HEMORRAGIA HEMOSTASIA COAGULACION DE LA SANGRE HEMOSTASIA PRIMARIA.
Hemostasia en la Insuficiencia Hepática...de la coagulación • Los sitios de sangrado anormal son...
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Hemostasia en la Insuficiencia Hepática
Dr. Jaime Pereira G.Departamento de Hematología-Oncología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Coagulation Master Class
Bogotá, Colombia
Octubre 4-6, 2018
Célula que expresa FT
VIIa Xa
IX
IXa
FT
V
XIa
VIIIaVa
IIa
XIa
XI
Va
VIII/FvW
FvW
VIIIa
Plaqueta
Plaqueta activada
TFPI
CEBADO(“priming”)
Defecto hemostático en la enfermedad hepática
• Por muchos años el concepto que ha prevalecido es que la insuficiencia hepática determina la existencia de una coagulopatía adquirida– Defecto en la síntesis de los factores de la coagulación
– Trombocitopenia (hiperesplenia)
– Hiperfibrinolisis
– Coagulación Intravascular Diseminada
– Deficiencia de vitamina K
– Defectos de función de las plaquetas
• Prolongación de los tiempos de coagulación, especialmente el tiempo de protrombina
• Sin embargo……………………..
Defecto hemostático en la enfermedad hepática
• Pacientes con insuficiencia hepática sangran menos que aquellos con el mismo nivel de déficit congénitos de factores de la coagulación
• Los sitios de sangrado anormal son diferentes, siendo el más frecuente el digestivo
• Uso masivo de productos sanguíneos en trasplante hepático se ha reducido dramáticamente, solamente por refinamiento de la técnica quirúrgica
• Los tiempos de coagulación (TP y TTPA) se correlacionan muy pobremente con el grado de sangrado
• Reconsideración del defecto hemostático en la insuficiencia hepática…
Defecto hemostático en la enfermedad hepática
Proteínas con efecto procoagulante Proteínas con efecto anticoagulante
FibrinógenoFII, FVII, FIX, FX, FXI, FXIIFV, FVIII*TAFIΑ2 antiplasminaSíntesis alterada de FXIII
AntitrombinaProteína CProteína STFPIPlasminógeno
* Otras fuentes
Procoagulantes Anticoagulantes
Situación normalBalance hemostático
Procoagulantes
Anticoagulantes
TrombofiliaHipercoagulabilidad
Procoagulantes
Anticoagulantes
HemofiliaHipocoagulabilidad
Procoagulantes Anticoagulantes
Insuficiencia hepáticaRebalance hemostático
Defecto hemostático en la enfermedad hepática
• Mecanismos propuestos para el “defecto de hemostasia” en insuficiencia hepática
– Trombocitopenia
– Disfunción plaquetaria
– Disminución de múltiples factores de la coagulación
– Hiperfibrinolisis
Defecto hemostático en la enfermedad hepática
• Mecanismos propuestos para el “defecto de hemostasia” en insuficiencia hepática
– Trombocitopenia
– Disfunción plaquetaria
– Disminución de múltiples factores de la coagulación
– Hiperfibrinolisis
Defectos de hemostasia primaria en daño hepático crónico
• Recuento de plaquetas (x1000) :122 ± 33
– Rango : 32-422
– Recuento <100.000/µL :9/19 (47%)
• Tiempo de sangría (min) :12.1 ± 6.5
– Rango : 3.5 – 20
– TS >9.5 min : 9/19 (47%)
Fondecyt 1930616
Agregación plaquetaria en pacientes con daño hepático crónico
Controles Pacientes p
Araquidonato Na 1mM
80.2 ± 6.2 63.5 ± 22 0.02
ADP 4µM 72.7 ± 7.7 46.6 ± 17 0.0009
Colágeno 1µg/ml 71.9 ± 14 41.8 ± 23 0.001
N: 20; etiología diversa
Fondecyt 1930616
0
50
100
150
TS <9.5 min TS >9.5 min
p=0.0034
Sale
s b
ilia
res (
nM
/ml)
Concentración de sales biliares y tiempo de sangría
Fondecyt 1930616
Biliary obstruction Cholic acid0
20
40
60
80Control
Treatedp=0.005 p=0.03
% m
axim
al
ag
gre
gati
o
AD
P4/E
pi4
Pereira J et al. Thromb Res 1995; 80: 357-362
Efecto de las sales biliares sobre la función de las plaquetas
Factor von Willebrand y marcadores de activación de las plaquetas
La Mura V. et al. Gut 2011; 60:1133.
Lisman T et al. J Hepatol 2006; 44: 53.
Aumento de la adhesión plaquetaria inducida por plasma de pacientes con cirrosis hepática
Defecto hemostático en la enfermedad hepática
• Mecanismos propuestos para el “defecto de hemostasia” en insuficiencia hepática
– Trombocitopenia
– Disfunción plaquetaria
– Disminución de múltiples factores de la coagulación
– Hiperfibrinolisis
VIIIa
XIa
IXa
Va
VIIa Xa IIa
IIa
FT
TFPI AT
PCAPS
TM
PAI-1
tPA
uPA
TAFI
FXIII
IP
Fibrinógeno Fibrina
Plasminógeno
Plasmina
Productos de degradación de fibrina
Defecto hemostático en la enfermedad hepática
• Mecanismos propuestos para el “defecto de hemostasia” en insuficiencia hepática
– Trombocitopenia
– Disfunción plaquetaria
– Disminución de múltiples factores de la coagulación
– Hiperfibrinolisis
Pruebas de laboratorio que evalúan la hemostasia secundaria en insuficiencia hepática
• Tiempo de protrombina y TTPA
– Solamente sensibles a los déficits de proteínas procoagulantes
– El TP se expresa erróneamente como INR
DHC VKA0
10
20
30
40C
V (
%)
Coeficiente de variación del INR en pacientes con daño hepático crónico (DHC) versus anticoagulante oral (VKA)
Lisman et al. Liver International 2008.
Defecto hemostático en la insuficiencia hepática
• Desde el punto de vista de laboratorio no hay evidencia de hipocoagulabilidad
• Clinica?
Riesgo de TEV en enfermedad hepática
99.444 casos de TEV; 496.872 controles
Soogard KK et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 96
Manejo del defecto hemostático en insuficiencia hepática
• Sangrado
– No se dispone de pruebas de laboratorio que tengan capacidad de predecir sangrado• TP, TTPA y TS no han mostrado ser predictores de sangrado
quirúrgico o en biopsia
• TP si es predictor de mortalidad (MELD, Child-Pugh score)
• Otras pruebas
– Generación de trombina
– PFA-100
– Tromboelastografía (trasplante hepático).
Manejo del defecto hemostático en insuficiencia hepática (2)
• Sangrado
– Uso profiláctico de plasma para corregir prolongación de los tiempos de coagulación no está indicado• < 15% corrige el TP
• Frecuentemente sub dosificado
• La corrección del TP no previene sangrados mayores
• Alta tasa de complicaciones (sobrecarga de volumen, TRALI, de ascitis etc)
Manejo del defecto hemostático en insuficiencia hepática (3)
• Sangrado
– Transfusión de plaquetas• Indicado cuando recuento <10.000/µL o sangrado activo
• Recuento <50.000/µL previo a procedimentos invasivos
– DDAVP• Ha mostrado corregir el tiempo de sangría; sin embargo, no existe
evidencia de su eficacia clínica
– Antifibrinolíticos• Solamente se ha demostrado su utilidad en el manejo del
sangrado durante el trasplante hepático
Manejo del defecto hemostático en insuficiencia hepática (4)
• Sangrado
– Factor VII recombinante• Se ha usado para corregir TP y reducir sangrado por várices
esofágicas, previo a biopsia y trasplante.
• Corrige bien el TP pero no se ha demostrado efecto sobre reducción de sangrado clínico
• Aumento significativo de trombosis arterial y venosa
• No está aprobado para uso en insuficiencia hepática
– Eltrombopag• Un ensayo fase II en cirrosis por VHC, con buenos resultados
Manejo del defecto hemostático en insuficiencia hepática (4)
• Tromboprofilaxis y trombosis
– Paciente de riesgo hospitalizado, inmovilizado• Tromboprofilaxis de acuerdo a guías clínicas
– Infecciones o IR no son candidatos a TP farmacológica (mecánica)
– Tratamiento de trombosis• Solo un estudio de uso de TACO en pacientes con insuficiencia
hepática83% de sangrado. Monitorización difícil por TP basalmente elevado
• Heparina: bajos niveles de AT
• Inhibidores de Xa: no hay ensayos clínicos
Equilibrio
Hemostasia normal
Hemostasia en insuficiencia hepática
TrombocitopeniaDisfunción plaquetaria
TPONO y prostaciclina
Factores II, V, VIII, IX, X y XIDeficiencia vitamina K
Disfibrinogenemia
Nivel α2-antiplasmina Factor XIII y TAFInivel de t-PA
Nivel de FvW de ADAMTS 13
Nivel de factor VIIIPC, PS . ATIII, CII Hep.Trombofilia hereditaria
Nivel de plasminógeno PAI
Factores prohemostáticos
Factores prohemostáticosFactores antihemostáticos
Factores antihemostáticos
NEJM 2011; 365: 147
En resumen…
• Las pruebas de laboratorio rutinarias (TP, TTPA y TS) no reflejan el estado de la hemostasia en pacientes con insuficiencia hepática
• La disminución de anti y procoagulantes lleva a un nuevo balance hemostático pero inestable
• Ya que no existe evidencia que la transfusión de productos sanguíneos previo a procedimientos invasivos reduzca el sangrado clínico, aunque corrija las pruebas de laboratorio, está práctica debe ser reconsiderada
• Aunque estos pacientes presentan alteraciones muy importantes de parámetros hemostáticos de laboratorio, tienen un riesgo aumentado de presentar trombosis
• Las estrategias para prevenir y tratar la trombosis necesita de ensayos clínicos