Higado Graso
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Hígado Graso No Alcohólico Dr Eduardo R. Marín-López FAGA División de Medicina Interna División de Medicina Interna Departamento de Gastroenterología Departamento de Gastroenterología Hospital Beneficencia Española de Hospital Beneficencia Española de Puebla Puebla Puebla, Pue. México Puebla, Pue. México
Transcript of Higado Graso
Hígado Graso No AlcohólicoHígado Graso No Alcohólico
Dr Eduardo R. Marín-López FAGA
División de Medicina InternaDivisión de Medicina InternaDepartamento de Departamento de GastroenterologíaGastroenterología
Hospital Beneficencia Española Hospital Beneficencia Española de Pueblade Puebla
Puebla, Pue. MéxicoPuebla, Pue. México
Dr Eduardo R. Marín-López FAGA
División de Medicina InternaDivisión de Medicina InternaDepartamento de Departamento de GastroenterologíaGastroenterología
Hospital Beneficencia Española Hospital Beneficencia Española de Pueblade Puebla
Puebla, Pue. MéxicoPuebla, Pue. México
Primera DescripciónPrimera Descripción
Nonalcoholic steatohepatitis.The Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease
Ludwing J, Viggiano TR, McGuill DB, Oft BJMayo Clin Proc 1980;55:434-438
• Espectro histopatológico– Esteatosis– Esteatohepatitis– Cirrosis
• Dos formas clínicas– Alcohólica– No Alcohólica
• Espectro histopatológico– Esteatosis– Esteatohepatitis– Cirrosis
• Dos formas clínicas– Alcohólica– No Alcohólica
Enfermedad por Hígado GrasoEnfermedad por Hígado Graso
Hígado Graso No AlcohólicoHígado Graso No Alcohólico
• Enfermedad crónica del hígado muy común
• Semeja enfermedad hepática por alcohol
• Ocurre en pacientes que niegan ingesta de alcohol
• Las implicaciones clínicas deriva de su presencia común en la población general y por su potencial progresión a enfermedad terminal del hígado
Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica Definición
Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica Definición
• Biopsia hepática con:• Grasa macrovesicular• Degeneración balonoide• Hialino Mallory• Fibrosis o cirrosis – Zona 3 perisinusoidal
• Ingesta no significativa de alcohol (< 20g/sem)• Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica:
Espectro del Síndrome de NAFLD
> 24%> 24%
20-24% 20-24%
15-19%15-19%
10-14%10-14%
0- 9%0- 9% No dataNo data
Datos Epidemiológicos de NASHDatos Epidemiológicos de NASH
Sexo Femenino 60%-83%
Obesidad 40%-100%
Diabetes mellitus tipo II, Hiperglicemia o intolerancia glucosa
20%-75%
Hiperlipidemia 20%-81%
Reid AE Gastroenterology 2001,710-723
NAFLDNAFLD
Adults Obesity Steatosis(66%)
Steatohepatitis(19%)
U.S.A(200.9 millions)
22.5%(42.2 millions)
30.1 millions 8.6 millions
Mexico(53.6 millions)
20.7%(11.1 millions)
7.4 millions 2.1 millions
PrevalencePrevalence
( 20 years) (BMI 30 kg/m2)
2000 U.S.A. Census of population and housing2000 U.S.A. Census of population and housingINEGI Censo 2000. MexicoINEGI Censo 2000. Mexico
Prevalencia en MéxicoPrevalencia en México
• Bernal R y cols– Obesos 17%
• Roech F y cols– Obesos 17.5% – DM 14.6
• Lizardi J y cols– Obesos14.3%– Síndrome metabólico 22%
Rev Gastro Mex 2006;71: 446-452Rev Gastro Mex 2006;71: 446-452Rev Gastro Mex 2006; 71:453-459Rev Gastro Mex 2006; 71:453-459
Consumo de Alcohol en Estudios de NAFLLímite de Exclusión (g/semana)
Consumo de Alcohol en Estudios de NAFLLímite de Exclusión (g/semana)
0 40 140
Ludwig Powell Bacon
Diehl Angulo Teli
Lee George
Bonkovsky
Metteoni
NAFLD - PatogénesisNAFLD - Patogénesis
Hígado SanoHígado Sano(balance)(balance) Hígado GrasoHígado Graso
Producción Producción Especies Reactivas de OEspecies Reactivas de O22
Defensas Defensas AntioxidanteAntioxidante
Producción Producción Especies Reactivas de OEspecies Reactivas de O22
Defensas Defensas AntioxidanteAntioxidante
Acidos grasosAcidos grasosLPSLPS
HierroHierroMedsMeds
AlcoholAlcohol
CP1010176-3
Ac grasos
↑↑↑↑Acidos grasosAcidos grasos
Accumulación de TGAccumulación de TG
Peroxidación LipidosPeroxidación Lipidos Accumulación deAccumulación deÁcidos grasosÁcidos grasos
InsulinaInsulina
GlucolisisGlucolisis
ApoB-100ApoB-100
llipolisisipolisis
AdipocitoAdipocito
Lipidos Muy Baja DensidadLipidos Muy Baja Densidad
HepatocitoTNF-TNF-RadRadPC-1PC-1
LeptinaLeptinaAcidos grasosAcidos grasos CapturaCaptura
CYP4ACYP2E1
MitocondriaMitocondria oxidaciónoxidaciónSobrecargaSobrecarga
Insulina
XX
XX
HiperinsulinemiHiperinsulinemiaa
Aumento sintesis Aumento sintesis AGAG
TNF-TNF-
XXRadRadPC-1PC-1
LeptinaLeptinaAcidos grasosAcidos grasos
Peroxidación LipidosPeroxidación Lipidos
Inducción de CitocinasInducción de Citocinas
Ligando FasLigando Fas
Causas y Síndromes Asociados a NAFLDCausas y Síndromes Asociados a NAFLD
• Primarias
Obesidad Diabetes mellitus tipo 2
Hiperlipidemia Condiciones asociadas a resistencia a insulina
Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26
Causas Secundarias de Hígado GrasoCausas Secundarias de Hígado Graso
a. Lista Parcial agentes que producen hígado graso en Hb. Causas de predominio-esteatosis macrovesiculara. Lista Parcial agentes que producen hígado graso en Hb. Causas de predominio-esteatosis macrovesicular
Drogas a
Glucocorticoides (b)
Estrógenos Sint (b)
Aspirinac)
Bloq canales Ca (b)
Amiodarone(d)
Tamoxifen (b)
Tetraciclina (c)
Metotrexate (b)
Maleato Perhexilina (d)
Acido Valproico (c)
Cocaina(c)
Agentes Antivirales
Zidovudina(b)
Didanosina(c)
Fialuridina(c)
Drogas a
Glucocorticoides (b)
Estrógenos Sint (b)
Aspirinac)
Bloq canales Ca (b)
Amiodarone(d)
Tamoxifen (b)
Tetraciclina (c)
Metotrexate (b)
Maleato Perhexilina (d)
Acido Valproico (c)
Cocaina(c)
Agentes Antivirales
Zidovudina(b)
Didanosina(c)
Fialuridina(c)
Nutricional
Desnutrición Proteíco-calórico (b)
Starvation(b)
Nutrición parenteral total (b)
Pérdida de peso rápida (b)
Sprue Celiáco(c)
Cirugía para obesidad (b)
Nutricional
Desnutrición Proteíco-calórico (b)
Starvation(b)
Nutrición parenteral total (b)
Pérdida de peso rápida (b)
Sprue Celiáco(c)
Cirugía para obesidad (b)
Metabólica/genética
Lipodistrofia (b)
Disbeta-lipoproteinemia (b)
Weber-Christian (b)
Enf Wolman (d)
Depósito Ester Colesterol (d)
Hígado agudo graso del embarazo (c)
Metabólica/genética
Lipodistrofia (b)
Disbeta-lipoproteinemia (b)
Weber-Christian (b)
Enf Wolman (d)
Depósito Ester Colesterol (d)
Hígado agudo graso del embarazo (c)
Otras
Enfermedad inflamatoria intestinal (b)
Diverticulosis intestino delgado con sobrepoblación bacteriana (b)
Infección VIH (b)
Hepatotoxinas
Intox Fosforos (c)
Exposición Petroquímica (b,c)
HongosToxicos (b)
Solventes Orgánicos
Toxina Bacillus cereus (c)
Otras
Enfermedad inflamatoria intestinal (b)
Diverticulosis intestino delgado con sobrepoblación bacteriana (b)
Infección VIH (b)
Hepatotoxinas
Intox Fosforos (c)
Exposición Petroquímica (b,c)
HongosToxicos (b)
Solventes Orgánicos
Toxina Bacillus cereus (c)
c. Causas de predominio- esteatosis microvesiculard. Causas de Fosfolipidosis hepáticac. Causas de predominio- esteatosis microvesiculard. Causas de Fosfolipidosis hepática
Componentes del Síndrome MetabólicoComponentes del Síndrome Metabólico
• Glucosa en ayunas > 110 mg/dl• IMC >30 kg/m² • Sobre peso 25-29.9 kg/m² • Obesidad central
– Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres
• Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos• Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos• Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en
mujeres
3 de 5 criterios
Características Clínicas para el Diagnóstico de NASH
Características Clínicas para el Diagnóstico de NASH
• Historia de elevación ligera crónica de aminotransferasas: ASINTOMATICA
• Sin historia de uso o abuso de alcohol significante, confirmada por los familiares y por el médico
• Asintomático o síntomas no específicos• Sin señales de enfermedad hepática crónica (excepto
en pacientes con cirrosis asociada a NASH)
Características Clínicas y de Laboratorio de NASHCaracterísticas Clínicas y de Laboratorio de NASH
Síntomas Signos Laboratorio
Común Asintomáticos (48%-100%)
Hepatomegalia 2-4 x ALT y AST
ALT/AST<1
FAlcalina elevada en ⅓
TP, albumina, bilirrubina nls
Ferritina elevada (53%-62%)
No común Dolor CSD
Fatiga
Malestar
Esplenomegalia
Telangiectasias
Eritema palmar
Ascitis
ANA (< 1/320)
Saturación transferrina Mutación del gen HFE CYS282TYR
NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IS COMMUN IN MORBIDLY OBESE INDIVIDUALS WITH NORMAL
AMINOTRANSFERASESMerriman RB et-al, Gastroenterology 2003; 124,Suppl 1. A-M1389
NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IS COMMUN IN MORBIDLY OBESE INDIVIDUALS WITH NORMAL
AMINOTRANSFERASESMerriman RB et-al, Gastroenterology 2003; 124,Suppl 1. A-M1389
• Estudio de cohorte • 44/65 pacientes con OBESIDAD MORBIDA sometidos a cirugía
bariátrica• No estudios de imagen
» NASH 20/44 24.9% 1 Fibrosis
» Esteatosis simple 12/44 27.3%» Histología normal 23/44 52.3
Nuevas estratagias en la investigación para diagnóstico de NAFLD
Características para el diagnóstico de NASHImagenología
Características para el diagnóstico de NASHImagenología
• Hígado brillante (hiperecogénico) por ultrasonido-CSD
• Disminución de la densidad del hígado comparado con el bazo en TAC, usualmente difuso o focal
• Grasa focal brillante en T1 por RMN
Hígado GrasoHígado Graso
PAPEL DE LA BIOPSIA HEPATICA EN NAFLDPAPEL DE LA BIOPSIA HEPATICA EN NAFLD
• Confirmar el diagnóstico• Instrumento para conocer gravedad
• La presencia de NASH y fibrosis requiere de ingresar a pacientes en estudios controlados de tratamiento
• La presencia de cirrosis puede conducir al escrutinio de várices esofágicas y hepatocarcinoma
Histología del Hígado Graso No AlcohólicoHistología del Hígado Graso No Alcohólico
Datos HistológicosDatos Histológicos
Marcadores Combinados de Fibrosis/Fibrogenesis en Hígado Graso No Alcohólico
Marcadores Combinados de Fibrosis/Fibrogenesis en Hígado Graso No Alcohólico
Prueba Prueba
SistemaSistema nn ROC para fibrosis ROC para fibrosis avanzadaavanzada
ComponentesComponentes
BAAT score
Metavir 93 0.84 (CI: N/S) Edad, IMC, ALT, Trigliceridos
Fibro test
BruntModificado
267 0.86 (CI: 0.77, 0.91)*
0.75 (CI: 0.61, 0.83)†
α2-macroglobulina, apolipoproteina A1, haptoglobulin, bilirubin T, GGT
NAFLD fibrosis score
BruntModificado
733 0.88 (CI: 0.85, 0.92)* 0.82 (CI: 0.76, 0.88)†
Edad, IMC, plaquetas, albumina, radio: AST/ALT, ICHO/diabetes
ELF Scheuer 61 0.87 (CI: 0.66, 1.0) Combinación de varias
proteinas MEC y proteinasas ‡
* Entrenamiento† Validación‡ Componentes utilizados incluyen: HA:Acido Hialurónico, colágena IV, colágena VI, TIMP-1: tejido 1 inhibidor de metaloproteinasas PIIINP: péptido terminal-amino de procolagena III
The NAFLD Fibrosis Score: The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Accurately Identifies A Noninvasive System That Accurately Identifies
Liver Fibrosis In Patients With NAFLDLiver Fibrosis In Patients With NAFLDPaul Angulo¹, Jason M Hui, Giulio Marchesini 4, Ellisabetta Bugianesi, Jacob George,
Geoffrey C Farrell, Felicity Enders, Sushma Saksena, Alastair D Burt 3, John P Vida, Keith Lindor, Schuyler O Sanderson, Marco Lenzini, Leon Adams,
James Kench², Terry M Therneau and Christopher P Day
Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, University of Necastle London, University of Bologna andUniversity of Sydney
Angulo P, et-al Hepatology April, 2007Angulo P, et-al Hepatology April, 2007 Angulo P, et-al Hepatology April, 2007Angulo P, et-al Hepatology April, 2007
Este estudio concluye que con este simple esquema separa pacientes con NAFLD con y sin fibrosis avanzada, evitando la biopsia en 549/733 pacientes (75%), con una correcta predicción en 496 (90%)
Variables que Predicen la Gravedad de la Fibrosis
Variables que Predicen la Gravedad de la Fibrosis
• NAFLD Fibrosis Score =
• - 1.675 + 0.037 x edad (años) - 1.675 + 0.037 x edad (años) • + 0.94 x IMC (kg/m+ 0.94 x IMC (kg/m²) ²) • + 1.13 x Intol CHO/diabetes (si = 1, no = 0) + 1.13 x Intol CHO/diabetes (si = 1, no = 0) • + 0.99 x radio-AST/ALT + 0.99 x radio-AST/ALT • - 0.013 x plaquetas (x 10- 0.013 x plaquetas (x 1099 /L) /L) • – – 0.66 x albumina ( g/dL)0.66 x albumina ( g/dL)
Paul Angulo et-al Hepatology, Abril, 2007 en PrensaPaul Angulo et-al Hepatology, Abril, 2007 en Prensa
ROC Curve of 20-fold cross validation on all data (n =733)ROC Curve of 20-fold cross validation on all data (n =733)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.00.2
0.40.6
0.81.0
Sensivity
1-specificity
Estimation
Validation
0.676
0.676
-1.455-1.455
Angulo et al.Hepatology, April 2007
Meta-Análisis en FibrotestMeta-Análisis en Fibrotest
Elastografía y RMNElastografía y RMN
Estadios en la Historia Natural de EsteatohepatitisEn Niños: Es similar que en Adultos ?
Estadios en la Historia Natural de EsteatohepatitisEn Niños: Es similar que en Adultos ?
AntecedentesAntecedentes
• Hígado graso no alcohólico (NAFLD) causa es la mas común de enfermedad crónica del hígado en muchos países
• NAFLD puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática
• NAFLD ha sido descrito extensamente en población adulta, en niños los datos son escasos y la historia natural permanece desconocida
Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children:Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children:
A Follow-up Study for up to 16 yearsA Follow-up Study for up to 16 years
Feldstein AE, et-al. Feldstein AE, et-al. GastroenterologyGastroenterology 2003;124, Suppl 1. A- 218 2003;124, Suppl 1. A- 218
ResultadosResultados Datos Demográficos y Clínicos (n = 57 Datos Demográficos y Clínicos (n = 57))
ResultadosResultados Datos Demográficos y Clínicos (n = 57 Datos Demográficos y Clínicos (n = 57))
Med ± SD o proporciónMed ± SD o proporción
Edad (años) 13.9 ± 4 (4-19)
Sexo (M/F) 30/27
Tipo of presentaciónAsintomática 25%Sintomática 75%
Signos and síntomas Dolor abdominal 53%
Fatiga 26%Hepatomegalia 26%Acantosis Nigricans 9%
Datos Clínicos en Niños con Hígado GrasoDatos Clínicos en Niños con Hígado Graso
01020304050607080
Obe
sidad TG
ColHTA
DMID
DMNID
%
IMC > 32
Seguimiento a Largo PlazoSeguimiento a Largo PlazoSeguimiento a Largo PlazoSeguimiento a Largo Plazo
• Mediana de seguimiento 5.6 ± 3.3 ( rango 0 a 16) años
Tretamiento recomendado:
• Modificaciones al estilo de vida (dieta + ejercicio) en 38 (66%)
• Medicamentos 6 (11%) (Urso, Vitamina E, clofibrato)
Ultimo seguimiento:
• Permanecen obesos (82%)
• 75% con PFH’s anormales
• 50% sintomáticos (dolor abdominal y/o fatiga)
• Diabetes tipo II (n = 2) 4 / 6 años despues-Dx de NAFLD
Long-Term SurvivalLong-Term SurvivalLong-Term SurvivalLong-Term SurvivalDuring follow up:During follow up:– One patient died (of non-liver related causes) One patient died (of non-liver related causes) – One patient with cirrhosis at presentation underwent liver One patient with cirrhosis at presentation underwent liver
transplantation 6 years after NAFLD diagnosedtransplantation 6 years after NAFLD diagnosed– Expected death for an age- and gender-matched population was 0.172Expected death for an age- and gender-matched population was 0.172
Death or TransplantDeath or Transplant
Years
Sur
viva
l
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0102030405060708090
100
Observed
Expected
p < 0.01p < 0.01
Problemas en Niños y AdolescentesProblemas en Niños y Adolescentes
• NAFLD en niños es frecuentemente sintomático y asociado
resistencia a insulina
• Un grupo especial de niños obesos progresa a cirrosis y
requiere trasplante de hígado
• Es necesario un tratamiento efectivo para niños
• Prevención, educación familiar, escolar y orientación médica
ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESCON HEPATITIS CCON HEPATITIS C
ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESCON HEPATITIS CCON HEPATITIS C
• Esteatosis y fibrosis mas frecuente en genotipo 2 y 3 Riesgo de Nash y progresión de la enfermedad• Infiltración grasa es un efecto viral ?• Reducción de grasa con RVS• Independiente del IMC ?• IMC y fibrosis y pobre tolerancia de PEG-RBV
Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis: Quantification and Clinical RelevanceSteatohepatitis: Quantification and Clinical Relevance
Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443
Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis: Quantification and Clinical RelevanceSteatohepatitis: Quantification and Clinical Relevance
Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443
• Apoptosis hepatocelular es un mecanismo que contribuye a progresión de la enfermedad hepatica
• Induce muerte celular vía receptores Fas• Dependientes de caspasas• Apoptosis en pacientes con Nash, cuál es su
relevancia clínica?
Proteger elHígado
Factores de riesgo deltratamiento
Resistenciaa insulina
Vitamina EAUDCDeplesión de hierro
Diabetes
Obesidad
Drogas
DietaDietaEjercicioEjercicioMeds ?CirugíaCirugíaTratamientos
Metformin ?? Tiazolidinedionas Troglitazone Darglotazone Rosiglitazone
Tratamiento de la EsteatohepatitisNo Alcohólica
Sobrevida Largo-plazo en NAFLD (n=98)S
ovre
vida
(%
)
Meses
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Matteoni et al. Gastroenterology 1999Matteoni et al. Gastroenterology 1999
Tipo 1 (esteatosis simple)
Tipos 2-4 (Esteatohepatitis, fibrosis)
• Cirrosis en 23% (10-15 años)• Muerte en 11% (años)
p = 0.19p = 0.19
Quién..?
Fat Distribution and NAFLDFat Distribution and NAFLD
Tratamiento de NAFLDTratamiento de NAFLDPor qué..?Por qué..?
• La causa más común de enfermedad hepática crónica
• Potencial progresión a fibrosis, cirrosis y cáncer hepático
– 673 biopsias hígado :• 66% algún grado de fibrosis• 25% fibrosis septal• 14% cirrosis
– 70% casos de cirrosis criptogénica tienen NASH
– Estadio cirrótico de NAFLD puede ser una condición
pre-maligna
Caldwell S, et al. Hepatology 1999
Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Ratziu V, et al. Hepatology 2002Ratziu V, et al. Hepatology 2002
Clark J, et al. Gastroenterology 2002 Rulh CE, Everhart JE. Gastroenterology 2003
Angulo P. N Engl J Med 2002Angulo P. N Engl J Med 2002
Componentes del Síndrome MetabólicoComponentes del Síndrome Metabólico
• Glucosa en ayunas > 110 mg/dl• IMC >30 kg/m² • Sobre peso 25-29.9 kg/m² • Obesidad central
– Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres
• Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos• Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos• Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en
mujeres
3 de 5 criterios
Riesgo Cardiovascular, Cáncer, Enfermedad Vascular Cerebral y Calidad de Vida
Riesgo Cardiovascular, Cáncer, Enfermedad Vascular Cerebral y Calidad de Vida
• Incremento de infarto, HTA > 25%
• Hígado como primera causa de Ca en obesidad
• Trombosis cerebral > 20%
• Pésima calida de vida
• Adolescentes y riesgo futuro de muerte por daño cardiovascular
Tipos de Cáncer e Indice de Masa CorporalTipos de Cáncer e Indice de Masa Corporal
Calle EE, et al N Engl J Med 2003Calle EE, et al N Engl J Med 2003
Obesidad y Falla Cardiaca Hombres
Obesidad y Falla Cardiaca Hombres
Carcinoma Hepatocellular in (NAFLD) Cirrhosis Criptogenic
Carcinoma Hepatocellular in (NAFLD) Cirrhosis Criptogenic
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cryptogenic
HCV
HBV
Alcohol
ObesityObesity(BMI > 30 kg/m(BMI > 30 kg/m22))
TriglyceridesTriglycerides> 200 mg/dL> 200 mg/dL
Type 2Type 2diabetes mellitusdiabetes mellitus
%%
Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002
Tratamiento de NAFLDTratamiento de NAFLD
Cómo..?Cómo..?
• Tratamiento de Condiciones AsociadasObesidadDiabetesHiperlipidemia
• Tratamiento farmacológicoMedicamentos sensibilizantes de insulinaAntioxidantesMedicamentos ↓lipidosAcido Ursodeoxicólico
Otros
ReferenciaReferencia TratamientoTratamiento Número Número pacientespacientes
Tipo deTipo deestudioestudio
Duración delDuración delseguimientoseguimiento
RespuestaRespuestabioquímicabioquímica
RespuestaRespuestahistológicahistológica
Dieta Drenick Drenick Eriksson Andersen Rozental
AyunoDietaDietaDietaDieta severa
1173
415
AbiertoAbiertoSerie CAbiertoAbierto
1.5-3.5 m2-7 m12 m
4-23 m1-4 sem
N/EN/E
MejoríaMejoría
No
VariableVariableMejoríaVariableVariable
Dieta + ejercicio Ueno Palmer
Dieta + EjercDieta + Ejerc
2539
AbiertoSerie C
3 m2-111 m
MejoríaMejoría
MejoríaN/A
Ag. reductores Harrison Orlistat 10 Abierto 6 m Mejoría Mejoría
Cirugía Luyckx Silverman
GastroplastíaBypass gástr.
50591
AbiertoSerie C
24 m2-61 m
MejoríaMejoría
MejoríaMejoría
Ag. Citopro. Obinata Laurin Guma Ceriani Lindor
TaurinaAUDCAUDCAUDCAUDC
10242431
166
AbiertoAbiertoACAbiertoAC
6-17 m12 m6 m6 m
24 m
MejoríaMejoríaMejoríaMejoría
No
N/EMejoría
N/EN/E
No mejorque placebo
ReferenciaReferencia TratamientoTratamiento N =N = EstudioEstudio SeguimientoSeguimiento RespuestaRespuestabioquímicabioquímica
RespuestaRespuestahistológicahistológica
Antioxidantes Lavine Abdelmalek Gulbahar
Vitamina EBetaineN-acetilcisteina
118
11
AbiertoAbiertoAbierto
4-10 m12 m3 m
MejoríaMejoríaMejoría
N/EMejoría
N/A
Antihiperlipémicos Laurin Basaranoglu Saibara Horlander Nair
ClofibratoGemfibrozilBezafibratoAtorvastatinaInhib. 3HMG-CoA
reductasa
164627
13
AbiertoA AleatorioAbiertoAbiertoCasos C
12 m1 mN/R21 m<6 m
NoMejoría
N/AMejoría
N/A
NoN/E
MejoríaMejoría
No
Antidiabéticos Coyle Caldwell Neushwander Azuma
MetforminTroglitazonaRosiglitazonaPioglitazona
210307
AbiertoAbiertoAbiertoAbierto
4-11 m4-6 m
48 sem3 m
MejoríaMejoríaMejoríaMejoría
MejoríaMejoríaMejoría
N/A
Combinación Méndez-Sánchez Akyuz
Cicek Dufour
Dieta vs. AUDC + dieta
Rosiglitazona vs.Metformin vs. DietaAUDC vs gemfibro. AUDC + Vitamina E
23
47
3448
Ciego Al C
Abierto
ACCAC
6 sem
12 m
12 m24 m
Mejoría en2 grupos
Mejoría en 3 gruposMejoríaMejoría
N/E
No
N/EMejoría
esteatosis
FrutaFruta
QuesoQueso
CarneCarneTacosTacos
PastaPasta PapaPapaMantequillaMantequilla
Dieta en NASHDieta en NASH
ContenidoContenido
DietaDietaNASH (n=25)NASH (n=25) Controles (n=25)Controles (n=25)
Total de Kcal/Kg 33 ± 5 32 ± 6
Fibra (g)Fibra (g) 13 13 ± 4± 4 23 23 ± 8*± 8*
Grasa total (g)
Grasas Sat
Grasas Mono
Grasas PoliGrasas Poli
Radio P/S
102 ± 31
40 ± 13
52 ± 17
10 ± 5* (10% GT)*10 ± 5* (10% GT)*
0.24 ± 0.1
92 ± 35
29 ± 11*
48 ± 17
13 ± 4* (15% GT)*13 ± 4* (15% GT)*
0.45 ± 0.1*
Vitaminas (mg)
C
E
84 ± 43
5.4 ± 2
144 ± 63*
8.7 ± 3*
Hierro (mg) 12 ± 2 15 ± 4*
Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916
Volume 353:2111-2120 November 17, 2005 Number 20Next
Randomized Trial of Lifestyle Modification and Pharmacotherapy for Obesity
Thomas A. Wadden, Ph.D., Robert I. Berkowitz, M.D., Leslie G. Womble, Ph.D., David B. Sarwer, Ph.D., Suzanne Phelan, Ph.D., Robert K. Cato, M.D., Louise A. Hesson, M.S.N., Suzette Y. Osei,
M.D., Ph.D., Rosalind Kaplan, M.D., and Albert J. Stunkard, M.D.
Adherencia al Tratamiento y Pérdida de PesoAdherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso
Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120
Adherencia al Tratamiento y Pérdida de PesoAdherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso
Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120
Pérdida de Peso y NASHPérdida de Peso y NASH
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
ControlControlDMNIDDMNID
DMNIDDMNIDAntes Antes ↓ ↓ pesopeso
Después de Después de ↓↓ peso peso
(%)
Con
teni
do T
riglic
erid
os H
epat
icos
(%)
Con
teni
do T
riglic
erid
os H
epat
icos
pp<0.02<0.02 pp<0.02<0.02
Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608
Energy expenditure of physical activityEnergy expenditure of physical activityE
nerg
y E
xpen
ditu
re (
kcal
/h) All-out competitive sportsAll-out competitive sports
Running 10 mphRunning 10 mph
Running 6 mphRunning 6 mph
Climbing stairsClimbing stairsSexual intercourseSexual intercourse
GardeningGardeningWalking 4 mphWalking 4 mph
BicyclingBicyclingWalking 2 mphWalking 2 mph
400
600
1000
200
800
1200
Chewing gum (11 kcal/h)Chewing gum (11 kcal/h)
Adapted from: Alpers. Undergraduate Teaching Project. Nutrition: energy and protein. Adapted from: Alpers. Undergraduate Teaching Project. Nutrition: energy and protein. American Gastroenterological Association, 1978American Gastroenterological Association, 1978..
Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial
Keith D Lindor, Kris V Kowdley, E Jenny Heathcote, M Edwyn Harrison, Roberta Jorgensen, Paul Angulo, Jame F Lymp, Laurence Burgart and
Patrick Colin ( HEPATOLOGY 2004;39 770-778)
Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial
Keith D Lindor, Kris V Kowdley, E Jenny Heathcote, M Edwyn Harrison, Roberta Jorgensen, Paul Angulo, Jame F Lymp, Laurence Burgart and
Patrick Colin ( HEPATOLOGY 2004;39 770-778)
Estudio prospectivo, aleatorizado, doblemente ciego-placebo y controlado en 107 pacientes
13 centros en EU y Canada Biopsia con NASH Acido Ursodeoxicólico vs Placebo por dos años
No diferencia significativa en el grado de esteatosis, necroinflamación o fibrosis en ambos grupos
El AUDC No es mejor que placebo en pacientes con NASH
Metformin vs RosiglitazonaMetformin vs Rosiglitazona
DespuésAntes DespuésAntes
NS
RosiglitazonaMetformin
Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175
Gra
sa H
epát
ica
(%)
20
15
10
5
0
Metformin en NASHMetformin en NASH
Evolución
ALTALT HistologíaHistología
Marchesini (2001) SDSD
Uygun (2004) No cambiosNo cambios
Nair (2004) No cambiosNo cambios +/-+/-
Schwimmer (2005) SDSD
Bugianesi (2005) MejoríaMejoría
PioglitazonaPioglitazona
Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307
Canabinoides EndógenosCanabinoides Endógenos
HígadoHígado AdipocitoAdipocito CerebroCerebro MúsculoMúsculo
Síntesis de GrasasSíntesis de Grasas Masa Corporal Masa Corporal Apetito Apetito ResistenciaResistenciaInsulinaInsulina
Rimonabant en Pacientes con SobrepesoRimonabant en Pacientes con Sobrepeso
4,04,55,05,56,06,57,07,58,08,59,09,5
Placebo 5 mg 20 mg
Basal
1 Año
Niv
el d
e A
dipo
nect
in (
μg/
ml)
*
†
NEJM 2005; 353:2121-2134NEJM 2005; 353:2121-2134
ALT y PentoxifilinaALT y Pentoxifilina
Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368
P<0.0001
1010
00
0 m0 m 1 mes1 mes 3 m3 m
ALT
(IU
/L)
ALT
(IU
/L)
2020
4040
6060
8080
100100
120120
140140
2 m2 m 6 m6 m
TNF en NASHTNF en NASH
#3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
Controles Esteatosissimple
NASH
(pg/
mL)
J Hepatol 2006; 44:1167-1174
P-III-PAc HialurónicoColágena
48 (semanas)48 (semanas)00 1212 2424
200200 1010 0.90.9
150150 88 0.70.7
100100 66 0.50.5
5050 44 0.30.3
00 22 0.10.1
HA(mg/mLI)(mg/mLI) (mg/mL)(mg/mL)
ColágenaColágena(U/mL)(U/mL)P-III-
Yokohama S, et-al. Hepatology 2004;40:1222-1225Yokohama S, et-al. Hepatology 2004;40:1222-1225
Losartan y Marcadores de FibrosisLosartan y Marcadores de Fibrosis
Telmisartan y NASHTelmisartan y NASH
0
100
200
300
Telmisartan 5mg Losartan 5mg Control
***
Hypertension 2004;43:993-1002Hypertension 2004;43:993-1002Hypertension 2004;43:993-1002Hypertension 2004;43:993-1002
Trig
licer
idos
Ser
icos
Trig
licer
idos
Ser
icos
(mg/
dl)
(mg/
dl)
A new approach in the treatment of patients with NASH- Results of a pilot study
A new approach in the treatment of patients with NASH- Results of a pilot study
• Trimetazidina (TMZ) droga anti isquemia mejora EO disminuye resistencia a insulina
• 24 pacientes-TMZ vs 20 pacientes-Vita E con NASH (biopsia)
• TMZ en superior a placebo en mejoría de enzimas, histología y dismininución de la resistencia a la insulina
Popescou A, et-al. Hepatology 2007;46 (2) A1145Popescou A, et-al. Hepatology 2007;46 (2) A1145
Novel therapeutic approach for NAFLD using antiplatelet agents in an animal model
Novel therapeutic approach for NAFLD using antiplatelet agents in an animal model
• Aspirina, Ticlopidina y Cilostazol– Dieta deficiente en colina– Dieta alta en grasas y dieta normal
• Mejoria en el grupo de Cilostazol de– Leptina– Trigliceridos– Colesterol HDL– Disminución de esteatosis,inflamación y fibrosis
Fujita K, et-al, et-al. Hepatology 2007;46: A1181Fujita K, et-al, et-al. Hepatology 2007;46: A1181
Probiotics improve high-fat diet induced steatosis and insulin resistance through modulation of
hepatic NKT cells
Probiotics improve high-fat diet induced steatosis and insulin resistance through modulation of
hepatic NKT cells
• Dieta alta en grasa• Probiótico VSL # 3• Evaluan histología, tolerancia a glucosa y contenido
de células NKT• Mejora estatosis y resistencia a insulina• Modulan NKT c inhibiendo la señal de inflamación• Estas observaciones apoyan el concepto que los
factores de la dieta y la flora intestinal promueven resistencia a insulina y NAFLD
Ma X, et-al. Hepatology 2007;46: A160Ma X, et-al. Hepatology 2007;46: A160
ApoptosisApoptosis
TU
NE
L C
élu
las
Po
s/ca
mp
o
0123456789
Control (n=28) No Fibrosis(n=4)
Stage 1/2(n=20)
Stage 3/4(n=10)
* #
NASH
* p = 0.02 comparado vs estadio 1/2
# p =0.01 comparado vs No fibrosis
TUNEL Células PositivasTUNEL Células Positivas
0
1
2
3
4
5
6
7
Control (n=28) NASH (n=34)
* P<0.01
TU
NE
L C
eul
as
Po
s /c
am
po
Apoptosis y EsteatohepatitisImplicaciones Terapeúticas ?Apoptosis y EsteatohepatitisImplicaciones Terapeúticas ?
Fas
Caspase 8
Bid
Citocromo C
Activación Caspasa
APOPTOSIS ROS
Inflamación
Fibrosis
Disfunción Mitocondrial
O2
O2
Feldstein A, et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443
Pharmacological Therapy in NAFLD Pharmacological Therapy in NAFLD
Drug In vitro/animalstudies
Open-labelpilot
Promising RandomizedPlacebo-controlled
Efficacy
UDCA + + + + No
Vitamin E + + + + No
Betaine + + + + (2 mo) LFT’s
Metformin + + +
N-Acetylcysteine + + +
Rosiglitazone + + +
Pioglitazone + + +
Gemfibrozil + + +
Bezafibrate + + +
Pentoxifylline + + +
Probiotics + + +
Acipimox +
Acarbose +
Cirugía BariátricaCirugía Bariátrica
0
40.000
80.000
120.000
160.000
200.000
96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06
Años
#
Greene A and Winograd J. N Engl J Med 2006;355:830
A 30-year-old man presented at our plastic-surgery clinic to request body contouring after massive weight loss (Panels A and B; inset shows patient before weight loss)
NASH y Cirugía BariátricaNASH y Cirugía Bariátrica
Sujeto Edad Sexo Dias Op
Exceso Peso
Perdido
Grado Estadio
1 29 F 320 49% 1 0 2 1
2 39 F 237 79% 1 0 1 0
3 35 F 154 54% 2 0 1 0
4 49 M 332 33% 1 0 1 1
5 41 M 442 49% 2 0 1 1
6 48 M 141 55% 2 1 2 2
7 47 F 354 68% 2 1 2 2
8 44 M 320 55% 1 0 1 1
9 61 M 258 75% 1 0 1 0
10 35 F 240 51% 0 0 0 0Mediana edad 43años, Mediana de dias operados 280, Mediana-exceso peso perdido 57%. Exceso peso perdido= Peso perdido/Exceso Peso x 100. Exceso de peso es peso Actual menor Peso Ideal a la RYGB
Prevención de Enfermedades Mediada por InsulinaPrevención de Enfermedades Mediada por Insulina
Medio ambiente / GenesMedio ambiente / Genes
Normal RI Obesidad DiabetesDiabetesHipertensiónHipertensiónDislipidemiaDislipidemiaEnfermedad VascularEnfermedad VascularEnfermedad HepáticaEnfermedad HepáticaCáncerCáncerEvaluación Nacional
Consejo temprano
x
RevisarRevisarBásicosBásicos
EstrategiasEstrategiasActualesActuales
Nuevas IdeasNuevas Ideas
• DietaDieta
• SupplementosSupplementos
• Co-MorbidilidadesCo-Morbidilidades
• Resistancia InsulinaResistancia Insulina
• Anti-citocinasAnti-citocinas
• Anti-oxidantesAnti-oxidantes
• InflammaciónInflammación
• ApoptosisApoptosis
• Receptor NuclearReceptor Nuclear LigandinasLigandinas
Terapias EmergentesTerapias Emergentes
Historia Natural del Hígado Graso No AlcohólicoHistoria Natural del Hígado Graso No Alcohólico
Hígado graso
Esteatohepatitis
Esteatohepatitis + Fibrosis
Fibrosis + Cirrosis
Hepatocarcinoma
8-20%8-20%
10-50%10-50%
15%15%
10-15%10-15%
1-4%1-4%Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70
Tratamiento para NAFLDTratamiento para NAFLD
Necesidad de estudios controlados con puntos clínicos finales relevantes
• AUDC (dosis altas)• Vitamina E (-tocoferol)• Metformin• Gemfibrozil• Atorvastatina• Tiazolidinedionas• Pentoxifilina
Medicamentos nuevos en evaluación y en estudios pilotos
• Inhibidores de ACE• Probióticos• Anti- Monoclonal TNF-• S-Adenosilmetionina• Antagonistas ReceptoresCB1
Canabinoides• Rimonabant
• Nuevas drogas• Citocinas• Tratamientos blanco
Pérdida de Peso en Hígado Graso No AlcohólicoPérdida de Peso en Hígado Graso No Alcohólico
IMC(kg/m2)
AST (IU/l)
ALT (IU/l)
Colesterol (mg/dl)
Triglicéridos (mg/dl)
Glucosa (mg/dl)
31 5
66 30
83 46
223 54
180 103
111 16
Pre-Rx
• 25 pacientes –sobrepeso con HGNA25 pacientes –sobrepeso con HGNA• Dieta (25 kg/cal) + ejercicio por 3 mesesDieta (25 kg/cal) + ejercicio por 3 meses
Ueno et al. J Hepatol 1997;27:103-7Ueno et al. J Hepatol 1997;27:103-7
Post-Rx p
28 4
27 5
27 4
181 41
117 82
95 11
0.050.05
0.0010.001
0.0010.001
0.050.05
nsns
0.050.05
Agentes Anti-ObesidadCómo Funcionan ?
Agentes Anti-ObesidadCómo Funcionan ?
• Sabutramina • Inhibe recaptura de 5HT, Norepinefrina y Dopa
• Orlistat• Inhibidor selectivo de lipasa
Ursodeoxycholic AcidUrsodeoxycholic Acid
Author No. patients
Duration Liver Enzymes Histology
Laurin (1996)
24 12 mo Improved Improved (steatosis)
Guma (1997)
24 6 mo Improved ND
Ceriani (1998)
31 6 mo Improved ND
Holoman (2000)
24 6-12 mo Improved ND
Mendez (2002
23 1.5 mo Improved ND
Vajro (2000) 14 3-6 mo No improvement ND
• Reduce peso
• Disminuye TG, Colesterol
• Costo Efectividad
• Seguimiento
• Efectos adversos importantes
Effects of Rimonabant on Metabolic Risk Factors in Overweight Patients with Dyslipidemia
Jean-Pierre Després, Ph.D., Alain Golay, M.D., Lars Sjöström, M.D., Ph.D., for the Rimonabant in Obesity–Lipids Study Group
N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134
Historia Natural del Hígado Graso No AlcohólicoHistoria Natural del Hígado Graso No Alcohólico
Hígado graso
Esteatohepatitis
Esteatohepatitis + Fibrosis
Fibrosis + Cirrosis
Hepatocarcinoma
8-20%8-20%
10-50%10-50%
15%15%
10-15%10-15%
1-4%1-4%Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70
Metformin vs RosiglitazonaMetformin vs Rosiglitazona
DespuésAntes DespuésAntes
NS
RosiglitazonaMetformin
Diabetes 2004;53:2169-2175Diabetes 2004;53:2169-2175
Gra
sa H
epát
ica
(%)
20
15
10
5
0
Antioxidantes Lavine Abdelmalek Gulbahar
Vitamina EBetaineN-acetilcisteina
118
11
AbiertAbiertAbiert
4-10 m12 m3 m
MejoríaMejoríaMejoría
N/AMejoríaN/A
Antihiperlipidem Laurin Basaranoglu Saibara Horlander Nair
ClofibratoGemfibrozilBezafibratoAtorvastatinaInhib. 3HMG-CoA reductasa
164627
13
AbiertAAAbiertAbiertCC
12 m1 mN/R21 m<6 m
No Mejoría N/A Mejoría N/A
NoN/AMejoríaMejoríaNo
Antidiabéticos Coyle Caldwell Neushwander Azuma
MetforminTroglitazonaRosiglitazonaPioglitazona
210307
AAAA
4-11 m4-6 m
48 sem3 m
MejoríaMejoríaMejoríaMejoría
MejoríaMejoríaMejoríaN/A
Combinación Méndez-S Akyuz
Cicek
Dufour
Dieta vs. AUDC + dietaRosiglitazona vs.Metformin vs. DietaAUDC vs gemfibrozil. AUDC + Vitamina E
23
47
34
48
CAC
Abiert
AC
CAC
6 sem
12 m
12 m
24 m
Mejoría 2 gruposMejoría 3 gruposMejoría
Mejoría
N/A
No
N/A
Mejoría esteatosis
SC: serie de casos, AC: Abierto controlado, AA: Abierto, aleatorio, CC: casos y controles, CAC: Ciego, aleatorizado, controlado, N/A: no evaluada, N/R: no reportadoModificado de: Neuschwander y cols 3
