Hipomagnesemia Por Omeprazol
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Cartas al Editor Hipomagnesemia grave debida a tratamiento prolongado con omeprazol Severe hypomagnesaemia due to long-term treatment with omeprazole Sr. Editor: La hipomagnesemia grave se reconoce como una causa de hipoparatiroidismo, al deteriorar la secreccio ´n de PTH, y da ası ´ lugar a hipocalcemia. En los adultos, las causas ma ´ s frecuentes de hipomagnesemia esta ´ n en relacio ´ n con problemas nutricionales, pe ´ rdidas digestivas o renales y redistribucio ´ n; son excepcionales las relacionadas con malabsorcio ´ n aislada, aunque en los u ´ ltimos an ˜os se han publicado algunos casos de hipomagnesemia secundaria a administracio ´n de inhibidores de la bomba de protones (IBP). Una bu ´ squeda bibliogra ´ fica realizada entre el an ˜o 2000 y la actualidad, que siguio ´ 2 estrategias (‘‘hypomagnesemia’’ OR ‘‘hypoparathyroidism’’ OR ‘‘hypocalcemia’’ AND ‘‘proton pump inhibitors’’ y ‘‘proton pump inhibitors’’ [MeSH terms] AND ‘‘adverse effects’’ [MeSH subheading]) nos ha permitido identificar 8 casos previamente comunicados 1–5 ; la presente descripcio ´n constituye la primera realizada en Espan ˜a. Varo ´n de 70 an ˜os en tratamiento con omeprazol en dosis de entre 20 y 40 mg/dı ´a, de forma ocasional entre 1998 y 2002 y continua desde entonces. En octubre de 2003 se le realizo ´ estudio por diarrea y se diagnostico ´ de giardiasis, por lo que recibio ´ tratamiento con metronidazol y los sı ´ntomas desaparecieron. En ese momento se detectaron por primera vez hipocalcemia e hipomagnesemia con PTH inadecuadamente normal; esto se interpreto ´ como hipomagnesemia secundaria a pe ´ rdidas digestivas por diarrea y recibio ´ tratamiento con Mg, Ca y calcitriol orales, que se suspendieron tras la normalizacio ´n analı ´tica del Ca y la desaparicio ´ n de la diarrea. Entre 2006 y 2008 ingreso ´ en 3 ocasiones por diversos motivos. Siempre se detectaron hipomag- nesemia e hipocalcemia con PTH normal y fue dado de alta en tratamiento con suplementos de Ca, Mg y calcitriol; se mantuvo siempre tratamiento con omeprazol. Ingreso ´ de nuevo en febrero de 2009 por una taquicardia paroxı ´stica supraventricular con mala tolerancia hemodina ´ mica y presento ´ en la exploracio ´ n signos de tetania latente. En el momento del ingreso realizaba tratamiento con 20 mg/dı ´a de omeprazol, 1.000 mg/dı ´a de Ca, 16 mEq/dı ´a de Mg y 0,25 mg/dı ´a de calcitriol. Mientras recibı ´a este tratamiento se apreciaron las siguientes determinaciones analı ´ticas se apreciaron las siguientes Ca se ´ rico de 7,4 mg/dl (valor normal: 8,6–10,2 mg/ dl), P de 3,5 mg/dl (valor normal: 2,7–4,5 mg/dl), Mg de 0,5 mg/dl (valor normal: 1,58–2,55 mg/dl), Ca en orina de 24 h indetectable (valor normal: 50–300 mg/dı ´a), Mg en orina de 24 h: 5 mg/dı ´a (valor normal: 50–150 mg/dı ´a), PTH de 30 pg/ml (valor normal: 10–65 pg/ml), 25 OH-Vitamina D se ´ rica de 22 ng/ml (valor normal: 12–80 ng/ml) y 1,25 OH-Vitamina D se ´ rica de 10,6 pg/ml (valor normal: 18–78 pg/ml). Durante el ingreso se realizaron mu ´ ltiples estudios que descartaron giardiasis u otras causas de malabsor- cio ´ n, incluyendo biopsia de intestino delgado, y se llego ´ a la conclusio ´ n de su posible relacio ´ n con la administracio ´ n prolongada de omeprazol, por lo que se sustituyo ´ por ranitidina en dosis de 300 mg/dı ´a, con lo que se logro ´ corregir a partir de ese momento los niveles de Mg. Entre 4 y 6 semanas despue ´ s de la retirada de este fa ´ rmaco y de los suplementos de Ca, Mg y vitamina D, se realizaron nuevas determinaciones de los para ´ metros antes indicados que mostraron la normalizacio ´ n de todos ellos; destacaron un Mg de 1,6 mg/dl, calciuria de 247 mg/dı ´a, magnesiuria de 99 mg/dı ´a, PTH de 39 pg/ml y 1,25 OH-Vitamina D de 29,5 pg/ml. En la actualidad, transcurridos 6 meses desde la retirada del omeprazol, el paciente se encuentra asintoma ´ tico y con niveles normales de Ca, P, Mg y PTH. La homeostasis del Mg viene dada por el balance entre la absorcio ´n intestinal y la eliminacio ´n renal. Aunque diversos fa ´ rmacos se han asociado con hipomagnesemia, e ´sta se debe a una mayor pe ´ rdida renal, mientras que en el caso de los IBP se trata de un defecto en la absorcio ´ n intestinal, como demostraron Cundy et al 2 al comprobar una baja excrecio ´ n urinaria de Mg que se mantuvo durante la infusio ´ n intravenosa hasta alcanzar niveles elevados de e ´ ste en suero. La absorcio ´ n del Mg se realiza a nivel del intestino delgado, gracias a 2 mecanismos de transporte: uno, activo, transcelular, a trave ´ s de una proteı ´na de la familia de los receptores de canales transitorios (TRPM6) y otro pasivo que actu ´a por un mecanismo de difusio ´ n, y que da lugar a la absorcio ´n de aproximadamente el 7% del Mg ingerido 6,7 . El hecho de que en estos pacientes se produzca una correccio ´n parcial de la hipomagnesemia al administrar dosis altas de suplementos orales hace pensar que el mecanismo de transporte pasivo esta ´ intacto y es el mecanismo de transporte activo el que se ve afectado en los pacientes en tratamiento con IBP, bien porque los cambios en el pH intestinal puedan afectar a las funciones del canal o bien porque los pacientes sensibles sean portadores heterocigotos de mutaciones del TRPM6 2 . El efecto descrito no parece ser exclusivo del omeprazol, ya que en las comunicaciones previas se describe un paciente que presento ´ hipomagnesemia tras tratamiento con esomeprazol 4 , y otro que tras haberla presentado con omeprazol y solucionado tras su sustitucio ´ n por ranitidina, volvio ´ a presentarla tras reintroducir esomeprazol 1 . La giardiasis que presento ´ inicialmente nuestro paciente, y que por otra parte tambie ´n parece guardar una estrecha relacio ´ n con los IBP 3 , podı ´a justificar inicialmente la hipomagnesemia, pero el posterior mantenimiento de e ´ sta tras su resolucio ´ n comprobada y la desaparicio ´n de la diarrea hacen que no se la pueda considerar como la causa u ´ ltima de e ´ sta. El hecho de que en revisiones previas no se haya considerado a los IBP como fa ´ rmacos capaces de inducir alteraciones en la absorcio ´ n de minerales 8 puede justificarse por la rareza de este efecto adverso, si bien tambie ´ n es posible que se deba a la corta Med Clin (Barc). 2011;136(2):84–89 www.elsevier.es/medicinaclinica 0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Espan ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 28/10/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
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Revision de un caso clinico
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Med Clin (Barc). 2011;136(2):84–89
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Cartas al Editor
www.elsev ier .es /medic inac l in ica
Hipomagnesemia grave debida a tratamiento prolongado conomeprazol
Severe hypomagnesaemia due to long-term treatment with
omeprazole
Sr. Editor:
La hipomagnesemia grave se reconoce como una causa dehipoparatiroidismo, al deteriorar la secreccion de PTH, y da asılugar a hipocalcemia. En los adultos, las causas mas frecuentes dehipomagnesemia estan en relacion con problemas nutricionales,perdidas digestivas o renales y redistribucion; son excepcionaleslas relacionadas con malabsorcion aislada, aunque en los ultimosanos se han publicado algunos casos de hipomagnesemiasecundaria a administracion de inhibidores de la bomba deprotones (IBP). Una busqueda bibliografica realizada entre el ano2000 y la actualidad, que siguio 2 estrategias (‘‘hypomagnesemia’’OR ‘‘hypoparathyroidism’’ OR ‘‘hypocalcemia’’ AND ‘‘proton pumpinhibitors’’ y ‘‘proton pump inhibitors’’ [MeSH terms] AND‘‘adverse effects’’ [MeSH subheading]) nos ha permitido identificar8 casos previamente comunicados1–5; la presente descripcionconstituye la primera realizada en Espana.
Varon de 70 anos en tratamiento con omeprazol en dosis deentre 20 y 40 mg/dıa, de forma ocasional entre 1998 y 2002 ycontinua desde entonces. En octubre de 2003 se le realizo estudiopor diarrea y se diagnostico de giardiasis, por lo que recibiotratamiento con metronidazol y los sıntomas desaparecieron. Enese momento se detectaron por primera vez hipocalcemia ehipomagnesemia con PTH inadecuadamente normal; esto seinterpreto como hipomagnesemia secundaria a perdidas digestivaspor diarrea y recibio tratamiento con Mg, Ca y calcitriol orales, quese suspendieron tras la normalizacion analıtica del Ca y ladesaparicion de la diarrea. Entre 2006 y 2008 ingreso en 3ocasiones por diversos motivos. Siempre se detectaron hipomag-nesemia e hipocalcemia con PTH normal y fue dado de alta entratamiento con suplementos de Ca, Mg y calcitriol; se mantuvosiempre tratamiento con omeprazol. Ingreso de nuevo en febrerode 2009 por una taquicardia paroxıstica supraventricular con malatolerancia hemodinamica y presento en la exploracion signos detetania latente. En el momento del ingreso realizaba tratamientocon 20 mg/dıa de omeprazol, 1.000 mg/dıa de Ca, 16 mEq/dıa de Mgy 0,25 mg/dıa de calcitriol. Mientras recibıa este tratamiento seapreciaron las siguientes determinaciones analıticas se apreciaronlas siguientes Ca serico de 7,4 mg/dl (valor normal: 8,6–10,2 mg/dl), P de 3,5 mg/dl (valor normal: 2,7–4,5 mg/dl), Mg de 0,5 mg/dl(valor normal: 1,58–2,55 mg/dl), Ca en orina de 24 h indetectable(valor normal: 50–300 mg/dıa), Mg en orina de 24 h: 5 mg/dıa(valor normal: 50–150 mg/dıa), PTH de 30 pg/ml (valor normal:10–65 pg/ml), 25 OH-Vitamina D serica de 22 ng/ml (valor normal:12–80 ng/ml) y 1,25 OH-Vitamina D serica de 10,6 pg/ml (valor
0025-7753/$ – see front matter � 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv
normal: 18–78 pg/ml). Durante el ingreso se realizaron multiplesestudios que descartaron giardiasis u otras causas de malabsor-cion, incluyendo biopsia de intestino delgado, y se llego a laconclusion de su posible relacion con la administracion prolongadade omeprazol, por lo que se sustituyo por ranitidina en dosis de300 mg/dıa, con lo que se logro corregir a partir de ese momento losniveles de Mg. Entre 4 y 6 semanas despues de la retirada de estefarmaco y de los suplementos de Ca, Mg y vitamina D, se realizaronnuevas determinaciones de los parametros antes indicados quemostraron la normalizacion de todos ellos; destacaron un Mg de1,6 mg/dl, calciuria de 247 mg/dıa, magnesiuria de 99 mg/dıa, PTHde 39 pg/ml y 1,25 OH-Vitamina D de 29,5 pg/ml. En la actualidad,transcurridos 6 meses desde la retirada del omeprazol, el pacientese encuentra asintomatico y con niveles normales de Ca, P, Mg yPTH.
La homeostasis del Mg viene dada por el balance entre laabsorcion intestinal y la eliminacion renal. Aunque diversosfarmacos se han asociado con hipomagnesemia, esta se debe auna mayor perdida renal, mientras que en el caso de los IBP se tratade un defecto en la absorcion intestinal, como demostraron Cundyet al2 al comprobar una baja excrecion urinaria de Mg que semantuvo durante la infusion intravenosa hasta alcanzar niveleselevados de este en suero. La absorcion del Mg se realiza a nivel delintestino delgado, gracias a 2 mecanismos de transporte: uno,activo, transcelular, a traves de una proteına de la familia de losreceptores de canales transitorios (TRPM6) y otro pasivo que actuapor un mecanismo de difusion, y que da lugar a la absorcion deaproximadamente el 7% del Mg ingerido6,7. El hecho de que enestos pacientes se produzca una correccion parcial de lahipomagnesemia al administrar dosis altas de suplementos oraleshace pensar que el mecanismo de transporte pasivo esta intacto yes el mecanismo de transporte activo el que se ve afectado en lospacientes en tratamiento con IBP, bien porque los cambios en el pHintestinal puedan afectar a las funciones del canal o bien porque lospacientes sensibles sean portadores heterocigotos de mutacionesdel TRPM62. El efecto descrito no parece ser exclusivo delomeprazol, ya que en las comunicaciones previas se describe unpaciente que presento hipomagnesemia tras tratamiento conesomeprazol4, y otro que tras haberla presentado con omeprazol ysolucionado tras su sustitucion por ranitidina, volvio a presentarlatras reintroducir esomeprazol1. La giardiasis que presentoinicialmente nuestro paciente, y que por otra parte tambienparece guardar una estrecha relacion con los IBP3, podıa justificarinicialmente la hipomagnesemia, pero el posterior mantenimientode esta tras su resolucion comprobada y la desaparicion de ladiarrea hacen que no se la pueda considerar como la causa ultimade esta.
El hecho de que en revisiones previas no se haya considerado alos IBP como farmacos capaces de inducir alteraciones en laabsorcion de minerales8 puede justificarse por la rareza de esteefecto adverso, si bien tambien es posible que se deba a la corta
ados.
Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2011;136(2):84–89 85
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duracion de los tratamientos en los estudios en que se basan, yaque los casos de hipomagnesemia publicados hasta ahora seprodujeron en pacientes con tratamientos prolongados. Aplicandoel algoritmo de causalidad de Naranjo, el efecto adverso que sepresenta debe considerarse como probable, aunque la recaıda trasla reintroduccion de otro farmaco del mismo grupo terapeutico quese produjo en uno de los primeros casos descritos1 apoya aun masla relacion existente.
Aunque esta reaccion adversa es muy infrecuente, dada la granutilizacion del omeprazol en tratamientos prolongados pareceprobable que, como ya planteaban Epstein et al1 en la primeranotificacion, los casos comunicados hasta ahora constituyan lapunta del iceberg de una entidad poco conocida y sospechada.
Creemos que la mayor difusion de este efecto adverso puede serde especial interes no solo para el conocimiento real de sufrecuencia, sino tambien en la valoracion de pacientes conhipoparatiroidismo ‘‘idiopatico’’ en aquellos otros que recibentratamiento prolongado con omeprazol y en los que la presencia dehipomagnesemia constituya un mayor riesgo por presentarenfermedad cardıaca concomitante.
Bibliografıa
1. Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemichypoparathyroidism. N Eng J Med. 2006;355:1834–6.
doi:10.1016/j.medcli.2009.10.019
2. Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users ofproton-pump inhibitors. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:338–41.
3. Francois M, Levy-Bohbot N, Caron J, Durlach V. Prise chronique d0inhibiteursde la pompe a protons associee a une giardiase: une cause rared0hypoparathyroıdisme hypomagnesemique? Ann Endocrinol (Paris). 2008;69:446–8.
4. Shabajee N, Lamb EJ, Sturgess I, Sumathipala RW. Omeprazole and refractoryhypomagnesaemia. BMJ. 2008;337:173–5.
5. Kuipers MT, Thang HD, Arntzenius AB. Hypomagnesaemia due to use of protonpump inhibitors –a review. Neth J Med. 2009;67:169–72.
6. Fine KD, Santa Ana CA, Porter JL, Fordtran JS. Intestinal absortion of magnesiumfrom food and supplements. J Clin Invest. 1991;88:396–402.
7. Voets T, Nilius B, Hoefs S, van der Kemp AW, Droogmans G, Bindels RJ, et al.TRPM6 forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal and renal Mg2+absorption. J Biol Chem. 2004;279:19–25.
8. Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcias C, Walsh JH. Review article: Potencialgastrointestinal effects of long-term acid supression with proton pump inhibi-tors. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:651–68.
Alberto Gato Dieza,*, Juan Gabriel Cordoba Sorianob eIsaac Mora Escuderoa
aServicio de Medicina Interna, Complejo Hospitalario Universitario
de Albacete, Albacete, EspanabServicio de Cardiologıa, Complejo Hospitalario Universitario de
Albacete, Albacete, Espana
* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected] (A. Gato Diez).
Insuficiencia cardiaca, anemia y angiodisplasia:
?
que maspuede hacerse?
Heart failure, anemia and angiodysplasia: What else can we do?
Sr. Editor:
Hemos leıdo con gran interes el artıculo que han publicadorecientemente en su revista Molina Infante et al, titulado ‘‘Octreotido
long acting release (OCT-LAR) para la hemorragia digestiva oculta enpacientes de edad avanzada con comorbilidad’’. Los autoresconcluyen que el octreotido long acting release (OCT-LAR, ’octreotidede larga duracion’) es un tratamiento paliativo eficaz y seguro para elcontrol de la hemorragia digestiva oculta (HDO) en este grupo depacientes ancianos con comorbilidad medica1. Estamos de acuerdoen que el octreotide puede ser una opcion terapeutica para valorarcomo uso compasivo en estos pacientes. Sin embargo, nos gustarıaaportar algunas consideraciones al respecto.
En la serie descrita por Molina et al, de los 11 pacientes concomorbilidad que tenıan HDO y a los que se trato con OCT-LAR, 7 deellos, es decir, el 64%, presentaron antecendentes de insuficienciacardiaca (IC). Las etiologıas de IC mas frecuentes, como corres-ponden por la edad media de la muestra incluida, fueron la valvular(sobre todo la asociacion de estenosis aortica [EA] y la sustitucionvalvular mitral o aortica) y la cardiopatıa isquemica. En estesentido, debe recordarse que una de las causas mas importantes deHDO son las angiodisplasias (AG). Un 15–25% de los pacientes conAG presentan alteraciones ecocardiograficas compatibles conenfermedad estructural cardiaca, fundamentalmente EA, aunquetambien se han observado en otras cardiopatıas, como lamiocardiopatıa hipertrofica y otros tipos de valvulopatıas2. Laetiopatogenia de la asociacion entre la presencia de EA y de AG,descrito clasicamente como sındrome de Hyde, parece sermultifactorial. Por un lado, la presencia de disfuncion valvular yla disminucion de flujo sanguıneo intestinal favorecerıa laaparicion de hipoxia, con la liberacion del factor de crecimiento
vascular endotelial que contribuirıa a la neoformacion de vasossanguıneos aberrantes y a la aparicion de AG2. Por otra parte,muchos sujetos de edad avanzada con factores de riesgo vascular yEA pueden presentar mayor riesgo de hemorragia por alteracionesen la coagulacion, debidas a la aparicion de enfermedad de VonWillebrand adquirida3. Segun las series revisadas, puede apareceren el 20% de los sujetos con EA2. El mecanismo parece deberse a laaparicion de gradientes de presion aorticos elevados caracerısticosde la EA. Las turbulencias del flujo sanguıneo y la aparicion de danoendotelial se acompanarıan de una destruccion de multımeros defactor de Von Willebrand. La disminucion de estos multımerosdisminuirıa la agregacion plaquetaria, lo que potencia el riesgo dehemorragia en estos pacientes2.
Se debe destacar que en los sujetos incluidos bajo tratamientocon OCT-LAR por Molina et al no se realizaron cambios, desde elpunto de vista terapeutico, en cuanto a la antiagreagacion, laanticoagulacion y los suplementos de hierro por vıa oral. Aunqueesta medida es adecuada desde el punto de vista metodologico delestudio para poder analizar los efectos de OCT-LAR, en la practicaclınica diaria muchas veces es necesario realizar cambiosterapeuticos en este perfil de pacientes. En relacion con esteaspecto, se debe destacar que el 90% de los sujetos incluidos en elestudio se encontraba bajo tratamiento anticoagulante o anti-agregante, a pesar de presentar HDO mantenida. La presencia decardiopatıa isquemica y las valvulopatıas aorticas y mitral fueronlos motivos de prescripcion de anticoagulacion y antiagregacionmas frecuentes. El 36% de los sujetos fallecio durante elseguimiento y solo 2 sujetos (18%) se mantuvieron sin necesidadestransfusionales y se les llego a controlar la HDO1. En este sentido,creemos que de forma individualizada al empleo de octreotidehabrıa que valorar la necesidad de mantener o disminuir laantiagregacion y la anticoagulacion en aquellos pacientes norespondedores que siguen con HDO refractaria. Ademas, losensayos clınicos llevados a cabo con octreotide han demostradouna mayor eficacia en la disminucion de recurrencia de HDO en lospacientes que no recibieron anticoagulacion ni antiagregacion
