HEPATOPATIAS AUTOINMUNES -...

HEPATOPATIAS AUTOINMUNES

MI Alarcón Torres.

Servicio de Análisis Clínicos.

Hospital Universitario de Gran Canaria-HUGCDN

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Hepatitis Colestasis

Clínicos, Bioquímicos

Radiológicos

Histopatológicos

Hepatitis

Autoinmune

HAI Tipo I y II

Cirrosis Biliar Primaria

(CBP)

Colangitis Esclerosante

Primaria (CEP)

Sindromes de

Superposición

• HAI / CBP

• HAI / CEP

• CBP / CEP ?

Espectro de la enfermedad hepática

autoinmune (EHAI)


• Por fallo de la tolerancia, el sistema inmune actúa contra los hepatocitos, conductos biliares interlobulares, conductos biliares intra y extrahepáticos

• Enfermedad extrahepática asociada 40-70%

• HAI: Hepatopatía crónica progresiva en que la diana antigénica son los hepatocitos

• CBP y CEP: La diana antigénica son los colangiocitos de los conductos biliares

• Síndrome de Solapamiento: HAI + CBP/CEP

Características de la enfermedad

hepática autoinmune (EHAI)


Hepatitis autoinmune (HAI)

HAI

R Liberal et al. Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 435-440


Enfermedad hepática inflamatoria progresiva con:

• Evidencias bioquímicas de necrosis hepatocelular

(↑ALT/AST)

• Hipergammaglobulinemia y Presencia de autoanticuerpos

• Ausencia de otras causas conocidas de hepatitis

Afecta a niños y adultos (mujeres 70%)

Prevalencia 10-20/100.000

HLA-DR3 / DR4

Hepatitis autoinmune (HAI) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015


Biopsia hepática

• Infiltración portal con abundantes células plasmáticas

• Necrosis hepatocelular periportal extensa

• Formación en roseta en área periportal


HAI-1 80% HAI-2 20% HAI-3


• ANA

• SMA

• p-ANCA

• Anti-SLA

• Anti-LP

• Anti-ASGP-r

• Anti-LKM 1

• Anti-LC1

• Anti-ASGP-r

• Anti-SLA

• Anti-LP ( ausencia de ANA y SMA)

Mujeres 20-40 a Niños 2-14 a


-4 SI FÁRMACOS

HEPATOTÓXICOS

+3 REMISIÓN Y

RECIDIVA

+3 NEGATIVO

+2 REMISIÓN RESPUESTA TRATAMIENTO -3 POSITIVO MARCADORES

VIRALES

+1 DR3 o DR4 HLA -4 POSITIVO AMA

-3 Hallazgos atípicos 0 <1:40

-3 Cambios biliares +1 1:40

-5 Nada de lo anterior +2 1:80

+1 Rosetas +3 >1:80 ANA, SMA, anti-LKM

+1 Células plasmáticas 0 <1.0

+3 Hepatitis interfase HISTOPATOLOGÍA +1 1.0-1.5

+2 PRESENTES OTROS AUTOANTICUERPOS +2 1.5-2.0

+2 PRESENTES OTRAS ENFERMEDADES

AUTOINMUNES NO

HEPÁTICAS

+3 >2.0 g-GLOBULINA o IgG

(veces límite superior

valor de referencia)

-2 > 60 g/día +2 <1.5

+2 <25 g/día ALCOHOL -2 >3 FAL/AST(GOT)

+1 NO FÁRMACOS HEPATOTÓXICOS +2 MUJER SEXO

PRES FACTOR CARACTERÍSTICA PRESENTE FACTOR CARACTERÍSTICA

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA HAI SEGÚN EL GRUPO

INTERNACIONAL SOBRE LA HAI (GIHAI)

En Pretratamiento: >15 HAI Cierta; 10-15 HAI Probable

Postratamiento: >17 HAI Cierta; 12-17 HAI Probable; <10 HAI Improbable


• Anticuerpos positivos: ANA positivo > 1: 80 SMA positivo > 1: 80 LKM1 positivo > 1: 80

• IgG elevada > 1,5 veces

• Anti-VHC negativo

• No medicamentos hepatotóxicos o alcohol

• Biopsia hepática compatible con HAI


definitiva


• Títulos bajos de de ANA, ASMA, LKM-1 (<1:80) o ausentes

• Ligeras elevación de gammaglobulinas o IgG

• Presencia de otros autoanticuerpos hepáticos: - Ac anti-receptor de asialoglicoproteína - Ac antígeno hepático soluble (SLA) - Ac anti-hígado/páncreas (LP) - Ac anticitoplasma de neutrófilos (p-ANCA) - Ac anti-citosol hepático 1 (LC1) • Evidencia de la hepatitis después de interrumpir medicamentos hepatotóxicos o alcohol

• Anti-VHC positivo sin evidencia de viremia por PCR


probable


Cirrosis Biliar Primaria (CBP)

CBP

CL Bowlus et al. The diagnosis of primary cirrhosis. biliary . Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 441–444


Enfermedad autoinmune crónica lentamente progresiva que

induce a células del sistema inmune (linfocitos T) a la destrucción de

conductos biliares intrahepáticos.

Afecta habitualmente a mujeres (9/1) entre 40-60 años

Se caracteriza por producir colestásis crónica y disminución de

excreción de bilis

Factores genéticos y ambientales

Histología: Colangitis y destrucción

de conductos biliares

Prevalencia 5/100.000

Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

MANIFESTACIONES CLINICAS Puede no presentar síntomas y ser detectada de forma casual


Autoanticuerpos asociados:

Anti-mitocondriales (MA-M2): Complejo piruvato deshidrogenasa de 74 kDa (nativa)

Anti-M2-3E (BPO): Complejo formado por proteína subunidad E2de a-2-oxoacido deshidrogenasa de la membrana mitocondrial (BCOADH), PDH y 2-oxoglutarato DH (OGDH)

Anti-Sp100: Proteína nuclear granular o nuclear dots

Anti-PML: Componentes de los “nuclear bodies” de la leucemia promielocitica (PML-NB)

Anti-gp210: Proteína de la membrana nuclear o complejo poro nuclear, nucleoporina


Diagnóstico de laboratorio Marcadores serológicos: Patrón colestásico - Elevación de Fosfatasa alcalina, hiperbilirubinemia

- Presencia de autoanticuerpos: Complejo PDH (95% SE y 96% ES), IgM elevada

- Déficit de vitaminas liposolubles: A, D, E, K

Diagnóstico por imagen - Ecografía abdominal

- Resonancia nuclear magnética, colangioresonancia y colangiografia

retrógrada

Diagnóstico confirmatorio Biopsia hepática: - Infiltrado inflamatorio (linfocitos) en la región portal y daño del conductillo biliar

- Estadío de 0 a 4: Ausencia de fibrosis 0 – Cirrosis 4

• No todos los pacientes están en etapa de cirrosis


A destacar

Para el diagnóstico de CBP se requieren 2 de los 3 criterios clave:

1- Elevación persistente de la ALP en el suero (1,5x) 2- Presencia de anticuerpos Anti-mitocondriales (AMA) ANA específico (Sp100, PML y gp210) 3- Biopsia de la histología hepática compatible con CBP


Colangitis Esclerosante Primaria

(CEP)

CEP


Enfermedad inflamatoria progresiva con destrucción de

los conductos biliares intra y extrahepáticos

Colestasis clínica - Colangitis recurrente

Se asocia a EII, colitis ulcerosa (CU) (90%)

Menos frecuentemente se asocia a E de Crohn

Afecta predominantemente a hombres (70%)

Prevalencia 3/100.000

HLA-B8 y DR3

Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Frecuentemente, es asintomática en las etapas iniciales

Fatiga y prurito, en algunos casos

Un 10-15% de pacientes debutan con fiebre, ictericia y

dolor abdominal

Complicaciones de Colestasis:

Esteatorrea, déficit de vit. liposolubles y osteoporosis


DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO • Marcadores serológicos: Patrón colestásico con elevación de ALP y GGT

• Elevación de Cu urinario con ceruloplamina baja

• Hipergammaglobulinemia (30%), elevación IgM (50%), hiperbilirubinemia

• Presencia de anticuerpos (90%):

• Anti-citoplasmana de neutrófilo patrón periférico (p-ANCA):

Catepsina, Lactoferrina, Catalasa y, Enolasa

DIAGNÓSTICO POR IMAGEN Estudio de vías biliares • Colangiografía retrógrada endoscópica

• Colangiografía por resonancia magnética

BIOPSIA HEPÁTICA • No es necesaria para establecer el diagnóstico

• Establecer la etapa de la enfermedad y pronóstico

• Estadíos 0-4


Diagnóstico ERCP Diagnóstico MR- ERCP


Autoanticuerpos citoplasmáticos

Musculo liso (SMA) Mitocondrias (MA) Ro 52

Otros ac asociados a EHAI

LKM-1 LC1 SLA/LP gp-210 Sp100 PML p-ANCA

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

AUTOANTICUERPOS ASOCIADOS

• Diagnóstico

• Clasificación

• Pronóstico

• Presencia más importante que el título

• Título no se corresponde con la actividad


Ac anti-Músculo liso (SMA)

Antígeno “diana” Actina y F-actina Asociación clínica HAI-1 CBP, CTD Método de detección IFI Hep2, RS/RK/RL, ELISA, IBlot (F-Actina) Tinción Citoplasmática fibrilar lineal en Hep-2 Fibrillas en estómago de rata



Anticuerpos anti-músculo liso - SMA


Antígeno diana Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) Ac anti-LKM 2 (CYP2D9)

Asociación clínica • Marcador de HAI-2, • Títulos significativos: 1/40 adultos y 1/10 <18 años • No se correlaciona con actividad • Hepatitis C: 5-10% Prevalencia: 1% adultos Metodo de detección: IFI, ELISA y IB Tinción Citoplasma Hep-2 Neg Difusa en túbulos distales Fuerte en túbulos proximales Citoplasma de hepatocitos Positivos

Ac anti-LKM 1 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015


Anticuerpos anti-LKM


Antígeno Citosol hepático

(Formiminotransferasa ciclodeaminasa-FTCD) Asociación clínica Marcador de HAI-2 (30%) Actividad Enfermedad Prevalencia: 1-2% Metodo de detección IFI, ID, CIE, ELISA y IBlot Tinción RL Microsomas hepáticos Citoplasma Neg en Hep-2

Ac anti-LC1 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno Ag soluble hepático Proteina citosólica asociada a UGA-s-tRNA (seleno cistein tRNA sintasa) Asociación clínica Sin otros Ac–HAI 3 Ocasionalmente en VHC Peor pronóstico y mas severa Metodo de detección ELISA y IBlot

Ac anti-SLA/LP Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno “diana” • Complejo Piruvato DH subunidad E2 (PDC-E2/M2) Ag mas importante en la patogénesis de la CBP • Cadena ramificada del complejo E2 (BCOADC-E2) • 2-oxo-glutarato DH del complejo E2 (OGDC-E2) • Proteína unión, Binding protein, E3 BP/proteina X Asociación clínica

Cirrosis Biliar Primaria. (prevalencia 95%)

Método de detección

IFI, ELISA, IBlot (anti-M2, anti-3E-BPO)

Tinción

• Células HEp-2 Citoplasmático Moteado Reticular

• Riñón de rata, túbulos renales distales y proximales

Ac anti-Mitocondriales (AMA) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015


Anticuerpos anti-mitocondriales- MA


Antígeno “diana” Complejo multiprotéico unido a la matriz nuclear Cuerpos Nucleares (“Nuclear bodies”) al menos 4 antígenos: Sp100, Sp140, PML y SUMO1/2 Asociación clínica MUY ESPECÍFICO de CBP, con MA Neg (50%) EHAI menos severa Prevalencia 30% Método de detección: IFI, IB y ELISA Tinción: Citoplasma Negativo y Puntos nucleares

Patrón Múltiples Puntos Nucleares: Sp100

Ac anti-Sp100 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Ac anti-Sp100 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno “diana” Laminina, Nucleoporina • Glicoproteína 210 del complejo de poro nuclear (gp210) • Proteína 62 del complejo de poro nuclear (p62) Asociación clínica Cirrosis Biliar Primaria: • gp-210: prevalencia 30 %, • 50% con MA Neg • p-62: prevalencia 14-32 % • Alta especificidad • Mas severa, peor pronóstico Método de detección: IFI y IB

Tinción con Refuerzo perinuclear Complejo poro nuclear

Ac anti-gp 210 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

EHA Definición y prevalencia Pronóstico y Tratamiento

HAI I y II Mayoría mujeres

Patología crónica que cursa con inflamación, fibrosis hepática y evoluciona a cirrosis e insuficiencia hepática

Tratamiento: Corticoides Pronóstico: Cirrosis avanzada descompensada, trasplante hepático.

CBP Mayoría mujeres

Colestasis crónica que cursa con lesión de conductos biliares de pequeño tamaño.

Tratamiento: Ácido ursodeosicólico (AUDC) Pronóstico: Variable Si progreso, trasplante hepático Buen pronóstico.

CEP Mayoría hombres

Enfermedad colestásica inflamatoria y progresiva de los conductos biliares inter y extrahepáticos que origina estenosis múltiple y lleva a la aparición de cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática

Tratamiento: Ácido ursodeosicólico (AUDC) Pronóstico: Normalmente progresivo, trasplante hepático Complicaciones: colangiocarcinoma

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

HAI-1 Insuficiencia hepática crónica, etc Síntomas inespecíficos: fatiga, malestar, fiebre, dolor abdominal

HAI-2

CBP Asintomático Síntomas inespecíficos: Fatiga, dolor abdominal, ictericia

CEP Asintomático Síntomas inespecíficos: Fatiga, prurito, dolor abdominal, déficit de vit liposolubles, ictericia


Clínica inespecífica


HAI-1 ↑AST, ALT, GGT moderado ↑TBIL ALP ↑ o N ↑ IgG, IgM policlonal ↓Albumina y ↓C4

HAI-2

CBP Perfil bioquímico de colestasis:

↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente ↑) ↑TBIL tardíamente

CEP Perfil bioquímico de colestasis:

↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente ↑) ↑TBIL tardíamente ↑ IgG, IgM


Perfil bioquímico



Perfil autoanticuerpos

HAI-1 ANA, SMA, p-ANCA,

SLA/LP,Anti-ASGP-R

HAI-2 Anti-LKM1 y LC1

HAI-3 Anti- SLA/LP

CBP MA, M2, Sp100, gp210, PML

CEP P-ANCA


MUCHAS GRACIAS

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