HEPATITIS C

Ana María Pons Ruiz

MEDICO DE FAMILIA

CENTRO DE SALUD DE ALGEMESI

03/Feb/2015

IntroducciónEpidemiologíaEstructura del Virus de la Hepatitis CHepatitis C agudaHepatitis C crónica Historia natural de la Hepatitis C

Tratamientos

EPIDEMIOLOGIA Hepatitis C: principal causa de hepatitis crónica, cirrosis, carcinoma

hepatocelular, e indicación de Trasplante Hepático en América, Europa

y Japón Prevalencia: 170-185 millones de infectados crónicos

(3% de la población mundial)

* España: 900,000 infectados

Incidencia: 3-4 millones de personas / año

Mortalidad: 350,000 / año por VHC

VIRUS DE LA HEPATITIS C: Familia Flaviviridae

Género Hepacivirus

Tamaño pequeño: 50 nm

Estructura Envuelta Nucleocápside / Core Genoma: ARN cadena unica

7 genotipos, con subtipos

Genotipos VHC en España

5

2

3

1a4

1b

GT: Genotipo

Echevarria JM,et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996–2004).Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 20–5.

Prevalencia en España1

GT-1GT-2 GT-3 GT-4

GT-1a GT-1b

25% 44% 3% 20% 8%

HEPATITIS C AGUDA Asintomáticas 85%

Incubación de 4-12 semanas síntomas inespecíficos (síndrome gripal, dolor abdominal, ictericia, fiebre,

anorexia, malestar, nauseas, vómitos, prurito )

Forma fulminante 15%

60-85% cronifica 20% cirrosis a los 20-25 años carcinoma hepatocelular (CHC) riesgo anual

del 1-4 %

Transmisión parenteral (ADVP, hemodiálisis, transfusiones antes de 1992, trasplantes, tatuajes o body

pearcings, personal sanitario), vía sexual, perinatal o vertical, horizontal (cepillos de dientes, cuchillas

de afeitar)

Diagnostico:

pruebas serológicas anticuerpos frente al VHC (nunca negativiza)

pruebas virológicas presencia del RNA virus cualitativamente y cuantitativamente (carga viral) así como

del genotipo : selección del tratamiento y respuesta a este

HEPATITIS C CRONICA Persistencia del VHC a los seis meses de la infección persistencia de niveles elevados

de RNA del virus.

7 genotipos y mas de 50 subtipos: 70% casos en Europa y EEUU genotipo 1.

Diagnostico: sospecha de infección

Generalmente alteración ALT (necrosis hepatocelular)

pruebas serológicas anticuerpos frente al VHC (nunca negativiza)

pruebas virológicas presencia del RNA virus cualitativamente y cuantitativamente (carga viral) así como del genotipo : selección del tratamiento y respuesta a este

Tener en cuenta recuento plaquetas (marcador de evolución)

Nacidos entre 1945-1965. Sospecha infección y grupos de riesgo (transfusiones y órganos antes del 1992 y hemofílicos recibieron factores de coagulación antes de 1987)

Diagnostico en atención primaria Paciente con Hipertransaminasemia

Solicitar Perfil Hepático: AST ALT GGT FA Brb Coagulación Albumina Proteínas Perfil Lipídico Marcadores VHB, HIV y VHC

Ecografía abdominal

Carga viral VHC: Ag VHC >3 viremia positiva

Grado de afectación: fibrosis biopsia hepática

Elastografia de transición: método no invasivo de medida de fibrosis; mide la elasticidad hepática. Sencillo, barato, no invasivo.

Decisión terapéutica.  Tabla 1.

  Estadio Escala METAVIR Escala ISHAK

0 No fibrosis Bajo

1Fibrosis periportal

Intermedio

2

Lesiones precancerosas e invasoras

Alto

3

Fibrosis septal sin cirrosis

Fibrosis de la mayoría de las áreas septales con presencia ocasional de puentes

4

Cirrosis

Fibrosis de áreas portales con marcados puentes

5

 

Marcados puentes con nódulos ocasionales

6   Cirrosis

Clínica: ASTENIA, anorexia, náuseas, cefalea, indigestión, dolor abdominal difuso, dolor muscular o articular, alteraciones del humor, depresión, confusión o desconcierto…

Manifestaciones extrahepaticas: Enfermedad renal Diabetes mellitus Artritis reumatoide Síndrome de Sjogren Liquen plano Glomerulonefritis Linfoma Porfiria cutánea tarda Crioglobulemia esencial mixta

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

CRONIFICA EL 75%LINFOMA

CRIOGLOBULINEMIA

Cirrosis hepática descompensada: ascitis, edemas, hemorragias varices esofágicas, hemorragias/hematomas, ictericia

Carcinoma hepatocelular

Alcohol, coinfección VIH, Obesidad, Hombres…

HISTORIA NATURAL HEPATITIS C

TIEMPO

Magnitud del problema

1 5 % cu ra c ión

H e p ato carc in om a 1 -4 % /a ño

2 0 % c irro s is(1 0 -20 añ o s)

8 5 % H ep a tit is c ró n ica

1 70 M ILLONES DE PERSONAS INFECTADAS EN EL M UNDOM e dite rran e o 2 -6% d e la p o b la c ión

TRATAMIENTOS Interferon y Ribavirina: tratamientos clásicos

Nuevos tratamientos

TRATAMIENTO ANTIVIRAL

Objetivo: erradicar la infección (curación)RVS: respuesta viral sostenida carga viral indetectable 6 meses (24 semanas) después de la interrupción del tratamiento

Evitar progresión de la enfermedad hepática y sus complicaciones

Eliminar las manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC

TRATAMIENTO: El pasado

1985: Aciclovir

1986: Interferón estándar en monoterapia (3 veces por semana, vía sc)

1996: Interferón estándar & Ribavirina

2001: Interferón pegilado (una vez por semana, vía sc) & Ribavirina

TASAS DE RVS

2-7%

16-28%

45-80% (genotipo 1<50%)

INTERFERON (INF)

Los interferones: glicoproteinas del sistema inmunitario respuesta a agentes patógenos.

Interfieren en la replicación de los virus: se unen a receptores en la superficie de las células infectadas, activando diferentes vías de señalización para impedir la replicación de una amplia variedad de virus de ARN y ADN.

Ciertos síntomas como el dolor muscular y la fiebre están relacionados con la producción de interferones durante la infección.

Interferón pegilado (PEG): mediante el proceso de pegilación (conjugación con polietilenlicol) se consigue el cambio en las propiedades de la molécula (solubilidad, mayor eficacia)

CONTRAINDICADO EN CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOR HEPATICO

RIBAVIRINA (RBV) La ribavirina es un nucleósido sintético que actúa como antiviral.

Se puede administrar por vía oral, vía tópica y vía inhalatoria.

TERAPIA DOBLE

Ribavirina (vía oral, diaria) + Interferón Pegilado (vía subcutánea, semanal): 24-48

semanas, en función del genotipo viral.

Respuesta al tratamiento (respuesta virológica sostenida-RVS: ARN viral indetectable

tras 24 semanas de terminar la terapia): aproximadamente 54% en promedio.

Genotipos 2 y 3: RVS en el 70-80% de los casos con 24 semanas de tratamiento.

Genotipo 1 (el más frecuente en España y Europa): RVS en  40-50% de los pacientes,

aun usando dosis mayor de ribavirina durante 48 semanas.

Genotipo 4: RVS < 50%.

Pacientes con genotipo 1 o 4   “pacientes difíciles de tratar”.

Ni interferón pegilado ni ribavirina actúan de forma directa sobre el virus, su actividad se

basa en potenciar el sistema inmunitario, para aumentar la efectividad de la respuesta.

Reacción En El Punto De Inyección,

Cefalea, Fatiga, Escalofríos, Fiebre, Síntomas Pseudogripales, Astenia, Pérdida De Peso, Náuseas,

Anorexia, Diarrea,

Dolor Abdominal,

Vómitos,

Dolor Músculo-esquelético, Depresión, Irritabilidad, Insomnio, Ansiedad, Disminución De La Concentración, Labilidad Emocional, Alopecia, Prurito, Sequedad Cutánea, Rash, Mialgias, Artralgias,

ELEVADO % ABANDONOS DEL TRATAMIENTO

EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO: Faringitis, Tos, Disnea, Mareo, Infección Vírica, Sequedad De Boca…

Efectos secundarios interferón

Anemia

Síndrome pseudogripal

Rash

TRATAMIENTO: Presente y Futuro

AGENTES ANTIVIRALES DIRECTOS (AAD)

AGENTES ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

DAA (Direct Acting Antivirals)

Actúan de forma específica sobre alguna de las diversas fases del ciclo de vida del VHC rompiendo así la cadena de reproducción

Un único DAA no puede evitar por sí solo la reproducción del VHC porque éste tiene una reproducción incontrolada con múltiples mutaciones que pueden hacerlos resistentes.

Primera generación (telaprevir, boceprevir): inibidores de la proteasa NS3/4A

Segunda generación (simeprevir) 1 de agosto de 2014

2011: Primeros Agentes Antivirales Directos

TELAPREVIR BOCEPREVIR

Ventajas Eficacia antiviral (tasas de RVS que alcanzan 85%).

Desventajas Sólo para genotipo 1. Siempre junto con Peg-IFN y RBV. Posología, regímenes complicados (c8h, ↑nºcomp/día). Efectos secundarios y su manejo. Interacciones farmacológicas (CYP3A4). Baja barrera a la resistencia.

TRIPLE TERAPIA

Interferon + ribavirina + DAAIncrementa las tasas de curación: RVS > 70 % en genotipo 1 y 4

Terapias mas cortas con menos efectos secundarios: PEG y RBV solo durante el principio del tratamiento mayor adherencia terapéutica

Desventajas triple terapiaNúmero de comprimidos

Requerimientos de comida

CYP3A4IP metabolitos

Interacciones medicamentosas

Resistencia

BOC = 12/díaRBV = 4-7/día

TVR = 6/díaRBV = 4-7/día

INTERFERÓN

TRATAMIENTO: El futuro inmediato OBJETIVOS DE LAS NUEVAS TERAPIAS:

Alta eficacia/potencia antiviral Buen perfil de seguridad (pocos EA) Alta barrera de resistencia Regímenes orales (“IFN free”) Pangenotípicos Posología cómoda (pocos comprimidos, 1-2 veces/día) Duración reducida (8-12-24 semanas) Pocas interacciones farmacológicas Disponibles para enfermedad hepática avanzada, cirrosis y coinfección

con VIH Precio razonable

EL 01-Nov-2014 SE APROBÓ EN ESPAÑA SOFOSBUVIR (SOVALDI)

Ultimo DAA: inhibidor polimerasa NS5B ARN. Genotipo 1 triple terapia PEG-RBV-SOF: RVS > 90%RBV-SOF tendencia a abandonar interferón.

PROXIMOS TRATAMIENTOS:

Diferentes combinaciones de DAA con tendencia a dejar de utilizar el interferón.

TRATAMIENTOS SIN INTERFERON

“PERFECTOVIR” Posología cómoda: 1 vez/día Eficacia superior > 90% Para todos los genotipos Seguro: escasos/nulos efectos adversos

Mejores resultados combinando varios fármacos

Tendencia a duraciones de tratamiento más cortas

E1C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Dianas virales Dianas del huésped

NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A

Serina proteasa, esencial para el procesamiento proteolítico de la poliproteína

del VHC1

Fosfoproteína asociada a la membrana, componente esencial del complejo de replicación

del VHC2,3

ARN polimerasa dependiente de ARN1

Proteína del huésped implicada en la replicación del VHC4Análogos de

nucleós(t)idosNo análogos de nucleós(t)idos

•Telaprevir•Boceprevir •Asunaprevir• Simeprevir• Faldaprevir• ABT-450/r• Vaniprevir (sólo Japón)

• Danoprevir/r• Sovaprevir• Narlaprevir• MK-5172• GS-9451• GS-9256

• Daclatasvir• ABT-267• Ledipasvir

• GSK2336805 • Sofosbuvir• Mericitabina

• ABT-333•BMS-791325• ABT-072• Setrobuvir• Tegobuvir• GS-9669• VX-222• Filibuvir

•Alisporivir •SCY-635• NIM-811

AAD Aprobados o Aceptados

1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.

Antivirales disponibles en estos momento

Sofosbuvir (Sovaldi )

Simeprevir

Daclatasvir

Se pueden utilizar :

1. Simeprevir con IFN+RBV

2. Tratamientos sin IFN esta es la revolución, ttos de 12

semanas con pocos efectos secundarios. Pero siempre

hay que combinarlos con SOFOSBUVIR...

Sofosbuvir + Simeprevir

Sofosbuvir + daclatasvir con o sin Ribavirina

La ventaja es que en pacientes con Cirrosis Hepática que no

han respondido a ttos anteriores el porcentaje de RVS

(respuesta viral sostenida) llega al 90 %.

A QUIEN TRATAR?? TODOS LOS PACIENTES, NUEVOS, RECAEDORES….

Priorizar: paciente con FIBROSIS 3-4

Esta justificado en moderada Fibrosis F2

Pacientes con F0-F1 se debe de valorar el momento de empezar el

tratamiento

Cirrosis descompensada y trasplante se deberán dar tratamientos sin

Interferón

Contraindicado relativamente en psicóticos, depresivos mal

controlados

Pero… ACTUALMENTE: TRASPLANTADOS, LISTA DE ESPERA PARA TRASPLANTE,

CIRROTICOS DESCOMPENSADOS, FIBROSIS 4. Justificación.

Llegaran a tener precio asequible.

Estudios muy recientes con pacientes no complicados fármacos muy nuevos.

Interacciones medicamentosas desconocidas

Nuevos fármacos próxima comercialización.

Burocracia:

Informe de Posicionamiento Terapéutico del Ministerio de Sanidad no aceptado por la Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH).

Plan estratégico y documento de priorización (Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH)).

Se pueden usar en cirróticos compensados y descompensados

IPT: Informe de Posicionamiento Terapéutico

Genotipo 1: + PR – 24 semanas Naive Recaedor

Genotipo 4: + PR – 48 sem Respuesta parcial Respuesta nula

Genotipo 1 o 4: Junto con Sofosbuvir -- 12 semanas

GRUPO A Lista de espera de trasplante hepático Trasplantados hepáticos Cirrosis Inelegibles para Interferon o fracaso a

triple terapia

GRUPO B F3

SIMEPREVIR SOFOSBUVIR

En espera del documento de PRIORIZACION

Los pacientes tratados con éxito:

se liberan de la sintomatología con la que convivían.

salen de casa sin astenia.

comen sin náuseas.

practican ejercicio de forma habitual.

recuperan un buen aspecto.

desaparece el ánimo depresivo.

recuperan relaciones sociales que habían abandonado.

MENSAJE La Hepatitis C se puede curar.

Si tratamos a un paciente con Cirrosis Hepática, el virus se elimina pero el paciente

tiene riesgo de Hepatocarcinoma (menos que los que tienen en RNA+) se deben

de controlar cada 6 meses con ECO abdominal y analitica (atención primaria).

Con los nuevos antivirales, + eficaces y a priori - tóxicos se debería de tratar

a todos los pacientes. Por su elevado precio se debe de hacer un Plan

estratégico: los mas graves TRASPLANTADOS, LISTA DE ESPERA PARA

TRASPLANTE, CIRROTICOS DESCOMPENSADOS, FIBROSIS 4. Pero si el

fármaco costara 1 Euro se lo daríamos a todos.

Un grupo de riesgo importante para esta enfermedad son los nacidos entre 1945-

1965. Pacientes receptores de transfusiones antes de 1991. Es nuestra

responsabilidad la detección precoz.

Precio de Sovaldi® aproximadamente 25000 Euros 12 semanas de tratamiento los pacientes con Cirrosis Hepática necesitan 24 semanas de tratamiento, y se debe de dar con el Simeprevir o con el Daclatasvir.

En estos momentos se autoriza el tto con Sovaldi® a los pacientes con Cirrosis Hepática.

Aquellos pacientes con fibrosis grado 2 y que respondieron a tratamiento previo con IFN+RBV con 24 semanas de tto con IFN+RBV+Simeprevir se pueden curar. Se espera que en el futuro puedan llevar tto sin IFN.

Ante la pregunta de un enfermo en la consulta remitir a ud. especializada, incluso si edad >70 años, porque estos fármacos tienen escasos efectos secundarios (conocidos) y si tiene fibrosis avanzada son los de mayor riesgo de hepatocarcinoma.

MUCHAS GRACIAS

Bibliografía Guías clínicas FISTERRA

EASL (European Association for the Study of the Liver) Recommendations on Treatment of Hepatitis C, April 2014

Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C (American Association for the Study of the Liver; International Antiviral Society-USA; Infectius Diseases Society of Amrica) December 2014

Ficha tecnica (Sovaldi, Simeprevir, Dacatasvir)

Informe de posicionamiento terapéutico Hepatitis C