HEMOSTASIA

HEMOSTASIA

Dr. Luis A. Mora B.Cátedra de BioquímicaUCIMED

HEMOSTASIA

Definición:

Conjunto de mecanismos y

procesos que mantienen la fluidez de la

sangre y la integridad vascular.

Algunas características de la hemostasia

Propiedades:•Mecanismo de defensa•Inactivo en condiciones normales•Constituido por:

Proenzimas o zimógenos (proteasas)ProcofactoresProt. reguladoras

Características de las enzimas de la hemostasia:•Actúan en la sangre•Requieren regulación y control precisos•Formadas por dominios catalíticos del tipo:

COOH y NH2-terminalesEGFKringleÁcido carboxiglutámico y fibronectina

Algunas características de la hemostasia

Mecanismos:•Contracción muscular•Presión hística (tisular)•Funciones celulares•Funciones plasmáticas

Factores indirectos:•Sistemas enzimáticos:

ComplementoQuinina-calicreínaRenina-angiotensina

•Factores reológicos•Interacción intercelular

Fases de la hemostasia

Fase vascular

Fase plaquetaria

Fase de los factores de la coagulación

Fase del sistema fibrinolítico

Fase vascular

Aportes del endotelio al subendotelio:ColágenoMembrana basalMicrofibrillasMucopolisacáridosElastinas y fibronectinas

Aportes del endotelio a la sangre:Prostaciclina

Factor tisular ( Factor III ) Factor von Willebrand ( FvW ) Antitrombina (AT) Trombomodulina Activador tisular del plasminógeno( tPA) Óxido nítrico y endotelinas.

Fase vascular

Función del endotelio

CÉLULA ENDOTELIAL

SUPERFICIE PLAQUETARIA

PCa

PS

TROMBINA

PC

FV y FVIII INACTIVADOS

INACTIVA AL INHIBIDOR DEL

tPA

TROMBOMODULINAVa

VIIIa

núcleo

Integración de las fases de la hemostasia

Características de las plaquetas:Unidad principal: Plaquetas o trombocitos

discos redondos u ovalados. 2-4 micras de diámetro. normal en sangre périférica: 200-400.000 /ul. se producen en médula ósea ( megacariocitos ) por

estimulación de agentes humorales ( actividad de trombopoyetina): IL-6, IL 3 y GM-CSF. fragmentación citoplasmática.

vida media: 8-12 días.Constituyentes de las plaquetas:

Actina, miosina y trombosteninaCalcio iónico Sistemas enzimáticos ATP y ADP

prostaglandinas (tromboxano A2)

Fase plaquetaria

Fase plaquetaria

Fosfolípidos plaquetarios

Gránulos específicos, factores de crecimiento, fibronectina, factor V, factor vW, fibrinógeno, tromboglobulina, antagonistas de la heparina (PF4), trombospondina

Gránulos densos: ADP, Ca2+, serotonina

Sistema de túbulos densos

Membrana plasmática

glucógeno glicocálix

Filamentos submembranosos (proteínas contráctiles)

Sistema abierto de canales

mitocondria

Ultraestructura plaquetaria

Receptores glicoproteicos plaquetarios reaccionan con:

a) Agentes agregantes

b) Inhibidores

c) Factores de la coagulación.

Glicoproteína Ia : adhesión al colágeno.

Glicoproteína Ib : unión de plaquetas al FvW (Síndrome de Bernard-Soulier)

Glicoproteínas IIb/IIIa: unión de plaquetas al FvW (Trombastenia de Glanzman)

Fase plaquetaria

Fase plaquetaria

Subendotelio

Colágeno

Endotelio

Complejo GpIIb-IIIa

Fibrinógeno

GpIb Factor de von WillebrandPlaqueta

Plaqueta

Plaqueta

Plaqueta

GpIa

Colágeno

Vaso sanguíneo

Fase plaquetaria

Factor von Willebrand

Fase plaquetaria

Características del Factor von Willebrand

• Glicoproteína que forma complejo con Factor VIII

• Sintetizado en células endoteliales y megacariocitos

• PM 500 – 12.000 kDA

• Control genético en cromosoma 12

• Se une a receptores plaquetarios GPIb y GPIIb-IIIa

• Almacenamiento en : compartimento plaquetario ( gránulos

alfa) y vascular ( cuerpos de Weibel-Palade ).

Fase plaquetaria

Fosfolípidos

Ácido araquidónico Endoperóxidos(PGG2 y PGH2)

Fosfolipasa

Tromboxano A2

Agregación

(-) Aspirina

Ciclo-oxigenasa

Tromboxano sintetasa

Prostaciclina (+)

(-) Sulfinpirazona

Plaqueta

ATP

AMPc (-)

AMPCa+2

Dipiramidazole (-)

Célula endotelialProstaciclina sintetasa

(+) Adenilato ciclasa(-) Fosfodiesterasa

Fase de los factores de la coagulaciónCascada de la coagulación

Fase plaquetaria

Etapas de la fase plaquetaria:

1) Adhesión

2) Agregación

3) Liberación

4) Retracción del coágulo

Fase plaquetaria

Fase de los factores

de la Coagulación

Fase de los factores de la coagulaciónFase de los factores de la coagulación

Etapas del mecanismo:

• Formación de tromboplastina

• Formación de trombina

• Formación de fibrina

• Lisis del coágulo de fibrina


Acción de las proteasas de serina


Amplificación de la cascada enzimática:

Iniciación Amplificación(ganancia por minuto)

E0

Z1 E1

Z2 E2

Precursores ProductosEj. Fibrinógeno ej. fibrina

103

106

109

Factor IIProtrombina

Biosíntesis: Hígado, Vitamina K dependiente.PM: 70,000 daltons.Concentración Plasmática : 100 mg/L.Vida media In Vivo: 100 horas.Patología: Hipoprotrombinemia, autosómica recesiva.

FactorII

Factor IIa(Trombina)

AnticoagulanteInhibición

Fosfolípidos(Factor 3

plaquetario)

Activación

Procoagulante

Factor Va Factor

Xa

Ca++

*o Cofactor II de Heparina.

Complejo Protrombinasa

FactorIIa

Anti-

thrombina

III

Heparina

Anti-thrombina

IIIHeparina*

Fragmentos de activación

CÉLULA ENDOTELIAL


PCa

PS

TROMBINA

PC



tPA

TROMBOMODULINAVa

VIIIa

núcleo


Factor VProacelerina, Factor Lábil

Biosíntesis: Hígado, megacariocitos.PM: 330,000 daltons.Concentración en Plasma: 5-12 mg/L.Vida media In Vivo : 25 horas.Patología: Parahemofilia, autosómica recesiva.

FactorIIa

FactorV

ProteínaC Activada

ProteínaSFosfolípidos

(Factor 3 plaquetario)

FragmentosInactivos

Ca++

Factor

Va

Complejo Proteína C

Activación

Procoagulante

AnticoagulanteInhibición

Factor VIIIFactor Anti-hemofílico

Biosíntesis: Hígado, endotelio; Factor VIII Related Antigen, megacariocitos.PM (FVIII + vWF): 1.2-2 million daltonsConcentración Plasmática: 7 mg/L (vWF)Vida media In vivo: 10 horas (Factor VIII)Patología: Factor VIII-Hemofiia A, recesiva ligada al X. Enfermedad de von Willebrand, autosómica dominante.

FactorIIa

FactorVIII

ProteínaC

Activada

ProteínaSFosfolípidos

(Factor 3 plaquetario)

FragmentosInactivos

Ca++

FactorVIIIa

Complejo Proteína C

Activación

Procoagulante

AnticoagulantInhibición

FactorXa

ó


Clases funcionales Factores

1- Zimógenos II, VII, IX, X XI, XII

2- Cofactores III, V, VIII, KAPM

3- Fibrinógeno I

4- Inhibidores AT III, Prot. C, Prot. S

5- Factores de contacto XI, XII, Kalicreína

Activación de los factores de contactoIn vivo In vitro

Colágeno vidrioPiel celitaEstearato caolínÁcido úrico BaCo3

asbesto


Ubicación Factores

1- Suero y plasma VII, IX, X, XI, XII

2- Plasma (no en el suero) I, II, V, VIII

Factores Vitamina K dependientesII, VII, IX, X, Prot. C, Prot. S

No se adsorben con BaSO4

I, V, VIII, XI, XII

Factores lábilesV, VIII


Precursores de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S (PIVKA)

Ác. Glutámico (glu)

Formas completas de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S

Ác. Glutámico gamma carboxilado (gla)

Epóxido de Vitamina K


se une a

Vitamina K

Warfarina inhibe

la reductasa


-OOC

CH CH2

CH CH2

CH

CH

CO

CO

NH

COO -

COO-

Ca+2

-OOC

NH

Parte externa de lamembrana plaquetaria

Gla

Gla


Acción de la trombina sobre el fibrinógeno


Polimerización de los monómeros de fibrina

Cascada de la coagulación (mecanismos de retroalimentación)


Pruebas relacionadas

X

VIII

IX

XI

XII

VII

II

Va

Xa

V

IITrombina

Fibrinógeno

Fibrina

Fibrina estabilizada

Factor tisularTTPa

Control de trata-miento con cumarínicos

Control de trata- miento con heparina

TP

XIII

Vía intrínseca Vía extrínseca

+

Muchas gracias

Fase fibrinolítica

Estructura del fibrinógeno

Fase fibrinolítica

Fase fibrinolítica

CÉLULA ENDOTELIAL


PCa

PS

TROMBINA

PC



tPA

TROMBOMODULINAVa

VIIIa

núcleo


Bernard GR et al, NEJM 2001; 344: 699-709

Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

Defectos vasculares:Telangiectasia hemorrágica hereditaria (ovillos de capilares)Síndrome de Ehlers-Danlos (alteración del colágeno)Sangrado fácilPúrpura senilPúrpura asociada con infeccionesSíndrome de Henoch-Schönlein (reac. de hipersensibilidad)EscorbutoPúrpura esteroidal

Defectos plaquetarios:Cuantitativos: Trombocitopenia (PTI)Cualitativos: desorden en la función (EvW, Bernard-Soulier, Glanzman)

Fase plaquetaria

Subendotelio

Colágeno

Endotelio

Complejo GpIIb-IIIa

Fibrinógeno

GpIb Factor de von WillebrandPlaqueta

Plaqueta

Plaqueta

Plaqueta

GpIa

Colágeno

Vaso sanguíneo

HemofiliaHemofiliaFactor deficiente Nombre Herencia

VIII

IX

XI

A

B

C

Recesiva ligada al crom. X

Recesiva ligada al crom. X

Autosómica dominante

Hemofilia adquirida:

Anticuerpos anti Factor VIII


Terapia: crioprecipitados, concentrados de factores, DDAVP

Portadora Sana Sano Hemofílico

xx xy

25 % mujer sana25 % mujer portadora25 % hombre sano25 % hombre hemofílico

50 % mujer portadora50 % hombre sano

xyxx

25 % mujer hemofílica25 % mujer portadora25 % hombre sano25 % hombre hemofílicoxy xx

Transmisión de la hemofilia

Clínica de hemofiliaProblemas hemorrágicos

Por ligadura de cordón Por traumas Circuncisión

Tipos de hemofilia•Grave < 1% del factor

•Moderada >1 – 5 % del factor

•Leve >5 – 25 % del factor

Hemorragias espontáneasHemartrosisArtropatías

Pocas hemorragiasHemartrosis y artropatíasson poco frecuentes (raras)

Traumáticas


Desórdenes adquiridos de la coagulación

•Deficiencia de factores Vit. K dependientesEnf. hemorrágica del recién nacidoObstrucción biliarMala absorción de Vit. KTratamiento con antagonistas de Vit. K

•Enf. hepática

•Coagulación intravascular diseminada (CID)

•Inhibición de la coagulaciónEspecíficos (Anticuerpos anti FVIII)Inespecíficos (LES)

•Misceláneos (terapias, prod. de prot. M, sínd. transfusión masiva)


Causas de Coagulación Intravascular Diseminada (CID)Infecciones

Septicemia por Gram neg., y Meningococcus sp Clostridium welchii, Malaria falciparum severa e inf. Viral.

MalignidadAdenocarcinoma productor de mucina y LPA

Complicaciones obstétricasEmbolia del fluído amniótico, placenta previa, eclampsia

Reacciones de hipersensibilidadAnafilaxis y transfusiones sanguíneas incompatibles

Daño tisular extensoPor cirugía o trauma

MisceláneosFallo hepático, venenos de serpiente, quemaduras, hipotermia,

hipoxia, malformaciones vasculares


Bernard GR et al, NEJM 2001; 344: 699-709


CID

Trombo: masa sólida o tapón formado en la circulación a partir de componentes sanguíneos.

Trombosis-Significado clínico: izquemia o embolización. -Arterial: reacción y acumulación plaquetaria por daño de

la pared vascular.Ateroesclerosis de la pared arterialRuptura de placaActivación plaquetariaFlujo sanguíneo reducidoPequeños émbolos de plaquetas y fibrinaDeposición plaquetaria y formación de trombos


-Venosa: generación de trombina en áreas de flujo sanguíneo enlentecido y sangre coagulada

Liberac. de factor tisularEstasisNo daño pared vascularActivación plaquetaria secundaria.



Factores de riesgo en trombosis arterial (ateroesclerosis)•Historia familiar positiva•Sexo masculino•Hiperlipidemia•Hipertensión•Diabetes mellitus•Gota•Policitemia•Fumado•Anormalidades del ECG•Factor VII aumentado•Fibrinógeno aumentado

Factores de riesgo en trombosis venosa:•Relacionados con anormalidades en la coagulaciónDesórdenes hemostáticos hereditarios : (Requieren warfarina de por vida)

Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Fibrinógeno anormal Plasminógeno anormalDesórdenes hemostáticos heredados o adquiridos: Niveles elevados de factor VII Niveles elevados de fibrinógenoConcentrados de factor IXAnticoagulante lúpico


Terapia con estrógenosEmbarazo y puerperio.Cirugía ( abdominal y de cadera )Trauma mayorMalignidadInfarto de miocardio

•Relacionados con estasisFallo cardíacoInfartoInmovilidad prolongadaObstrucción pélvicaSíndrome nefróticoDeshidrataciónHiperviscosidadVenas varicosas


•Relacionados con factores desconocidos

Edad

Obesidad

Sepsis

HPN



Terapia anticoagulante (heparina)

Precursores de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S (PIVKA)

Ác. Glutámico (glu)

Formas completas de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S

Ác. Glutámico gamma carboxilado (gla)

Epóxido de Vitamina K


se une a

Vitamina K

Warfarina inhibe

la reductasa

Patologías asociadas a alteraciones de la coagulaciónTerapia anticoagulante (cumarínicos)

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