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Hepatitis CSesión Magistral Dra. Adria Tinoco R2MI
Asesor: Dr. Adrián CamachoPrograma Multicéntrico de Residencias
Médicas
marzo de 2015
Abreviaturasnm Nanómetro PFHs Pruebas de
funcionamiento hepáticoNS No estructural ALT Alanin Aminotrasferasa
HIV Virus de inmunodeficiencia humana
PEG INF Interferón Pegilado
VHB Virus de la hepatitis B FDA Food and Drug Administration
VHC Virus de la hepatitis C SVR Respuesta viral sostenida
HepatoCa Hepatocarcinoma AM Afroamericanos
Ac Anticuerpos NAM No Afroamericanos
Índice
• Generalidades• Historia• Características del VHC• Epidemiología y factores de riesgo• Inmunopatogénesis• Historia natural de la enfermedad• Pruebas de laboratorio• Tratamiento
Objetivos
• Revisar aspectos importantes sobre la infección del VHC
• Conocer los esquemas de tratamiento actual
• Actualización en nuevos tratamientos
Generalidades
A
•Autolimitada
•No se desarrolla cronicidad
B
•80% de los pacientes con infección aguda se curan
•20% desarrolla cronicidad
C
•20% de los pacientes tienen un curso agudo
•80% desarrolla cronicidad
D
•Coexiste con la B
•Curso más agresivo y mayor riesgo de cáncer
E
•Autolimitda
•10-20% embarazadas tienen un curso fulminante
Generalidades
Más de 180 millones de enfermos a nivel mundial
• Cronicidad (85-90%)• Cirrosis• Carcinoma Hepatocelular• Indicación más común de
trasplante hepático
Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2429-38
Historia
1970´sPruebas serológicas para Hepatitis A y BHepatitis No-A, No-B por transfusión de sangre
1980´sIdentificación de un virus con envoltura lipídica
1989 Identificación del agente “Virus de la Hepatitis C”
Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87
Virus
• Género: Hepaciviridae• Familia: Flaviviridae• Diámetro de 55 nm• Genoma de RNA en
sentido positivo• Envoltura lipídica
Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87
Estructura del Virus de la Hepatitis C
C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5
RNA 10Kb5’ 3’
45nmEnvolturalipídica
Nucleocápside Envoltura P. ensamble Red membranosa Proteasa RNA helicasa polimerasa
?
Sitio de unión a CD81
Lauer G.M. et al: Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2001;345:14-25Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2429-38
CD81SR-BI LDL-R
pHCiclofilina BmiR-122
NS5B RdRP +NS3 Helicasa
Ciclo vital del virus
Prevalencia de genotipos
Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87
Prevalencia de genotipos en México
Márquez-Rosales MG y cols: Frecuencia y distribución de genotipos del virus de la hepatitis C. Rev Mex Patol Clin, 2008; Vol. 55, Núm. 2:79-87
Epidemiología
• Uso de drogas ilícitas IV• Transfusiones• Contacto sexual• Perinatal• Procedimientos médicos
Principal vía de transmisión: Parenteral
Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87
Factores de riesgo
• Drogas Intravenosas• Transfusiones
sanguíneas u órganos antes de 1992
• Hemodiálisis prolongada
• Niveles elevados de AST
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
Factores de riesgo
• Trabajadores de la salud
• Infección con HIV• Infección con VHB• Niños nacidos de
madres con VHC• Encarcelamiento
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
Vías de transmisión
Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16
Vía Prevalencia
Transmisión parenteralLa mayoría relacionada con uso de
drogas ilícitas intravenosas70%
Infección nosocomial 10%
Pacientes con hemodiálisis 8%
Perinatal 4-7%
Sexual 1.8%
Inmunopatogénesis
InmunidadInnata
•Bloqueo en la producción e inducción del IFN tipo 1•Inhibición de la función de la células dendríticas
Inmunidad adquirida
•Supresión de la función de las células T•Disminución de la IL-2•Anergia de CD8+•Expansión de CD4 productoras de IL-10
Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov;10(4):753-71
NS3/4A
TRIF
IRF-
3IR
F-3
NF kB
IRF-
3IR
F-3
NF kB
TLR-3
RIG-1
IPS-1
IFN-β
ARN viral
Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov;10(4):753-71
Inmunidad innata
Interferón Tipo I
TLR-3Inhibición por NS3/4a
Célula presentadora de antígeno
La inmunidad innata es deficiente contra el virus, por lo que la defensa principal es la inmunidad adquirida,
Inmunidad adquirida
Célula presentadora de antígeno
Proliferación de células
Linfocitos
Expresa los antígenos virales
CD4
CD8
IL-2
CHM I
CHM II
TCR
IL-12
TCR
Y
YY
Y
YY
YY
Y
Y
YY
Inmunidad humoral deficiente
Virus mutante
Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov;10(4):753-71
CD4+
Citocinas(IL-10, TNF-a, TGF-PDGF)
Células de Kupffer
Hepatocitos
Células estelares
TGF-Activación
Fibrosis
Daño celular
Patogénesis
CD4 CD8
Historia natural
Exposición Infección Aguda
Resolución de la enfermedad
10-15%
Infección Crónica
Cirrosis 20%HepatoCa 4%/año
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
>30 años
<20 años
Femenino, joven
Alcohol, HIV, VHB, masculino, edad avanzada
Factores potenciales para el desarrollo de cirrosis
Patel K. et al. Diagnosis and treatment for chronic hepatitis c infection. BMJ 2006. 332:1013-7
Virales•Carga Viral•Genotipo 1b•Diversidad de cuasiespecies•Proteínas virales
Hospedero•Edad•Sexo•Raza•Coinfecciones (VHB, VIH)•Enfermedad hepática concomitante•Obesidad•Inmunosupresión (CD4 <200)
Ambientales
•Alcohol (> 50 g/día)•Tabaquismo•Toxinas ambientales
Hepatitis C aguda
Infección
Asintomática(85-90%)
Sintomática (10-15%)
Infección crónica
Resolución espontánea
Infección crónica
45-75% 25-52% 10-15% 85-90%
Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32
Hepatitis C aguda
• Frecuentemente asintomática• Se acompaña de síntomas prodrómicos
Síntoma %
Ictericia 71
Cuadro parecido a gripe 64
Coluria y acolia 36
Náusea y vómito 34
Dolor en cuadrante abdominal superior derecho
26
Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32
Hepatitis C crónica
• Asintomática durante mucho tiempo
• Síntomas inespecíficos• Cirrosis e hipertensión
portal• Resistencia a la
insulina en 50%
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
Manifestaciones extrahepáticas
• Crioglobulinemia mixta• Artritis• Glomerulonefritis
membranoproliferativa• Liquen plano• Síndrome de Sjögren• Linfoma • Porfiria cutánea tarda• Vasculitis leucocitoclástica• Púrpura trombocitopénica idiopática• Nefropatía membranosa
Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16
Carcinoma Hepatocelular
• Empeoramiento de los síntomas y signos de cirrosis
• Pérdida de peso• Masa abdominal
palpable• Mortalidad del 63%
Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16
Pruebas de laboratorioPrueba
Ac HVC ELISA 93-99% de sensibilidad y especificidadNo distingue entre enfermedad aguda y crónica
RNA HVC Se usa para evaluar infección crónica y es la prueba confirmatoria
Transaminasas Se correlacionan con daño hepático
Otras PFH´s TP, bilirrubinas totales, fosfatasa alcalina, albúmina, proteínas totales,
Plaquetas Son bajas en la cirrosis, baja sensibilidad
Serología de VIH Comparten factores de riesgo
Serología VHB Diagnóstico diferencial o descartar enfermedad concomitante
Genotipo VHC Para determinar los grados de respuesta al tratamiento y la duración
Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16
RNA VHC
• Establece el diagnóstico en etapas iniciales de la infección
• Pacientes inmunocomprometidos
• Permite establecer la dosis y duración de la terapia antiviral
• No se relaciona con el daño hepático
Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pag.2156-87
Curso de la hepatitis C aguda
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48
ALT ( u/l )
NORMAL
800
400
200
100
50
ALTAnti HVC
RNA VHC presente
Meses
Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32
Curso de la hepatitis C crónicaALT ( u/l )
NORMAL
800
400
200
100
50
ALT
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48
Anti HVC
RNA VHC presente
Meses
RNA VHC
Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32
Pruebas de laboratorioAminotransferasa
s elevadas
Anti VHC Elisa
Infección por VHC
+
Repetir anti-VHC al 3er y 6to mes
postexposición si hay factores de riesgo
Si
+No Infección
-RNA VHCPrueba de
confirmación-
Infección curada
-
¿Paciente inmunocompetente?
- No
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
Tratamiento
Eficacia del tratamientoGenotipo 2 y 3
Genotipo 1
Mujeres
Hombres
< 40 años
> 40 años
Carga viral alta
>75 kg de peso <75 kg de peso
Fibrosis mínima
Fibrosis avanzada
Carga viral baja
Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140:346-355
0 20 40 60 80
% Respuesta viral sostenida
¿Quiénes deben recibir tratamiento?
• Sin contraindicaciones absolutas• Carga viral detectable >50 IU/ml• Enfermedad hepática compensada• Biopsia hepática con Metavir >2• Manifestaciones extrahepáticas
Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pag.
Pacientes con riesgo incrementado de desarrollar cirrosis:
Biopsia
No existe consenso del intervalo de tiempo apropiado para la biopsia. Sin embargo, 3-5 años se considera razonable
Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2429-38
PosologíaGenotipo Interferón alfa 2a
pegiladoRibavirina Interferón alfa
2b pegiladoTiempo
1 180 mcg/ semanaInyección subcutánea
800- 1400 mg/día
VO
1.5 mcg/kg/semana
48 semanas
2 y 3 180 mcg/ semanaInyección subcutánea
800 mg/ día VO
1.5 mcg/kg/semana
24 semanas
Un estudio de tratamiento de pacientes con serotipo 1 demostró que no hay diferencia significativa en cuanto a respuesta viral
sostenida y tolerabilidad entre ambos interferones
McHutchinson JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al: IDEAL Study Team: Peginterferon alfa-2b or alfa-2ª with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009;361(6):580-93
Contraindicaciones para tratamiento de Interferón alfa pegilado/ Ribavirina
• < 3 años• Falta de apego al
tratamiento• Insuficiencia hepática
descompensada• Uso de drogas IV• Embarazo• Enfermedades
concomitantes no controladas
Absolutas• Receptor de trasplante • Anemia severa• Trombocitopenia
(40mg/dl)• Neutropenia• Hemoglobinopatías• Enfermedad cardiaca no
controlada• Enfermedad
Cerebrovascular• Insuficiencia renal
Relativas
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
Candidato para terapia sin contraindicaciones
Genotificación VHC
Genotipo 2 o 3 Genotipo 1,4,5 o 6
Biopsia hepática, carga viral
PEG-IFN + Rivabirina
PEG-IFN + Rivabirina
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
Genotipo 2 o 3
Semana 24. Suspende
tratamiento Carga viral 1
Falla al tratamiento
Fin del tratamiento
+ -
Recaída Respuesta viral sostenida
+ -
6 meses carga viral
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
Genotipo 1
Semana 12 Carga viral 1
< 2-log de caída > 2-log con ARN
detectable> 2-log con ARN
indetectable
No respuestaDetener
tratamiento
Continuar tratamiento
Continuar tratamiento
Semana 24Carga viral
No respuestaContinuar
tratamiento
+ -
Semana 48Carga viral
No respuestaTermina
tratamiento
+ -
Efectos adversos
Interferón alfacomunes
• >10 %• Supresión de
médula ósea• Fatiga• Náusea vomito• Síntomas parecidos
a gripe• Cefalea• Pérdida de peso• Fiebre de bajo
grado• Irritabilidad• Alopecia
Ribavirina
• >10 %• Anemia hemolítica• Prurito• Fatiga• Eritema• Tos• Sinusitis
Interferón combinado o monoterapia muy
raras
• <1%• Tiroiditis
autoinmune• Convulsiones• Ideas suicidas• Retinopatía• Fibrosis pulmonar• Hiperglucemia
Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59
¿Qué hacer si no hay respuesta al tratamiento?
1. Evaluar el tratamiento:a) La combinación de los fármacosb) La adherencia del paciente al
tratamientoc) Que las dosis hayan sido correctas
Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16
Si hay posibilidades de mejorar los factores se puede repetir el esquema
2. Biopsia Considerar trasplante de higado
3. Terapia de mantenimiento (prolongada) para reducir los
riesgos de cirrosis
4. Ensayos clínicos de los nuevos fármacos
Inhibidores de Proteasa
• Boceprevir y Telaprevir• Inhibidores selectivos
de la NS3• Aprobados por la FDA
en 2011• Principales efectos
adversos: anemia y disgeusia
Pearlman BL. Protease inhibitors for the treatment of chronic hepatitis C genotype-1 infection: the new standard of care. Lancet Infect Dis. 2012 Sep;12(9):717-28
• Se trataron 403 pacientes divididos en 3 grupos:
• Grupo 1: Placebo +INF+Riv• Grupo 2: Boceprevir +INF+Riv 32 semanas• Grupo 3: Boceprevir +INF+Riv 48 semanas
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17
• Tasa de Respuesta Viral Sostenida: Grupo1 21%, Grupo 2: 59% y Grupo 3:66%
• Carga viral indetectable a la semana 8: Grupo 2: 86% y Grupo 88%
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17
• Se trataron 938 NAM y 159 AM pacientes divididos en 3 grupos:
• Grupo 1: Placebo +INF+Riv• Grupo 2: Boceprevir +INF+Riv 32 semanas• Grupo 3: Boceprevir +INF+Riv 48 semanas
Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med.2011 Mar 31;364(13):1195-206
• Respuesta virológica sostenida:• Grupo 1: 40% (NAa) y 23% (Aa)• Grupo 2: 67% (NAa) y 42% (Aa)• Grupo 3: 68% (NAa) y 53% (Aa)
Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med.2011 Mar 31;364(13):1195-206
• Sofosbuvir + Ribavirina resulta en una SVR a la semana 24 en pacientes con genotipos 2 y 3 comparados con aquellos recibiendo interferón
Gane E, Stedman C, Hyland R, Ding X. Nucleotide Polymerasa Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med.2013 368:34-44
• En subtipo 1 el 84% logró una VRS a las 24 semanas
• 10% de los pacientes resistentes a tratamiento con subtipo 1 lograron VRS a las 24 semanas
Gane E, Stedman C, Hyland R, Ding X. Nucleotide Polymerasa Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med.2013 368:34-44
• 327 participantes con subtipos 1,4,5,6 Sofosbuvir/PEG INF/Ribavirina por 12 semanas• 499 participantes con subtipos 2 y 3Sofosbuvir/Ribavirina por 12 semanasPEG INF/Ribavirina por 24 semanas
Lawitz E, et al. Sofosbuvir for Previosly Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med.2013 368:1878-87
• VSR en 90% de los participantes del primer grupo• VSR en 67% de los participantes del segundo
grupo (subtipo 2 > subtipo 3)• Efectos adversos menos comunes con Sofosbuvir
Lawitz E, et al. Sofosbuvir for Previosly Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med.2013 368:1878-87
¿Trasplante Hepático?
• Escala de MELD igual o mayor de 10
• Predice sobrevivencia en los siguientes 3 meses
• Carcinoma Hepatocelular
MELD Score = 9,57 Ln(Creat) + 3,78 Ln(Bili) + 11,2 Ln(INR) +
6,43
El rango de valores va de 6 a 40. El valor mínimo es 1 para cada una de las variables. Se usa para pacientes mayores de 12 años. El valor se redondea al entero más cercano.
AASLD. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005;41:1407-32.
Vacuna
• No se ha conseguido éxito in vitro
• Mala respuesta humoral inicial
• Las reinfecciones pueden generar una respuesta eficiente
• Vacuna terapeutica
Grebely J, Prins M, Hellard M, Cox AL, Osburn WO, Lauer G, Hepatitis C virus clearance, reinfection, and persistence, with insights from studies of injecting drug users: towards a vaccine. Lancet Infect Dis. 2012 May;12(5):408-14