonar
Disfunción cardiaca
Anemia
Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente
Ausencia de otras citopenias
reticulocitos
LDH
Haptoglobina /indetectable
Déficit de hierro
Hemoglobinuria
plaquetas y/o neutrófilos
reticulocitos
LDH normal
Haptoglobina normal
Eritropoyetina
• Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis
secundaria
Trombosis
• Principal causa de mortalidad (40-60%)
• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente
• Asociación temporal entre aumento de la hemólisis y evento trombótico
• Localización:
– TVP es la manifestación más frecuente
– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)
– Arteriales (15%)
16
• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias
• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que
los pacientes con trombofilias hereditarias
0
10
20
30
40
50
60
70
HPN4 Déficit AT2 Déficit PS2 Déficit PC2 Mutación PT2 Factor V2
% Población
general
Rie
sg
o R
ela
tivo
0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81
62
8 8 82 4
*Basado en población americana
1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006. 2. De Stefano V et al. Haematologica. 2002. 3. Hill A, et al. Blood. 2006.
4. Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10):1095-108.
Trombosis: incidencia y riesgo relativo
HPN vs. Trombofilias Hereditarias
Daño multiorgánico: nefropatía crónica
• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)
• Segunda causa de muerte (8-18%)
• Hemólisis:
–Acúmulo de hemosiderina (túbulo
proximal)
–Cilindros tubulares de proteína
heme
– Inflamación túbulointersticial por
grupo heme
–Vasoconstricción de la arteriola
aferente disminución del filtrado
glomerularBallarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011
Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar
• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos
pulmonares
• Complicación frecuente pero infradiagnosticada
– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los
pacientes
– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía
HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave,
determinada mediante ecocardiografía Doppler
• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar
1.Hill A et al. Blood. 2008
2.Hill et al. Br J Haematol. 2006
Disminución de la Calidad de Vida
• Disnea
• Astenia
• Fatiga
• Dolor abdominal
• Disfagia
• Disfunción eréctil
Capacidad funcional reducida
• La gravedad de la fatiga puede ser independiente del
grado de anemia y requerimiento transfusional
Indicaciones de cribaje de HPN
• Hemoglobinuria
• Anemia hemolítica Coombs negativa
• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-
Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis
• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no
aclarada con evidencia de hemólisis
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
• Síndrome mielodisplásico hipoplásico
• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto
Evolución del tratamiento de la HPN
Medidas de
soporte
Trasplante
médula ósea
Inmunosupresión
Anticuerpos
anticomplemento
1980 1990 2003
Socie G. et al. Lancet. 1996
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de soporte: Anemia
• Transfusiones
• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz
• Bajo riesgo de sobrecarga férrica
• Eritropoyetina recombinante
• Si secreción inadecuada
• Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol):
• Respuesta rápida
• Mecanismo de acción desconocido
• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización
• Uso controvertido
• Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso
Tratamiento de soporte: Hemólisis
• Corticoesteroides
• Uso restringido a las crisis hemolíticas
• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)
• Efectos secundarios a largo plazo
• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido
• Hiperhidratación y control de la función renal
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Manejo de la Trombosis
• Enfermedad tromboembólica aguda
Intervención según la localización y heparina
• Profilaxis primaria
Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de hemorragia
• Profilaxis secundaria
En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de recurrencias
Riesgo de hemorragia
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de la Insuficiencia Medular
• Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG)
(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)
1. Sugimori C et al. Blood. 2006
2. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007
82%
36%46%
3%0%
20%
40%
60%
80%
100%
Respuesta global Respuesta completa
PNH+PNH-
P = 0,001
P = 0,03
Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
• Indicaciones:
• Aplasia medular grave
• Complicaciones graves de la HPN:
– Tromboembolismos graves y/o recurrentes
– Anemia transfusión dependiente
• Evolución clonal (SMD, LAM)
• Acondicionamiento mieloablativo:
CFM/ATG/Bu o ICT
• No complicaciones específicas
Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
• > 18 años
• > 10% clon de granulocitos HPN
• > 30 x 109/L plaquetas
• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad
• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a
hemólisis
o
• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación
debida a HPN hemolítica
Indicaciones de eculizumab (CatSalut)
Eculizumab
Pre
TratamientoFase de inducción Fase de mantenimiento
2 semanas
antes de la
inducción
semana 1 2 3 4 5 …. 7 ….
9
(y c/14
días)
Vacunación
Neisseria
meningitidis
Eculizumab
dosis, mg600 600 600 600 900 …. 900 …. 900
• Vacunación meningococo
• Posología
Reducción de la hemólisis
0
500
1000
1500
2000
2500
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
LD
H (
U/L
)
*
***** * * * * * * * * * * *
P < 0,001
Brodsky RA et al., Blood 2008
Estudio SHEPHERD
Disminución de la anemia
88
90
92
94
96
98
100
102
104
106
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
Hem
og
lob
ina (
g/L
)
P<0.001
Brodsky RA et al., Blood 2008
Estudio SHEPHERD
Reducción de las Transfusiones
• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional
8
2
8
17
33.5
0 0 0
4
7.5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25
Med
iana
de
UCH
tra
nsfu
dida
s
Pre-eculizumab (12 m)
Eculizumab (12 m)
P < 0,001
Global <4 4-14 5-25 >25
UCHEstratificación según requerimientos
transfusionales pre-eculizumab (12 m)
Brodsky RA et al., Blood 2008
Estudio SHEPHERD
Trombosis: 12 meses pre-eculizumab
Estudio SHEPHERD
• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Pre-Tratamiento Tratamiento con
Eculizumab
Índ
ice d
e e
ven
tos t
rom
bó
tico
s
(100 p
acie
nte
s-a
ño
)
P = 0,002
(n=195)(n=195)
33 eventos
3 eventos
Pre-Tratamiento Tratamiento con
eculizumab
Brodsky RA et al., Blood 2008
Trombosis: Pacientes anticoagulados
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Pre-Eculizumab Eculizumab
Ep
iso
dio
s t
rom
bó
tico
s
(/100 p
acie
nte
s-a
ño
)54 eventos
1 evento
P < 0,001
• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos
• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)
Brodsky RA et al., Blood 2008
Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010
60,2
30,1
71,4
34,3
67,1
22,9
5,42,7
5,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Porc
enta
ge d
e p
acie
nte
s (
%)
P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001
Total
(n = 166)
Estadio 1-2
(n = 73)
Estadio 3-5
(n = 35)
Sin cambio Mejoría Empeoramiento
Mejoría función renal
Hill A et al. Br J Haematol. 2010
P < 0,001
Reducción del 50%
Aumento del 14%
Basal BasalSemana 26 Semana 26
52,5
39,4
26,3
43,8
0
10
20
30
40
50
60
Placebo SOLIRIS®
Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73)
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s
co
n in
dic
ios
de
hip
ert
en
sió
n p
ulm
on
ar
Reducción de la hipertensión pulmonar
• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2
• Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea
• La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos)
• No sólo es paroxística ni nocturna
• Es una enfermedad sistémica
• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis
• El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas
• Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la
hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce
significativamente el riesgo de trombosis
• El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la
supervivencia de los pacientes con HPN
Resumen