Hepatitis Por Toxicos

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MECANISMOS DE TOXICIDAD EPIDEMIOLOGÍA pág. 183 FORMAS CLÍNICAS AGUDAS pág. 197 FORMAS CRÓNICAS pág. 203 190 GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N. o 5 16 Hepatotoxicidad y hepatotoxinas Las sustancias capaces de dañar a los hepatoci- tos se denominan hepatotoxinas y, entre ellas, se suele distinguir entre hepatotoxinas intrín- secas e idiosincrásicas 1-3 . Las primeras produ- cen daño hepático en cualquier individuo ex- puesto a partir de una determinada dosis. Con las segundas, la lesión hepática se manifiesta de manera muy desigual, sólo en algunos indivi- duos y, en ocasiones, sin que exista una aparen- te correlación con la dosis o la pauta prescrita (tabla 1). Muchos compuestos químicos de uso industrial y agroquímico son potentes hepato- toxinas. Los fármacos, pese a los estrictos con- troles de selección durante su desarrollo, son también causa de hepatitis tóxica. Por su situación anatomofuncional y por su ca- pacidad específica para metabolizar compues- tos extraños al organismo (xenobióticos), el hí- gado puede estar expuesto a concentraciones elevadas del compuesto y a su posible acción tóxica. Algunas hepatotoxinas ejercen su acción de manera directa, ya que son capaces de inter- ferir con procesos metabólicos clave del hepa- tocito (hepatotoxinas activas). Otras (hepatoto- xinas latentes), manifiestan su acción tóxica en el curso de las biotransformaciones que experi- mentan en los hepatocitos. Las reacciones de biotransformación, cuya finalidad última es fa- cilitar la eliminación de compuestos extraños al organismo, que por su lipofilia lo harían muy lentamente, son un conjunto de reacciones en- zimáticas que modifican químicamente los xe- nobióticos e introducen nuevos grupos funcio- nales (reacciones de fase I) y los conjugan con Mecanismos de toxicidad y patrones de lesión JOSÉ VICENTE CASTELL a Y MARÍA I SABEL MIÑANA b a Unidad Hepatología Experimental. b Médico Especialista de Aparato Digestivo. Coordinadora EAP. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España. Las hepatotoxinas intrínsecas son aquellas que de manera dosis-dependiente causan lesión hepática a todos los individuos expuestos. Las idiosincrásicas se manifiestan sólo en algunos individuos, con frecuencia sin dependencia de la dosis e incluso tras un período de aparente buena tolerancia. La hepatotoxicidad idiosincrásica responde básicamente a 2 posibles mecanismos: a) metabolismo anormal del compuesto en el que se producen cantidades anormales de metabolitos tóxicos (idiosincrasia metabólica) y b) reacción de hipersensibilidad inmunitaria desencadenada por el fármaco (hepatitis alérgica medicamentosa). Las manifestaciones clínicas y el tipo de lesión histológica que producen las hepatitis tóxicas puede confundirse con otro tipo de hepatopatías (viral, autoinmune). Las escalas clínicas de valoración son una herramienta útil para establecer la relación causal. Actualización Hepatitis inducida por tóxicos Puntos clave Tipos de Características hepatotoxinas Intrínsecas Sus efectos se manifiestan en casi todos los individuos expuestos a partir de una determinada dosis La toxicidad depende del grado de exposición y de la dosis administrada Es predecible Generalmente es reproducible en animales Idiosincrásicas Los efectos se manifiestan sólo en algunos individuos, en ocasiones de manera no dependiente de la dosis e incluso tras un período de tolerancia al fármaco. Tiene las características de una reacción de hipersensibilidad (hepatitis alérgica a fármacos) En otros individuos la toxicidad se manifiesta de manera dosis-dependiente. Es la consecuencia de un metabolismo anormal del fármaco debido a una expresión diferente de las enzimas de biotransformación (polimorfismos del CYP, edad, estados fisiopatológicos), con el resultado de un patrón de metabolismo-detoxificación diferente No es predecible con modelos animales Tabla 1. Tipos de hepatotoxinas

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MECANISMOSDE TOXICIDAD EPIDEMIOLOGÍA pág. 183 FORMAS CLÍNICAS AGUDAS pág. 197 FORMAS CRÓNICAS pág. 203

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Hepatotoxicidady hepatotoxinasLas sustancias capaces de dañar a los hepatoci-tos se denominan hepatotoxinas y, entre ellas,se suele distinguir entre hepatotoxinas intrín-secas e idiosincrásicas1-3. Las primeras produ-cen daño hepático en cualquier individuo ex-puesto a partir de una determinada dosis. Conlas segundas, la lesión hepática se manifiesta demanera muy desigual, sólo en algunos indivi-duos y, en ocasiones, sin que exista una aparen-te correlación con la dosis o la pauta prescrita(tabla 1). Muchos compuestos químicos de usoindustrial y agroquímico son potentes hepato-toxinas. Los fármacos, pese a los estrictos con-troles de selección durante su desarrollo, sontambién causa de hepatitis tóxica.

Por su situación anatomofuncional y por su ca-pacidad específica para metabolizar compues-tos extraños al organismo (xenobióticos), el hí-gado puede estar expuesto a concentracioneselevadas del compuesto y a su posible accióntóxica. Algunas hepatotoxinas ejercen su acciónde manera directa, ya que son capaces de inter-ferir con procesos metabólicos clave del hepa-tocito (hepatotoxinas activas). Otras (hepatoto-xinas latentes), manifiestan su acción tóxica enel curso de las biotransformaciones que experi-mentan en los hepatocitos. Las reacciones debiotransformación, cuya finalidad última es fa-cilitar la eliminación de compuestos extraños alorganismo, que por su lipofilia lo harían muylentamente, son un conjunto de reacciones en-zimáticas que modifican químicamente los xe-nobióticos e introducen nuevos grupos funcio-nales (reacciones de fase I) y los conjugan con

Mecanismos de toxicidady patrones de lesión

JOSÉ VICENTE CASTELLa

Y MARÍA ISABEL MIÑANAb

aUnidad Hepatología Experimental.bMédico Especialista de AparatoDigestivo. Coordinadora EAP.Hospital Universitario La Fe.Valencia. España.

Las hepatotoxinasintrínsecas son

aquellas que de maneradosis-dependiente causanlesión hepática a todos losindividuos expuestos. Lasidiosincrásicas semanifiestan sólo en algunosindividuos, con frecuenciasin dependencia de la dosise incluso tras un período deaparente buena tolerancia.

La hepatotoxicidadidiosincrásica

responde básicamente a 2posibles mecanismos:a) metabolismo anormal delcompuesto en el que seproducen cantidadesanormales de metabolitostóxicos (idiosincrasiametabólica) y b) reacciónde hipersensibilidadinmunitaria desencadenadapor el fármaco (hepatitisalérgica medicamentosa).

Las manifestacionesclínicas y el tipo de

lesión histológica queproducen las hepatitistóxicas puede confundirsecon otro tipo dehepatopatías (viral,autoinmune).

Las escalas clínicasde valoración son una

herramienta útil paraestablecer la relacióncausal.

Actualización

Hepatitis inducidapor tóxicos

Puntos clave

Tipos de Característicashepatotoxinas

Intrínsecas Sus efectos se manifiestan en casi todos los individuos expuestos a partirde una determinada dosis

La toxicidad depende del grado de exposición y de la dosis administrada

Es predecible

Generalmente es reproducible en animales

Idiosincrásicas Los efectos se manifiestan sólo en algunos individuos, en ocasiones de manerano dependiente de la dosis e incluso tras un período de tolerancia al fármaco.Tiene las características de una reacción de hipersensibilidad (hepatitisalérgica a fármacos)

En otros individuos la toxicidad se manifiesta de manera dosis-dependiente.Es la consecuencia de un metabolismo anormal del fármaco debido a unaexpresión diferente de las enzimas de biotransformación (polimorfismos delCYP, edad, estados fisiopatológicos), con el resultado de un patrón demetabolismo-detoxificación diferente

No es predecible con modelos animales

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Las hepatotoxinasintrínsecas causan lesiónhepática, de maneradosis-dependiente, atodos los individuosexpuestos, pero son lasmás fácilmenteidentificables y las queclínicamente planteanmenos problemas.

Las hepatotoxinasidiosincrásicas,compuestos cuyatoxicidad se manifiestasólo en algunosindividuos, con frecuenciasin dependencia de ladosis e incluso tras unperíodo de tolerancia, sonlas que plantean mayoresproblemas desde el puntode vista clínico, por loinesperado y la posiblegravedad de las lesiones.

Lectura rápidamoléculas endógenas (ácido glucorónico,GSH, sulfato, etc.; reacciones de fase II) paraconvertirlos en compuestos más solubles y, endefinitiva, más fácilmente eliminables1,3.Sin embargo, en el transcurso de las reaccionesde fase I pueden generarse metabolitos más reac-tivos y/o tóxicos que el compuesto de partida(radicales, epóxidos, N y S-óxidos) o bien espe-cies reactivas de oxígenos (O2

-, OH0, H2O2),cuyos productos son capaces de provocar lesiónal hepatocito (reacciones de bioactivación). Bienes cierto que los hepatocitos poseen eficaces me-canismos de defensa para contrarrestar esa posi-ble acción tóxica. Así, por lo general, las reaccio-nes de conjugación actúan como reacciones dedetoxificación en cuanto que los conjugados sue-len ser menos activos y más fácilmente elimina-bles. Los mecanismos de defensa incluyen tam-bién moléculas reductoras (GSH), inhibidoresradicalarios (vitamina E) y enzimas especializa-das (glutation transferasa, superóxido dismutasa,catalasa, peroxidasas). En última instancia, es elbalance entre la bioactivación, la detoxificación ylos mecanismos de defensa lo que determina siun compuesto dañará a los hepatocitos4,5.

Frecuenciadel problema dela hepatitis tóxicaLa incidencia de la hepatitis tóxica varía segúnel método de análisis epidemiológico utilizado.Una estimación prudente indica que puede su-poner entre un 2 y un 5% de pacientes hospita-lizados por afectación hepática, pero es muchomás frecuente en individuos de la tercera edadcon polimedicación, en los que puede llegar aser la causa de hasta un 25% de fallos hepáticosagudos o hepatitis crónicas6. El resultado deun reciente estudio prospectivo de cohortesrealizado en EE.UU. señala a los fármacos, en-tre ellos el acetaminofeno, como el agente cau-sal más habitual del fallo hepático agudo (39%),desplazando a las hepatitis A y B que lo erancon anterioridad (12%)7. En Francia se estimauna incidencia de 13,9 casos por 100.000 habi-tantes8. En España, la hepatitis tóxica aparececomo causa de hasta un 30% de los casos deenfermedad hepática grave (no viral) en los quese ha podido establecer una razonable correla-ción con la ingesta de fármacos9.

Mecanismosde hepatotoxicidadLas células parenquimatosas del hígado (hepa-tocitos) son las más frecuentemente afectadas

por los tóxicos hepáticos, si bien pueden serlotambién las endoteliales y ductales. Básica-mente se pueden producir 3 tipos de daño a loshepatocitos: citotóxico, metabólico o genotóxi-co1. La mayoría de la hepatotoxinas intrínse-cas, en la medida que alteran funciones celula-res esenciales del hepatocito, producen efectoscitotóxicos. La citotoxicidad aguda producidapor xenobióticos puede conducir a un tipo demuerte celular conocida como necrosis que,precedida por una alteración drástica de la ho-meostasis celular, se acompaña de cambios enla morfología del citosol (vacuolización, estea-tosis, acidofilia, etc.) y de las organelas cito-plásmicas, aumento del volumen celular, roturade la membrana plasmática, salida de compo-nentes citosólicos al espacio extracelular, pérdi-da de la capacidad metabólica y de un procesoinflamatorio en las áreas circundantes3. Otroscompuestos también pueden inducir la muertecelular por mecanismos de apoptosis, que secaracteriza por una condensación progresiva dela cromatina nuclear, colapso celular con pérdi-da de contacto entre células vecinas y rotura dela célula con la formación de vesículas acidófi-las conocidas como cuerpos apoptóticos. Losácidos biliares son inductores de la apoptosisen los hepatocitos a concentraciones patofisio-lógicas por un mecanismo dependiente de Fas(una proteína receptora de la familia de los re-ceptores de TNF-α). La acumulación en el ci-toplasma de los hepatocitos de ácidos biliaresestimula la translocación del Fas citosólico a lamembrana, donde al unirse a su ligando fisio-lógico (ligando de Fas), estas moléculas trime-rizan y activan la cascada de caspasas que de-sencadenan el proceso apoptótico10. Cada vezhay más evidencias de que la mayoría de loscompuestos que producen necrosis de los he-patocitos pueden también iniciar un procesoapoptótico.Muchos compuestos causan daño celular a loshepatocitos o a las células circundantes comoconsecuencia de su propio metabolismo. Subiotransformación en el curso de las oxidacio-nes catalizadas por las enzimas de fase I(P450, flavín monooxigenasas, etc.) genera es-pecies químicamente reactivas11 capaces de: a)reaccionar con proteínas formando aductosfármaco-proteína; b) generar radicales deriva-dos del fármaco capaces de iniciar un procesode oxidación radicalario; c) generar especiesactivas de oxígeno capaces de iniciar un fenó-meno de peroxidación lipídica. En estas cir-cunstancias se produce un estado de estrésoxidativo, cuando existe un desequilibrio entrela generación de esas especies reactivas radica-larias (o especies reactivas de oxígeno) y subloqueo o destrucción por los mecanismos an-tioxidantes de la célula. El resultado de este

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proceso es la disminución de GSH, la oxida-ción de grupos SH de las proteínas, cambiosmetabólicos en las células que afectan a la ho-meostasis iónica (Ca2+, Na+, K+) y la deple-ción de ATP4,12 (fig. 1).Ciertos compuestos pueden alterar el meta-bolismo celular de los hepatocitos sin causar-les la muerte. Así, pueden alterar el metabo-lismo de lípidos produciendo esteatosis o eltransporte de aniones (ácidos biliares conju-gados con ácido glucorónico, como la bilirru-bina) disminuyendo el flujo biliar con efectoscolestásicos. También la mitocondria es, eneste contexto, una de las dianas más frecuen-tes. La esteatosis puede aparecer cuando exis-te una alteración del metabolismo mitocon-drial de los lípidos en la mitocondria, por in-hibición de la β-oxidación, la fosforilizaciónoxidativa o incluso replicación del ADN mi-tocondrial13,14.Cualquiera de las etapas del transporte de áci-dos biliares y de la formación de la bilis puede

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El daño por hepatotoxinasintrínsecas se producepor distintos mecanismos,que incluyen lageneración de radicalesderivados del fármaco yde especies reactivas deoxígeno (estrés oxidativo),unión covalente amacromoléculas,disminución de GSH,alteración de lahomeostasis iónica,disfunción mitocondrial yalteraciones en eltransporte de aniones através de la membranadel hepatocito.

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verse afectada por tóxicos hepáticos. Tanto lacaptación (dependiente de transportadores deaniones), el transporte intracelular y la conju-gación y secreción por el canalículo biliar pue-den verse alterados. Asociado a estos procesospropios del hepatocito pueden presentarse fe-nómenos colestásicos que afectan a las célulasductales15.Las genotoxinas son sustancias que dañan alADN. Desde la perspectiva hepática tienen in-terés aquellos compuestos (procarcinógenos)que se convierten en carcinógenos al ser meta-bolizados por los hepatocitos, lo que puede ori-ginar la aparición de hepatocarcinomas prima-rios (hidrocarburos aromáticos policíclicos).La hepatotoxicidad idiosincrásica responde bá-sicamente a 2 posibles mecanismos:

- Puede ser la consecuencia de un metabolismoanormal del compuesto en individuos suscepti-bles (individuos con predisposición genética)16

en los que, como consecuencia de una expre-

NADPH

NADP+

GSSGreductasa

2GSH

GSSG

Glicolisis/Ciclo de Krebs Ciclo pentosas/β-oxidación lípidos

Unión covalentede metabolitos reactivosa biomacromoléculas

NAD(P)HNAD(P)+

Activación de intercambioNa+/H y del co-transporte

HCO3/Na

Glicolisis/Acidosis

Depleción ATP

Depleción de GSH ymodificación de grupos -SH

Funcionamiento normalde las bombas Na/K y Ca

[Na+i]

[Ca++i]

Intercambiode Na+ por Ca+

GSSG

Síntesis denovo de GSSG

Superóxidodismutasa

H2O2O2 OH + OHM+

.R ROO

ROOH

Peroxidaciónlipídica

2H2O GSSG

Catalasa

GSHPeroxidasa

GSH O2.RH

RH R.

ROH GSH

GSHPeroxidasa

.

O2

O2.–

X = O

X – OH

NAD(P)Hreductasa

NADH

NAD+

Figura 1. Mecanismos implicados en la hepatotoxicidad intrínseca. Estrés oxidativo inducido comoconsecuencia del metabolismo de fármacos.

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sión diferente de las enzimas de fase I y II pro-ducen cantidades anormales de metabolitos tó-xicos (idiosincrasia metabólica)11.- Puede ser el resultado de una reacción de hi-persensibilidad inmunitaria desencadenada porel fármaco con el resultado de un ataque porparte del sistema inmunitario hacia hepatocitos(hepatitis alérgica medicamentosa)17-19.

La formación de aductos fármaco-proteína porel hepatocito y su expresión en la membrana,asociados a proteínas del complejo mayor dehistocompatibilidad de clase I, son elementosdeterminantes. Hay ciertos hechos diferencialesque ayudan a discriminar entre la hepatitis alér-gica y la toxicidad debida a idiosincrasia meta-bólica: la primera se presenta siempre tras variasadministraciones asintomáticas del fármaco(período previo de sensibilización), se observauna recurrencia de la lesión hepática tras la ad-ministración fortuita de una pequeña dosis, hayeosinofilia, fiebre e infiltrado inflamatorio en elhígado. Sólo en algunas ocasiones es posibleevidenciar la existencia de anticuerpos o linfoci-tos T dirigidos contra el fármaco20,21.Las lesiones hepáticas cuya causa es el metabo-lismo anormal del fármaco son, por el contra-rio, dosis-dependientes en los individuos sus-ceptibles y pueden aparecer tras la primera ad-ministración del medicamento (fig. 2).

Manifestacionesclínicas de la hepatitistóxica. Patronesde lesiónEl daño causado al hígado por los fármacosafecta preferentemente a las células parenqui-males (hepatocitos), pero puede hacerlo tam-bién a las endoteliales (enfermedad venooclu-siva) y ductales (colangitis). Las manifestacio-nes clínicas e incluso el tipo de lesiónhistológica observables en la hepatitis tóxicano son singulares; no hay un patrón histológi-co ni marcadores analíticos específicos de lahepatitis tóxica, por lo que puede confundirsecon otras hepatopatías. No obstante, puedendistinguirse algunos patrones de lesión carac-terísticos. La necrosis hepatocelular es un tipode lesión en la que predominan los efectos ci-totóxicos sobre los hepatocitos. Esto se tradu-ce en cambios morfológicos importantes (va-cuolización, esteatosis, acidofilia), necrosis ce-lular y aumento de enzimas citosólicashepáticas en el suero (ALT, tabla 2). En lashepatotoxinas latentes, cuya toxicidad es laconsecuencia de su metabolismo (bioactiva-ción), predomina la necrosis centrolobulillar(zonas II y III). Se trata de hepatotoxinas in-

Hepatotoxicidadidiosincrasia

Hepatitis alérgica Bioactivaci n por enzimasmicrosomales

Metabolitoreactivo

Uni n a prote nas(haptenizaci n)

Reacci n dehipersensibilidad

Estimulaci n delsistema inmune

Respuestainmune

Exposici n posterior

Primera exposici n

Necrosis/colestasis

Idiosincrasia metabólica

Variabilidad genofenot pica de las enzimasPatr n metab lico anormalProducci n excesiva de un metabolito

Estado funcional nutricional del organismoValores de GSHAlteraci n de los procesos de eliminaci n del f rmaco

(toxicidadindependientede la dosis)

(toxicidaddependientede la dosis)

Figura 2. Mecanismos implicados en la hepatotoxicidad idiosincrásica.

La hepatotoxicidadidiosincrásica respondebásicamente a 2 posiblesmecanismos:a) metabolismo anormaldel compuesto en el quese producen cantidadesanormales de metabolitostóxicos (idiosincrasiametabólica) y b) reacciónde hipersensibilidadinmunitariadesencadenada por elfármaco (hepatitis alérgicamedicamentosa).

Las manifestacionesclínicas e incluso el tipode lesión que producen noson singulares ocaracterísticas, por lo quepueden confundirse conotras hepatopatías.

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trínsecas e idiosincrásicas metabólicas cuyoprototipo son el acetaminofeno, la isoniazida yel Cl4C, entre otros. En las hepatotoxinas in-trínsecas activas (fósforo), la lesión se circuns-cribe al área periportal (zona I).Entre las alteraciones celulares que no llevan ala muerte del hepatocito se encuentran la estea-tosis y la colestasis3,13-15,. En las alteracionescolestásicas puras apenas se produce lesión he-patocelular, se produce una elevación de los va-lores de fosfatasa alcalina (AP) y la biopsiamuestra una ligera inflamación en la zona cen-trolobulillar. Se ve alterado el transporte deaniones (ácidos biliares y conjugados con ácidoglucorónico, como la bilirrubina), disminuyen-do el flujo biliar. Un prototipo de este modo deacción son los anticonceptivos orales. Cuandoen el mecanismo de toxicidad se ven implica-das las células ductales se produce un aumentoconsiderable de la gammaglutamiltranspepti-dasa (GGT) (hasta 10 × N; carbamazepina22).En las colestasis mixtas (clorpromacina, fenil-butazona, eritromicina) existe tanto un compo-nente colestásico como uno citotóxico, con laalteración morfológica de la zona periportal(I), elevación de los valores de fosfatasa alcalinay transaminasas.Por lo general, la esteatosis tiene su origen enuna toxicidad mitocondrial y es la consecuen-cia directa de la alteración del metabolismo li-pídico; por ejemplo, por una disminución delacetil CoA (aspirina, valproato) o la inhibiciónde las enzimas de la β-oxidación (tetraciclinas,algunos antiinflamatorios no esteroideos). Loshepatocitos tienden a acumular triglicéridos,que normalmente exportarían en forma deVLDL a la circulación general, provocandoacumulaciones de lípidos visibles al microsco-pio óptico. El alcohol, los hidrocarburos halo-genados (Cl4C), la amiodarona y el valproatosódico son prototipos de este modo de acción.También la fosforilización oxidativa (amioda-

rona, perehexilina) o incluso la replicación delADN mitocondrial (fialuridina, dideoxinucle-ósidos antivirales) pueden verse afecta-dos5,13,14.La hepatotoxicidad por idiosincrasia metabóli-ca se manifiesta en los individuos susceptiblesde manera dosis-dependiente y puede adoptarcualquiera de las formas antes mencionadas.En el caso de reacciones idiosincrásicas queimplican la participación de un mecanismo in-mune pueden darse tanto citolisis como coles-tasis18,20 y al mismo tiempo estar asociadasotras manifestaciones típicas de las reaccionesde hipersensibilidad sistémicas (eosinofilia,rash)21. El diclofenaco, la fenitoína, la dihidra-lazina, el ácido tienílico y la ticlopidina se co-rresponden con este tipo de actuación17.

Diagnósticode la hepatitismedicamentosa.Escalas clínicas.EvoluciónDada la ausencia de marcadores específicos einequívocos de la hepatitis tóxica medica-mentosa, el diagnóstico se basa en elementosmás o menos circunstanciales y, con frecuen-cia, no concluyentes. Es por esto que se handesarrollado escalas clínicas de valoración pa-ra el diagnóstico de las hepatitis medicamen-tosas y la identificación del agente causal23.En un meeting organizado por el Council forInternational Organizations of MedicalSciences (CIOMS), se establecieron los prin-cipios básicos para el establecimiento de lacausalidad en una reacción adversa hepática afármacos basados principalmente en la rela-ción temporal, la evolución tras la retirada del

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Tipo de lesión Parámetros analíticos Fármaco prototipo

Hepatocelular Aumento de transaminasa ALT × 2N Isoniazida, halotano, paracetamol,Aumento del cociente ALT/AP × 5 ácido valproico

Colestásica Aumento de fosfatasa alcalina × 2N Clorpromacina, eritromicina,Aumento del cociente ALT/AP ≤ 2 contraceptivos oralesAumento de GGT × 3N (si lesión

a células ductales)Aumento de la bilirrubina

conjugada × 2N

Mixta Aumento del ALT ≤ 2 VariosIncremento de AP > 2Aumento del cociente ALT/AP > 2

ALT × 2N: aumento 2 veces el límite superior de lo normal; AP: fosfatasa alcalina; GGT: gammaglutamiltranspeptidasa.

Tabla 2. Principales características analíticas de las hepatitis medicamentosas

No hay un patrónhistológico ni marcadoresanalíticos específicos dela hepatitis tóxica; noobstante, cabe señalaralgunos: citotóxica(necrosis hepatocelular),colestásica (pura y mixta),alteraciones metabólicas(esteatosis) yenfermedades queafectan a otros tiposcelulares (enfermedadvenooclusiva, colangitis).

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fármaco, los factores de riesgo (alcohol, edad),la exclusión de otras causas probables y la res-puesta tras una readministración del fármaco(escala CIOMS/RUCAM24; tabla 3A). Unasegunda escala fue desarrollada en 1997 conla finalidad de disponer de un método mássimplificado y quizá mejor adaptado a lapráctica clínica (escala CDS25 [Clinical Diag-nostic Scale]; tabla 3B). Basadas en un siste-ma numérico, las escalas clasifican las reaccio-nes adversas en muy probable (cuasi cierta),probable, posible, improbable o muy impro-bable (descartable). Ambas escalas se hancomparado en sendos estudios, uno de ellosllevado a cabo en el Reino Unido26 y el otroen España27. En el primero se concluyó quela escala CDS coincidía, en lo esencial, con laescala CIOMS identificando claramente el88% de los casos de una muestra de 135 reac-ciones hepáticas adversas a fármacos que fue-ron positivos en la escala CIOMS. Sin em-bargo, las conclusiones del estudio español,partiendo de una muestra algo mayor (215

casos) difieren sensiblemente. Solo un 18% delos casos fue correctamente identificado comohepatitis tóxica medicamentosa por la escalaCDS. Este mayor grado de discrepancia apa-rece cuando existe un mayor período de laten-cia entre la retirada del fármaco y la apariciónde la lesión hepática.Un reconocimiento precoz de la hepatitis tóxi-ca medicamentosa es crucial para reducir almínimo la lesión hepática y evitar así una evo-lución hacia una hepatopatía crónica. La acti-tud inmediata a adoptar es la retirada al pa-ciente del fármaco sospechoso. Por lo general,existe una gradual recuperación bioquímica ehistológica del hígado (3-4 semanas) inclusodespués de intoxicaciones graves. Las lesionescon un componente mayoritario hepatocelularpueden llegar a tener un peor pronóstico quelas de componente colestásico, que rara vez sonfatales28.No es frecuente la persistencia de la lesión y laevolución hacia una hepatitis crónica. Sin em-bargo, existen fármacos (metildopa) y pacientesen los que se instaura un cuadro que recuerdala hepatitis crónica activa autoinmune, aundespués de retirar el fármaco. Así, el metotre-xato y la nitrofurantoína se han relacionadocon la gradual progresión hacia una cirrosis he-pática insidiosa y silente desde el punto de vis-ta clínico3.

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Parámetro Puntuación

1. Cronología

Relación temporal desde laingesta hasta la aparicióndel cuadro clínico +1 → +2

Desde la retirada del fármacohasta la aparición +1 → 0

Curso de la reacción(normalización tras retirada) -2 → +3

2. Otros factores de riesgo

Edad +1 → 0

Alcohol +1 → 0

Embarazo +1 → 0

3. Medicación concomitante -3 → 0

4. Otras causas no farmacológicas (otras patologías, hepatitis virales,autoinmunes, infecciones,enfermedades genéticas,insuficiencia, tumores, etc.) -3 → +2

5. Existencia de casos descritosen la bibliografía 0 → 2

6. Respuesta frente a una nuevaexposición -2 → +3

Valoración: muy probable: > 8; probable: 6-8; posible: 3-5;improbable: 1-2; muy improbable: ≤ 0. (Cálculo “en línea”:http://www.ghcontinuada.com/cgi-bin/wdbcgi.exe/gh/utiles.cioms)

Tabla 3A. Escala CIOMS para la evaluaciónde la causalidad fármaco/hepatopatía tóxica

Parámetro Puntuación

1. Cronología

Relación temporal desde laingesta hasta la aparicióndel cuadro clínico +1 → +3

Desde la retirada del fármacohasta la aparición -3 → +3

Curso de la reacción(normalización tras retirada) 0 → +3

2. Exclusión de otras causasalternativas (otras patologías,hepatitis virales, autoinmunes,infecciones, enfermedadesgenéticas, insuficiencia,tumores, etc.) -3 → +3

3. Manifestaciones extrahepáticas 0 → +3

4. Existencia de casos descritosen la bibliografía -3 → 2

5. Respuesta frente a una nuevaexposición 0 → +3

Valoración: muy probable: > 17; probable: 17-14; posible:13-10; improbable: 9-6; muy improbable: < 6. (Cálculo “enlínea”: http://www.ghcontinuada.com/cgi-bin/wdbcgi.exe/gh/utiles.cioms)

Tabla 3B. Escala CDS para la evaluaciónde la causalidad fármaco/hepatopatía tóxica

La mayoría de lashepatopatíasmedicamentosasevolucionanfavorablemente, con lanormalización de losparámetros clínicos en eltranscurso de semanas sise retira el tratamiento.Existe una significativaprobabilidad hacia lacronificación, que es tantomenor cuanto antes seinterrumpe la exposiciónal compuesto.

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Page 7: Hepatitis Por Toxicos

Actitud vigilantey abierta anteel problemaPese a los cada vez más estrictos criterios se-guidos en el curso del desarrollo farmacéutico yexigidos por las agencias del medicamento parala aprobación, no es imposible que fármacoscon potencial acción hepatotóxica pasen desa-percibidos en las fases II y III de desarrollo clí-nico, dada su baja incidencia y el número limi-tado de pacientes que entran en este tipo deensayos clínicos. Los pequeños incrementos delas concentraciones de bilirrubina o transami-nasas en unas cuantas decenas de enfermos deentre quizá un grupo de unos pocos miles, sondifícilmente una razón determinante paraabortar el desarrollo de un nuevo fármaco quecon seguridad ha costado años y muchos mi-llones de euros desarrollar. Es por esto por loque generalmente en la fase IV es cuando seevidencian los efectos que nos llevan a la con-vicción de que un determinado fármaco es he-patotóxico. Y todo esto se basa, en gran medi-da, en una adecuada notificación de las reac-ciones adversas observadas (hojas amarillas) alos correspondientes organismos (Servicio Es-pañol de Farmacovigilancia). Por lo tanto, elproblema, que es real, pasa inadvertido con fre-cuencia, pocas veces correctamente diagnosti-cado y, las más, con un desconocimiento delagente causal. Sin embargo, no debemos olvi-dar que la reacción hepática adversa de fárma-cos es una de las principales causas de la retira-da de medicamentos del mercado farmacéuti-co, tanto en Europa como en EE.UU.29.

Bibliografía

■ Metaanálisis

■ Ensayo clínico controlado

■ Epidemiología

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HEPATITIS INDUCIDA POR TÓXICOS

Mecanismos de toxicidad y patrones de lesiónJ.V. Castell y M.I. Miñana

196 GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5 22

Bibliografíarecomendada

Lee WM. Drug-inducedhepatotoxicity. N Engl J Med1995;333:1118-27.

Excelente artículo de revisióngeneral sobre la hepatitistóxica.

Jaeschke H, Gores GJ,Cederbaum AI, Hinson JA,Pessayre D, Lemasters JJ.Mechanisms ofhepatotoxicity. ToxicolSciences 2002;65:166-76.

Artículo de revisión queanaliza los principalesmecanismos de lahepatotoxicidad pormedicamentos.

Larrey D. Drug-induced liverdiseases. J Hepatol2000;32(Suppl 1):77-88.

Artículo que resume demanera didáctica la visiónclínica de la hepatitis tóxica.

Park BK, Kitteringham NR,Powell H, Pirmohamed M.Advances in moleculartoxicology: towardsunderstanding idiosyncraticdrug toxicity. Toxicology2000;153:39-60.

Artículo que, con caráctergeneral, revisa losmecanismos moleculares delas reacciones idiosincrásicasa fármacos.

Castell JV. Allergic hepatitis: adrug-mediated organ-specificimmune reaction. Clin ExpAllerg 1998;28:13-9.

Artículo conciso que resumelos mecanismosinmunológicos implicados enla hepatitis tóxica pormedicamentos.