HEPATOTOXICIDAD POR FARMACOS

ANTITUBERCULOSOS EN ESPAÑA 1997-2001

J. Tost R. Vidal J. Caylà

Agència de Salut Pública de Barcelona

Hospital Valle Hebrón. Barcelona

HOSPITALES Y CENTROS PARTICIPANTES

- Hospital Valle Hebrón (Barcelona) - Hospital Dr. Peset (Valencia)

- Hospital del Mar (Barcelona) - Hospital de Avilés

- Hospital Sierrallana (Cantabria) - Hospital de Terrassa (Barcelona)

- Hospital del Bierzo (León) - Hospital Mútua Terrassa (Barcelona)

- Hospital General de Manresa (Barcelona)

- Hospital Trias i Pujol (Badalona)

- Hospital Virgen de la Luz (Cuenca)

- Hospital Gomez Ulla (Madrid)

- Hospital San Juan (Alicante)

- Hospital de Sagunto

- Hospital La Fe (Valencia)

- Hospital General de Albacete

- Hospital Juan Canalejo (La Coruña)

- Unidad de control de Tuberculosis Drassanes (Barcelona)

INTRODUCCIÓN I

• La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos (FATB) está bien descrita en la literatura.

INTRODUCCIÓN I

• La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos (FATB) está bien descrita en la literatura.

• Existen diferentes grados de gravedad, desde una leve citolisis hasta una insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) o la muerte del paciente.

INTRODUCCIÓN I

• La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos (FATB) está bien descrita en la literatura.

• Existen diferentes grados de gravedad, desde una leve citolisis hasta una insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) o la muerte del paciente.

• En nuestro país los FATB representarían la 2ª causa general de IHAG por detrás de VHB, y la 1ª causa no vírica por delante de paracetamol y amanita.

BIBLIOGRAFÍA - Vidal Pla R. et al. Hepatotoxicidad del tratamiento antituberculoso.Med Clin 1991

- Mitchell I. et al.Antituberculous therapy and acute liver failure. Lancet 1995.

- Tost J. Acute Liver failure in Spain. Poster. EASL Rotterdam 2001.

Etiologia de IHAG en España

8,2%

13,5%

32,6%

4,9%

3,7%

4,9%

4,1%

28,1%

Other

OTRAS

DESCONOCIDA

AUTOINMUNE

AMANITA

TUBERCULOSTÁTICOS

COINFECCIÓN VHB-VHD

VHB

INTRODUCCIÓN II

• Isoniacida y pirazinamida son los FATB más hepatotóxicos.

INTRODUCCIÓN II

• Isoniacida y pirazinamida son los FATB más hepatotóxicos.

• La hepatitis por isoniacida se considera más precoz y de mejor pronostico.

INTRODUCCIÓN II

• Isoniacida y pirazinamida son los FATB más hepatotóxicos.

• La hepatitis por isoniacida se considera más precoz y de mejor pronostico.

• Los factores relacionados son numerosos: edad, hepatopatia crónica, alcoholismo, toma de otros fármacos hepatotóxicos, fenotipo acetilador...

BIBLIOGRAFÍA- Durand F et al. Deleterious influence of pyrazinamide on the outcome of patients..

Hepatology 1995.

- Lee William M. Drug hepatotoxicity. NEJM. 1995.

- Kopanoff D.E et al. Isoniazid related hepatitis... 1979

HEPATITIS CLÍNICA POR ISONIACIDA-RIFAMPICINA*

Fármaco Nº estudios Pacientes Hepatitis (%)

INH 6 38.257 0.6

INH + RIF 19 6.155 2.7

INH + 10 2.053 1.6otros farmacos (no RIF)

Steele MA et al. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin: a meta-analysis. Chest 1991;99:465-471

INTRODUCCIÓN III

• En los últimos años la selección-monitorización de los pacientes ha disminuido la incidencia de hepatotoxicidad.

Hepatitis por Isoniacida

Años 50

1%

(Hepatitis fatal por Isoniacida 1/1000 - 10.000, mayor riesgo en mujeres, muerte asociada a una retirada tardía)

Años 90 *

0.1% 10 veces menos

*Nolan et al. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy. JAMA 1999.

INTRODUCCIÓN III

• En los últimos años la selección-monitorización de los pacientes ha disminuido la incidencia de hepatotoxicidad.

• No existe un tratamiento específico, sólo el transplante hepatico aumenta la supervivencia en IHAG.

INTRODUCCIÓN III• En los últimos años la selección-monitorización de los

pacientes ha disminuido la incidencia de hepatotoxicidad.

• No existe un tratamiento específico, sólo el transplante hepatico aumenta la supervivencia en IHAG.

• En nuestro país, y a nivel general, no existen estudios epidemiólogicos sobre el tema.

BIBLIOGRAFÍA

- Moitinho E. et al. Hepatotoxicidad grave por tuberculostáticos.Gastroenterolg 1996.

- Nolan et al Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy. JAMA 1999.

OBJETIVOS

• Conocer la incidencia de hepatotoxicidad grave y sus características entre los pacientes tratados con FATB en España.

• Estudiar factores predictores de mala evolución (transplante hepático y/o muerte).

• Elaborar recomendaciones para la selección y monitorización de estos pacientes.

MATERIAL Y MÉTODOS IDefinición de caso

Todo caso de hepatotoxicidad grave por FATB que motivó su suspensión por:

Elevación superior a 10 veces el valor normal de transaminasas o de 3 veces de bilirrubina o/

cualquier elevación de transaminasas o bilirrubina con clínica sugestiva de hepatitis o/

Insuficiencia hepática aguda grave, definida como encefalopatia + quick <50% y clínica compatible

IATROGENIA MEDICAMENTOSACRITERIOS DE LA OMS

GRADOS DE TOXICIDAD

GRADO I GRADO II GRADO III GRADO IV

AST/GOT x1,25-2,5 x2,6-5 x5,1-10 x>10

ALT/GPT x1,25-2,5 x2,6-5 x5,1-10 x>10

Bilirrubina x1,1-1,5 x1,6-2,5 x2,6-5 x>5

Nauseas Leves poca ingesta no ingesta no ingesta

solidos sólidos líquidos

Vómitos Leves Moderados precisa sueros ingreso

MATERIAL Y MÉTODOS II

• Estudio descriptivo retrospectivo mediante envio de cuestionarios a neumólogos-infectólogos de toda España.

• Periodo de estudio: 1997-2001• Analisis de factores predictores de mala evolución

mediante uso de odds ratio y chi-cuadrado y a nivel multivariado uso de regresión logística.

MATERIAL Y MÉTODOS III

El cuestionario incluía datos sobre:

- Filiación

- Tratamiento. TITL o TBC. Fecha inicio-fin de FATB.

- Antecedentes: VHB, VHC, HIV, ADVP, alcoholismo, toma de otros fármacos, toxicidad previa FATB.

- Hepatotoxicidad: clínica, fecha inicio, cifras de AST, ALT, bilirrubina, creatinina, quick..

- Evolución: IHAG, transplante, exitus, alta.

- Reintroducción de FATB

RESULTADOS IIncidencia del problema

• 18 hospitales participantes de toda España.

• 100 casos que cumplían criterios de hepatotoxicidad grave.

• Incidencia sobre pacientes en tratamiento antituberculoso del 2.3%

RESULTADOS IICaracterísticas basales de los 100 pacientes

• Edad media: 50 + 19 años. Rango 17-89 a.

• Mayores de 70 años: 18%

• Sexo: Hombres/Mujeres 69/31

• País: España 85%. Otros paises 15%

Sudamerica....5 casos Marruecos..... 3 casos

Grupos de edad de los 100 pacientes

EDAD3

>70 a50-7030-5018-30Missing

Perc

ent

40

30

20

10

0

RESULTADOS IIIMotivo de prescripción de FATB

Tratamiento de infección latente 16%

Tratamiento: H/RZ: 8/8

Enfermedad tuberculosa 84%

Tratamiento HRZ + E

Localización: pulmonar 49%

pleural 12%

ganglionar 5%

FACTORES DE RIESGO DE HEPATOTOXICIDADde los 100 pacientes

1,0%

63,0%

5,0%

2,0%

3,0%

14,0%

7,0%

5,0%PRE-TTO AN

NINGUNO

OTROS FCO HEPATOTOXI

TOXICIDAD PREVIA FAT

TTO PREVIO TB

ALCOHOLISMO

VHC

VHB

Número de factores de riesgo en los 100 pacientes

,9%

4,7%

11,3%

19,8%

63,2%

4

3

2

1

0

RESULTADOS IVCaracterísticas de la hepatotoxicidad

Clínica:

- Hepatitis aguda 43 %

- Asintomático 25 %

- IHAG 8 %

- Sintomas inespecíficos 21% : astenia, malestar, nausea, prurito, rash, anorexia, cefalea, epigastralgia...

CLÍNICA de hepatotoxicidad en los 100 pacientes

21,0%

25,0%

8,0%

43,0%

3,0%OTROS

ASINTOMÁTICO

IHAG

HEPATITIS

Missing

RESULTADOS VValores de laboratorio de la hepatotoxicidad

• Laboratorio (valores medios):

GPT máxima: 725 UI/l

GOT máxima: 724 UI/l

Bilirrubina total máxima: 4 mg/dl

GGT máxima: 180 UI/l• Insuficiencia renal (creatinina sérica>1.5): 7%• Elevación de transaminasas >10 veces: 69%• Icterícia : bilirrubina > 2 mg/dl: 35%

RESULTADOS VICaracterísticas de la hepatotoxicidad

- Intervalo inicio del tratamiento-retirada fármacos: 42 dias

- Intervalo inicio clínica-retirada fármacos:

8 dias

- Intervalo retirada -reintroducción fármacos: 22 dias

RESULTADOS VIIReintroducción de fármacos

• Reintroducción de fármacos (75%)– misma pauta: 39%– diferente pauta: 36%

estreptomicina + etambutol + ofloxacino

• No reintroducción de fármacos (25%)TITL: 16

Fin de tratamiento

Exitus

EVOLUCIÓN IEvolución de los 100 pacientes

• Favorable: 92%

• Desfavorable:

IHAG 8 casos (8%)

Transplante hepático 3 casos (3% del total)

Exitus 4 casos (4% del total)

50% de IHAG

EVOLUCIÓN de la hepatotoxicidad en los 100 casos

8,0%

92,0%

IHAG o MUERTE

CORRECTA EVOLUCIÓN

EVOLUCIÓN IICaracterísticas de los pacientes con IHAG

Edad media 56 años (50 a)*

Varones 55% (69%)

Otro país 22% (15%)

Antecedentes: ninguno 33% (63%) , enolismo 33% (14%) , vhc 22% (7%)

Intervalo clínica-retirada de fármacos: 9 dias (8d)

Intervalo inicio-fin de tratamiento: 29 dias (42d)

*( ) comparativa con la serie general

EVOLUCIÓN IIIEvolución de los pacientes con IHAG

• Transplante hepático: 3 casos.....… 35%

Alta 100%

• No transplante hepatico: 5 casos.… 65%

1 Alta (25% supervivencia espontanea)

4 Exitus (75%)

Baja aplicabilidad del transplante hepatico

Estudio de factores predictores de mal pronóstico. Estudio univariado

- Mal pronóstico: evolución a IHAG o exitus

- Variables analizadas:- edad (mayores de 70 años) - toxicidad previa FATB

- sexo - intervalo de retirada >1s

- Pais (español o no) - tiempo de tratamiento >1 mes

- TBC/quimioprofilaxis - insuficiencia renal (creat >1.5)

- portador VHB - bilirrubina >3 veces valor normal

- portador VHC - transaminasas >10 veces valor normal

- Alcoholismo - reintroducción de fármacos

- analítica previa anormal - toma otros fármacos hepatotóxicos

- tratamiento previo FATB - número de factores de riesgo >2

Estudio de factores predictores de mal pronóstico.Estudio univariado (chi-cuadrado)

Variable N (%) Mal pronostico Valor p

Portador VHC.............. Sí 8 2 0.12

No 92 6

Toma de otros

fco. hepatotóxicos........... Sí 8 3 0.04

No 92 5

Intervalo clínica-

retirada fco......... >1 semana 27 5 0.12

<1 semana 34 2

Insuficiencia renal......

Creatinina >1.5 mg/dl 5 2 0.04

<1.5 mg/dl 64 3

Icterícia... Bilirrubina total >3 26 3 0.05

Bilirrubina total<3 69 3

Estudio de factores predictores de mal pronóstico.Estudio multivariado

OR IC del 95% p

Insuficiencia renal 30.5 3 - 257 0.002

CONCLUSIONES I

• La hepatotoxicidad grave por FATB se presenta entre un 2-3% de los pacientes tratados.

• Es más frecuente en varones , entre los 50 y 70 años.• Un 15% de los casos no son españoles.• En la mayoría de pacientes no existen factores de

riesgo de hepatotoxicidad.• Suele presentarse clínicamente como una hepatitis

aguda aunque en casi la mitad de los casos están asintomáticos o los sintomas son inespecíficos.

CONCLUSIONES II

• En la mayoría de casos la evolución es satisfactoria pero cerca del 10% evolucionan a una IHAG.

• Entre el inicio de la clínica y la retirada de FATB pasan de media 8 dias.

• El tiempo medio de tratamiento son 42 dias.• La mortalidad global es significativa (4%) y la

aplicabilidad del transplante hepático es baja.• El factor que mejor predice una mala evolución

sería la insuficiencia renal.

RECOMENDACIONES

• Insistir en la monitorización y educación de los pacientes en tratamiento antituberculoso, especialmente si tienen factores de riesgo.

• La monitorización debe ser clínica y analítica dado que un porcentaje importante de casos están asintomáticos. Los controles deben ser frecuentes los 2 primeros meses.

• Suspender lo antes posible el tratamiento ante sintomas de hepatotoxicidad.

• Trasladar a un hospital con programa de transplante hepatico aquellos pacientes con IHAG, sobretodo si existe insuficiencia renal.