HIPERLIPOPROTEINEMIA

ESTRUCTURA DE LAS LIPOPROTEINAS(VLDL)

APOPROTEINAS - Solubilizan las grasas (polos lipofilo e hidrofilo) - Facilitan su metabolismo

PRINCIPALES APOPROTEINAS

Apo A1 y A4.- En Qm y HDL. Activa LCAT (esterifica el colesterol)

Apo A2.- En Qm y HDL Activa lipoproteinlipasa (LPL) que hidroliza TG

Apo B100.- En VLDL, LDL. LPa Ligando para fijación a receptor LDL

Apo C1.- En Qm, VLDL, LDL Activa LCATApo C2.- En Qm.VLDL, LDL

Activa lipoproteinlipasaApo C3.- En Qm, VLDL. LDL

Inhibe la fijación de lipoproteinas a receptoresApo E.- En remanente de Qm, VLDL, HDL

Ligando para fijación a receptor de LDL

LIPOPROTEINASQuilomicrones: Se forman en el intestino. Es la de mayor tamaño Rica en triglicéridos y Apo B-48Quilomicrones remanentes: Quilomicrones tras perder trigliceridosVLDL: Sintetizada en el higado. Rica en triglicéridos y Apo B-100IDL: Entre VLDL y LDL. Fugaz. Rica en Apo B-100LDL: Rica en colesterol y Apo B-100. Al oxidarse es aterogénicaHDL: Rica en colesterol y Apo A1Lpa: Aterogénica. Rica en colesterol y apo B 100

TRANSPORTE DE LIPIDOS

Grasa exógena

QuilomicrónTG > CE

Apo EApo C

Apo B48

Lipoproteinlipasa

Grasa de la dieta

Enterocito

Sales biliaresy colesterol

Q. remnantCE > TG

Apo B48

Apo E

Capilar

AGL AGL almacenamiento en adipocitos y oxidación en músculos (energía)

VLDLTG > CE

B100

Lipoproteinlipasa

Higado

IDLCE > TG

Apo B

Apo E

Capilar

C

E

Receptor Apo E Receptor Apo B 100:E

Grasa endógena

LDLCE

Rect Apo B 100:ETej extrahepático

Apo B 100

HDLC

Apo C

Apo A

HDLCE

Apo C

Apo A

Componente de superficie

aminoácidos

Colesterol libre

Esterificación de colesterol

Lisosoma

ACAT

Lipasa

Receptor Apo B100

Endosoma

HMGCoA reductasa

Receptores Apo B100

LDL

METABOLISMO DE LDL (fibroblastos)

Hoyo revestido

Colesterol endógeno

La LDL se une a receptores de Apo B 100. Una vez liberado el colesterol libre dentro dela célula, inhibe síntesis de nuevos receptores, la producción de colesterol endógeno, yfavorece su esterificación para depositarse.

TRANSPORTE INVERTIDO DE COLESTEROL

El colesterol no esterificado CNE en las cels periféricas se transfiere a HDL donde se esterifica por LCAT (lecitina colesterol aciltransferasa). El ester de colesterol (EC) en las HDL se transfiere al hígadodonde se elimina a través de receptores depuradores (SR-B1) o se transfiere a lipoproteinas que contengan ApoB100 para entrar nuevamente en el circuito.

CLASIFICACION DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS(Fredrikson, OMS 1970)

Tipo I.- Elevación de quilomicrones Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia

Tipo IIA.- Elevación de LDLHipercolesterolemia

Tipo IIB.- Elevación de VLDL y LDLHipercolesterolemia e hipertrigliceridemia

Tipo III.- Elevación de IDLHipercolesterolemia e hipertrigliceridemia

Tipo IV.- Elevación de VLDLHipertrigliceridemia

Tipo V.- Elevación de quilomicrones y VLDLHIpertrigliceridemia

HIPERLIPEMIAS PRIMARIASGenotipo Fenoti

poCT mg/dl TG mg/dl Herencia Defecto Frecuencia

Hipercolesterolemia familiar monogénica

ll a Hete 275-500

Homo > 500

N Dominante Receptor LDL

Hetero: 1-2/1000

Homo: 1/1000000

Hipercolesterolemia

poligénica

ll a 250 - 350 N Poligénica Desconocido 5/100

Hipertrigliceridemia

familiar

lV N ó bajo 250-750 Dominante Desconocido Hetero: 1/100

Homo: 2/1000

Hiperlipemia familiar

combinada

llb, lla. lV N ó

250 - 500

N ó

250-750

Dominante Desconocido Hetero: 1/100

Homo: 3-5/1000

Disbetalipoporteinemia lll 250 - 500 250-500 Recesiva Apo E2 1/10000

Déficit familiar de LPL I, V N > 750 Recesiva LPL baja

Déficit familiar de Apo Cll

l, V N > 750 Recesiva Apo C2 baja

Hiperalfalipoproteinemia ll a Alto N Dominante

poligénica

Apo A1 alta

PTCE baja

1/1000

PTCE: proteina transferente de esteres de colesterol

Hiperlipemias Secundarias

Enfermedades endocrinologicas o metabolicas- Diabetes Mellitus Aumenta TG o mixta- Obesidad Aumenta TG o mixta - Hipotiroidismo Aumenta TG o mixta - Enf de Cushing Aumenta TG- S Ovarios Poliquísticos Aumenta TG o mixta Secundaria a fármacos o toxicos- Alcohol Aumenta TG- Anticonceptivos Aumenta TG- Estrogenos Aumenta TG- Progestagenos Hipercolesterolemia- Tamoxifeno Aumenta TG- Diuréticos Aumenta TG/hipercolesterolemia- Beta bloqueantes Aumenta TG- Corticoides Hipercolesterolemia/mixta- Anabolizantes hormonales HipercolesterolemiaSecundaria a enfermedades renales- Insuficiencia renal crónica Aumenta TG- Sindrome nefrotico Hipercolesterolemia/mixta

- Trasplante renal Hiperlipemia mixtaEnfermedades hepatobiliares- Insuficiencia hepatica Aumenta TG- Colelitiasis Hipercolesterolemia- Hepatocarcinoma HipercolesterolemiaOtras causas- Embarazo y lactancia Aumenta TG o folesterol- Anorexia nerviosa Hipercolesterolemia- Porfiria Hipercolesterolemia- Gammapatía monoclonales Hipertrigliceridemia/mixta- Lupus eritematoso sistémico Aumenta TG- SIDA Aumenta TG- Estrés , sepsis, quemaduras Aumenta TG

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Mutación del gen del receptor de LDL (autosómica dominante) - Homocigota (poco frecuente) - Heterozigota (frecuencia 1/500) La LDL se aclara por los macrófagos formando acumulos en piel, tendones, vasos (ateromas)Clínica: - Xantomas y xantelasmas (acumulo en piel). Xantomas tendinosos - Cardiopatía isquémica: heterocigotos: 50% con menos de 40 años, en los homocigotos con menos de 10 años y muerte a los 20 años. - ICTUS, Claudicación, Isquemia mesentéricaDiagnóstico: Debe estudiarse a la familia (incidencia hasta el 50%) - Hipercolesterolemia desde niño (heterocigota > 300 y homocigota > 700 mg/dl) . LDL colesterol elevado (homocigotos > 400 mg/dl) - HDL y triglicéridos normales. Tratamiento: - Fármacos: Estatinas con o sin ezetimibe. Resinas en niños En homocigotos aféresis si es necesaria - Dieta y ejercicio (no buena respuesta si se toma como única medida)

XANTOMAS

Plano Tendinoso

Eruptivo Tuberoso

Arco corneal Xantelasma

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA

Es la forma más común. Se presenta en la edad adultaIncidencia en familiares de 1 grado: 10% Patogenia: Poligénica. Influyen los factores ambientalesClínica: Pueden existir xantelasmas y arco corneal, no xantomas. Isquemia coronaria Diagnóstico: Hipercolesterolemia moderada (debe excluirse la familiar heterocigota y las secundarias).Tratamiento: Cambios de hábito de vida Estatinas hasta alcanzar objetivos. Añadir ezetimibe si es necesario

HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA

Fenotipo variable (tipos 2a, 2b o 4) en el mismo paciente o en miembros de la familia afectados dependiendo del tratamiento de la dieta o del ejercicio.Frecuencia: 0.5 a 1% de la población. Se expresa a partir de los 20 añosGenetica: Autosómica dominante. Incidencia del 50% en familiar de 1 grado. Patogenia: Aumento síntesis de Apo B y VLDL por mayor aporte de FFA.Clínica: Asociada al síndrome metabólico. Cardiopatía isquémica (causa más frecuente de arteriosclerosis hereditaria prematura ) Diagnóstico: Elevación de colesterol y TG, descenso de HDL Tratamiento: Objetivos según riesgo CCV Cambio de hábitos de vida (dieta y ejercicio) Estatinas, si no es suficiente añadir fibratos. Controlar factores asociados

HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARHerencia autosómica dominante, penetrancia variable. Influyen factores ambientales (alcohol, DM, obesidad, tabaco, fármacos)Elevación de triglicéridos por aumento de síntesis de VLDLClínica: Síndrome quilomicronémico en casos extremos: - Dolor abdominal (pancreatitis, esteatosis hepática) - Xantomas eruptivos (nalgas, rodillas) - Lipemia retinalis - Hoy se considera también un factor de riesgo CCVDiagnóstico - Triglicéridos entre 200 y 5000 mg/dl (suero turbio) - Suele haber descenso moderado de HDL - Quilomicrones en casos extremos (sobrenadante) - Descartar 2ª: DM, alcohol, obesidad, fármacosTratamiento Cambio de hábitos de vida (reducir peso, eliminar el alcohol) Tratar la causa si es secundaria Fibratos (obligado si Tg > 500 mg/dl)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Probabilidad de accidente coronario en los próximos 10 años según factores de riesgo

PAS 150-160PAS 150-160 + + + + + + + + + + ++Colestl 240-262 Colestl 240-262 -- + + + + + + + + ++HDL-C 33-35HDL-C 33-35 - - - - + + + + + + ++DiabetesDiabetes - - - - - - + + + + ++TabacoTabaco - - - - - - - - + + ++ECG-HVIECG-HVI - - - - - - - - - - ++

4%4% 6%6%10%10%

14%14%

21%21%

40%40%

EFECTO ACUMULATIVO DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

(Estudio Framinghan)

La cruz significa que el factor de riesgo (FR) está presente

Tabaquismo

Hipertensión ( > 140/90 mm Hg o necesidad de tratamiento).

Colesterol HDL inferior a 40 mg/dl

Cardiopatía coronaria precoz (hombres < 45 años, mujeres < 55 años)

Edad • Hombres >45 • Mujeres > 55 años.

FACTORES DE RIESGO (FR) CORONARIO(ATPlll)

% de reducción del diámetro de la estenosismedido por angiografía

% de reducción del riesgo coronarioSegún los estudios realizados

0 20 40 60

% de reducción de c – LDL% de reducción de c - LDL

- 10 0 10 20 30 40 50 60

. .. ..

.

.-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

. .

.

.

Se requiere un 44% para evitar la progresión de la

lesión

..

.

.

0

20

40

60

LCR CPPT CARELIPID

4SWOSCOPS

AFCAPS

REDUCCION DE LA ESTENOSIS Y DEL RIESGO CCV CON EL TRATAMIENTO

OBJETIVOS DE LDLc E INDICACION DE TRATAMIENTO

Categoría de riesgo Objetivo LDL Indicación dieta Indicación de drogas Coronariopatía o < 100 > 100 >130 equivalentes (1) (100-130 opcional)

2 Fr mayores < 130 > 130 riesgo 10 a 20% > 130 ( o Fr. riesgo < 20%) riesgo < 10% > 160

Menos de 2 Factores < 160 > 160 > 190 mayores de riesgo Entre 160 y 190 opcional

(1) Equivalentes a coronariopatía: Diabetes. Cálculo de riesgo superior a 20%. Otras formas de arteriopatía. Con IAM se recomienda LDLc < 70 mg/dl Cálculo de LDLc (Fórmula de Friedewald): LDL = CT - HDL - TG/5

NECP III JAMA 2001

DIETA Y CAMBIO DE HABITO DE VIDA

Calorías totales (según peso, edad y sexo)Grasas totales: 25 a 35% de calorías saturadas < 7% de calorías poliinsaturadas > 10% de calorías monoinsaturadas > 20% de calorías

Colesterol < 200 mg/díaCarbohidratos 50 a 60% de calorías Fibras 20 a 30 g/díaProteinas 15% calorías

Otras medidas: Valorar nutracéuticos (esteroles vegetales 2 g/día) Eliminar el acohol si hay hipertrigliceridemia Ejercicio de manera habitual según estado fisico Omega tres: Profilaxis 2 veces Semana pescado azul Preencion secundaria: 1-2 grs/día en cápsulas

Acciones: - Inhibe a la HMGCoA reductasa. Disminuye la síntesis endógena de colesterol y aumenta la síntesis del receptor LDL - Efectos pleiotrópicos (antiinflamatorio, disminuye oxidación, y agregabilidad, modula la respuesta Inmunológica)Eficacia: Reduce LDL c hasta 60%. Reduce TG (6%). Efecto probado sobre morbimortalidadTipos: Lovastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Indicación: Hipercolesterolemia puraDosis: Comenzar a dosis baja, subirla hasta conseguir objetivos. Si no se alcanzan asociar ezetimibe o resinas. Si es mixta asociar a fibratosEfectos secundarios: Elevación de enzimas (ALT, AST y CK) Miopatía (mas en combinación con ciclosporina, macrólidos antifúngicos o fibratos)

ESTATINAS

Recomendaciones para la utilización de las estatinas: Antes de inicio de tto descartar enfermedad hepática. La esteatosis hepática no alcoholica

no las contraindica. Retirar el fármaco si las transaminasas se multiplican por 3 (puede reintroducirse tras su

normalización pero a dosis bajas), Retirarlo si la CK se multiplica por 10 (rabdomiolisis grave). Las mialgias no obligan a retirarlos. No dar en IR grave

Evitar uso de macrólidos, miconazol, fluconazol (retirar si es necesario)

Dosis/día 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

Rosuvastatina 80 (43) 90 (48) 99 (53)

Atorvastatina 69 (37) 80 (43) 91(49) 102(55)

Simvastatina 51 (27) 60 (32) 69(37) 78 (42)

Pravastatina 99 (53) 45( 24) 53 (29) 62 (33)

Fluvastatina 39 (21) 50 (27) 61 (33)

Lovastatina 54 (29) 68 (37) 83 (45)

REDUCCION DEL LDL COLESTEROL EN CRIFRAS ABSOLUTA Y (%) SEGÚN LA ESTATINA UTILIZADA

108 (58)

29 (15)

39 (21)

FIBRATOSAcción: Estimula PPAR alfa. Estimula la lipoproteinlipasa,Efecto: Disminuye VLDL y TG (30-50%), aumenta HDL (10 - 20%). Reduce FFA y la resistencia a insulina. Reduce fibrinógenoIndicaciones: Hipertrigliceridemia o hiperlipemia mixta. Puede asociarse a resinas y a estatinasTipos: Fenofibrato, Bezafibrato, gemfibrocilo Efectos secundarios: Elevación CK y miopatía (reversible)Efectividad: Descenso del 34% de isquemia coronaria, del 28% de mortalidad, reducción de placa de ateroma del Contraindicación: Patología biliar, hepática o renalDosis: Fenofibrato (micronizado: 200 mg/día).

EZETIMIBE Mecanismo Acción: Inhibe la absorción intestinal de colesterol Eficacia: Monoterapia < 18% cLDL. Potencia el efecto de las estatinas. No efecto sobre HDL y TG. Seguridad: Bien tolerada. Puede administrarse a niños > 10 años. Dosis: 10 mg al día, respuesta en 2 semanas.

ACIDO NICOTINICO Disminuye la lipolisis en el tejido adiposo Reduce Tg (20-40%), eleva HDL (10 - 20%), reduce LDLc (15 %) Efectos secundarios: Crisis de sofoco y elevación de enzimas hepáticas. Puede activar ulcera. Elevar ácido úrico y glucemia Contraindiación : Enf hepática, ulcera peptica, diabetes Dosis: 1-2 grs/día Fármaco: Tredaptive (asociado a un antiolinérgico)

RESINAS DE INTERCAMBIO Se unen a ácidos biliares en duodeno e impiden su absorción. Eficacia: Reduce LDL (15-30%), aumenta triglicéridos (15%) puede elevar trigliéridos Tipos: colestiramina (hasta 24 g) colestipol (hasta 30 g) Efectos secundarios: Digestivos, malabsorción Indicación: Hipercolesterolemia. Puede combinarse con estatinas y resinas Contraindicación relativa: Hipertrigliceridemia

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

Elevación de cLDL aislada: Estatina: Seleccionar cual, según la reducción necesaria para alcanzar objetivos. Si no se alcanzan, añadir ezetimiba. La ezetimiba o resinas como único fármaco se utilizarán en caso de intolerancia o contraindicación de estatinas (reducen cLDL 15-20%).

Hipertrigliceridemia con cHDL disminuido: Fibratos (fenofibrato) o ácido nicotínico. Los fibratos bajan TG, suben cHDL y bajan cLDL si la hipertrigliceridemia no es importante

Hipertrigliceridemia importante con cLDL elevado: Asociar fibratos con estatinas

Descenso aislado de cHDL Cambios en el estilo de vida (ejercicio). Fibrato o ácido nicotinico