NOTAS CLÍNICAS

Histiocitosis de células de Langerhans. Estudio clínico y evolución a largo plazo de 21 pacientes

Ferran Morell, Leonardo Reyes, Joaquim Majóa, Ramón Orriols y Antonio Román

Serveis de Pneumologia y aAnatomia Patològica. Hospital General Vall d’Hebron. Barcelona.

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Correspondencia: Dr. F. Morell.Servei de Pneumologia. Hospital General Vall d’Hebron.Passeig Vall d’Hebron, 119. 08035 Barcelona.Correo electrónico: fmorell@hg.vhebron.es

Recibido el 31-1-2000; aceptado para su publicación el 11-5-2000

FUNDAMENTO: Los datos clínicos de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL)están bien establecidos; sin embargo, los nuevos métodos diagnósticos, y en especial la evoluciónde la enfermedad a largo plazo, cuando existe afección pulmonar son menos conocidos.MÉTODOS: Se analizan los datos clínicos y evolutivos de una serie de 21 pacientes diagnostica-dos de HCL en un hospital de referencia durante un período de 12 años. Dieciocho pacientespresentaban afección pulmonar.RESULTADOS: El diagnóstico se realizó en 18 pacientes por estudio anatomopatológico de lasmuestras de pulmón, bien por biopsia pulmonar quirúrgica en 8 pacientes, o bien por biopsiatransbronquial en cuatro; mediante biopsia ósea se diagnosticaron 6 pacientes. Los otros pa-cientes se diagnosticaron por muestras del lavado broncoalveolar (LBA). El estudio de los anti-cuerpos CD1 en el LBA (> 5% del total de células) fue positivo en los 4 pacientes a quienes sepracticó. Se detectó linfocitopenia en el 28%, mientras que no se detectó disminución de lahipersensibilidad cutánea retardada en ninguno de los pacientes en que se determinó.Tras un seguimiento promedio de 12,8 años (límites: 4-22 años), de los 18 pacientes a quie-nes se pudo realizar el seguimiento, 7 habían fallecido, 6 mostraban afección pulmonar funcio-nal moderada o grave, mientras que 5 pacientes no presentaban afección pulmonar funcional.CONCLUSIÓN: El diagnóstico de HCL se ha facilitado con la detección de los marcadores inmuno-lógicos e histoquímicos introducidos recientemente. En este estudio no se detectó anergia o hi-poergia de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada. La evolución de los pacientesa largo plazo, cuando existe afección pulmonar, es desfavorable.

Palabras clave: Histocitosis de células de Langerhans; Histocitosis X; Enfermedad pulmonar intersticial difusa.

Langerhans cell histiocytosis. Clinical study and long-term evolution in 21 patients

BACKGROUND: Clinical data of patients with Langerhans cell histiocytosis are well established,although new diagnostic methods and specially long term evolution of the disease with lung in-volvement are not well-known.METHODS: In all cases, patients were diagnosed by means of pathologic study of the lung sam-ples, either by transbronchial biopsy in 7 patients, or by surgical lung biopsy in 8 patients. Sixpatients were diagnosed by bone biopsy. Other patients were diagnosed by bronchoalveolar lavage (BAL). In 4 patients, who underwent BAL, the study of antibodies CD1 (CD1a) was posi-tive (> 5%). Lymphocytopenia was detected in 28% of patients, whereas no decrease in dela-yed cutaneous hypersensivity tests was detected in any of them. After a follow-up study of 12.8years (range: 4-22 years), 7 patients had dead, 6 patients showed severe lung involvement andother 5 patients did not have lung affection.CONCLUSIONS: The diagnosis of Langerhans cell histiocytosis has improved by detection of inmu-nologic and histochemical markers recently introduced. The study of the delayed cutaneous hypersensivity tests dis not show anergy or hipoergy. Long term evolution of patients with lunginvolvement is poor.

Med Clin (Barc) 2000; 115: 60-64

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Alfred Hand1, en 1893, describió el casoclínico de un niño de 3 años con poliuria,exoftalmos y defectos óseos que etioló-gicamente atribuyó a tuberculosis. En1921, junto con Christian y Schüller2,describieron nuevos casos clínicos de laentidad, que comprometían, además, ala glándula hipófisis, sospechando un ori-gen neoplásico benigno, o infeccioso delcuadro. Letterer3, en 1924, describió elcaso de un niño de 6 meses de edad confiebre, otitis media bilateral, hepatosple-nomegalia, adenopatías generalizadas y púrpura diseminada. Algo más tar-de, Siwe4 publica el caso de una joven de16 años que, además, presentaba des-trucción del maxilar inferior, e incremen-to del número de neutrófilos y plaquetas.En 1953, Lichtenstein5 aplicó el términode histiocitosis X al conjunto de enferme-dades previamente designadas comogranuloma eosinofílico6, enfermedad deLetterer-Siwe y enfermedad de Hand-Schüller-Christian, enfermedades que tenían manifestaciones clínicas que per-mitían agruparlas en una entidad nosoló-gica común. Actualmente, el WritingGroup of the Histiocyte Society recomien-da utilizar el término de histiocitosis decélulas de Langerhans (HCL) sustituyen-do al de histiocitosis X7.Las manifestaciones clínicas de la HCLson bien conocidas, y su diagnóstico seha facilitado con el uso de los marcado-res de las células de Langerhans, célulascentrales de esta enfermedad8, tanto porinmunohistoquímica con el uso de la pro-teína S-100, como con la detección delos anticuerpos CD19,10. En nuestro me-dio se han descrito, desde el punto devista clínico, dos series de pacientes cu-yos datos no diferían de los referidos enlas series clásicas11,12. Menos establecidaestá la evolución a largo plazo de la HCL,ya que si por un lado es sabido que algu-nos pacientes pueden evolucionar hastallegar a presentar insuficiencia respirato-ria e incluso precisar un trasplante depulmón, la larga y bien documentada se-rie de Lieberman13 sitúa a la enfermedaddentro de unos parámetros evolutivos debenignidad, que no se corresponden con

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los datos evolutivos de otras series exis-tentes11,14. En el presente estudio analiza-mos una serie de 21 pacientes, de losque 18 tenían afección pulmonar, con elfin de conocer los datos clínicos, en es-pecial los diferenciales con respecto a al-gunas otras enfermedades intersticiales yla evolución que puede esperarse de estaentidad en nuestro medio.

Material y métodosSe han revisado los datos correspondientes a 21 pa-cientes afectados de HCL, diagnosticados en nuestrocentro desde enero de 1986 hasta enero de 1998. Seincluyeron en el estudio 15 varones (71%) y 6 muje-res (29%), con una media de edad de 29,1 años(rango: 12-50 años). Diecinueve de los pacientesfueron diagnosticados en nuestro hospital, mientrasque 2 fueron remitidos al programa de trasplante pul-monar; en cualquier caso, los datos evolutivos de es-tos dos pacientes se contabilizan desde el inicio desus síntomas. Se analizó la información procedentede las historias clínicas, las radiografías del tórax enposición posteroanterior, la tomografía computarizada(TC) del tórax; las determinaciones bioquímicas, yhematológicas rutinarias, serología reumática, anti-cuerpos antitejido (ANA), enzima conversiva de laangiotensina (ECA), calcemia (Ca), calciuria de 24 h,LDH y sus isoenzimas, pruebas cutáneas de hiper-sensibilidad retardada frente a los antígenos candidi-na, tricofitina, PPD y estreptocinasa-estreptodornasa;pruebas de funcionalismo respiratorio, y el materialprocedente del lavado broncoalveolar y de las biop-sias transbronquial o quirúrgica. Las espirometrías serealizaron con un aparato Volumgrahf de agua tipoJaeger, el estudio de volúmenes pulmonares median-te un pletismógrafo Jaeger y el estudio de la difusiónpulmonar del CO con un equipo Jaeger por el méto-do de respiración única. Los valores teóricos de la es-pirometría se han obtenido de las tablas de Roca etal15, los valores de los volúmenes pulmonares de lastablas de Goldman y Beckdale16 y los de la difusiónpulmonar de las tablas de Cotes17.Durante la práctica de la fibrobroncoscopia, tras unexamen de rutina del árbol traqueobroquial, se pro-cedió a la práctica del lavado broncoalveolar (LBA).Se aspiraron tres fracciones manualmente; la primerase destinó para análisis microbiológicos, y la mezclade las otras dos fracciones para el resto de estudiosdespués de su centrifugación. Del componente celu-lar del lavado se realizó un recuento y una fórmula, yse intentó identificar en la membrana de las célulasde Langerhans el receptor para el anticuerpo mono-clonal CD1, específicamente el CD1a13. Finalmente,se procedió a la práctica de la biopsia transbronquial(TBB), tomándose un promedio de cuatro muestrasque se remitieron para su estudio anatomopatológico.La biopsia pulmonar quirúrgica (BPQ) se practicó porminitoracotomía, tomándose una muestra del lóbulomedio o de la língula, o bien por toracoscopia. Igual-mente se realizó una tinción para la proteína S-100en estas muestras13.

Resultados

De los 21 pacientes cuyos datos clínicosestán referidos en la tabla 1, 18 presen-taban alteraciones en la radiografía de tó-rax. Los otros tres pacientes tenían locali-zadas sus lesiones en regiones óseas(cráneo-fémur-costillas), siendo el estu-dio radiológico del tórax normal. Las ma-nifestaciones clínicas se iniciaron entreuna semana y 3 años antes del diagnósti-co. Sólo en un paciente se encontró uncontacto significativo con cloro y lejía du-rante unos meses previos al diagnóstico;otro paciente había fumado marihuana

TABLA 1

Características clínicas de los 21pacientes durante la visita inicial

Datos generalesEdad (años) (mediana [límites]) 29,1 (12-50)Varones 15 (71)Mujeres 6 (29)Hábito tabáquico 16 (74)Alteración radiológica torácica 18 (86)Alteración radiológica ósea 3 (14)

SíntomasDolor torácico 10 (48)Disnea 9 (43)Neumotórax 8 (38)Tos 6 (29)Polidipsia-poliuria 3 (14)Fiebre 2 (9,5)

Hallazgos físicosExamen físico normal 6 (29)Signos de neumotórax 8 (38)Dolores óseos 3 (14)Crepitantes audibles 3 (14)

Pruebas de función respiratoriaEspirometríaTrastorno ventilatorio obstructivo 10/18 (55)Trastorno ventilatorio restrictivo 2/18 (11)Disminución de la capacidad

de difusión al CO 9/11 (81)Hallazgos radiológicos

Radiografía de tóraxPatrón reticular 9 (43)Patrón nodulillar 4 (19)Patrón mixto 2 (9,5)Fibrosis por imagen en panal 3 (14)

Las cifras expresan medias (%).

durante varios años; en los otros 19 pa-cientes, aparte del hábito tabáquico en16 (74%) de ellos, con una media de 11 paquetes-año, no se halló ningún an-tecedente patológico, laboral (contactocon humos o ambiente pulvígeno), tóxicoo alérgico sospechosos de estar en rela-ción con el diagnóstico de HCL.Los principales síntomas al ingreso fue-ron dolor torácico (48%), disnea (43%) yneumotórax (38%), siendo el examen fí-sico normal en casi un tercio de los pa-cientes (29%). Como hallazgo principaldestacaban los signos compatibles conneumotórax (38%) o con dolores óseos(14%). El resumen de estos datos, asícomo el estudio de la función respirato-ria, están expuestos en la tabla 1. En 10(55%) pacientes se objetivó una altera-ción ventilatoria obstructiva de grado mo-derado (FEV1 > 70%) a severo (FEV1< 50%), y únicamente en dos pacientesse encontró una CVF inferior al 70%como muestra de un proceso restrictivo.

En 6 pacientes la espirometría fue nor-mal. Los resultados del estudio de la difu-sión pulmonar únicamente se pudieronobtener en 11 pacientes, ya que algunosfueron inicialmente estudiados en otrosservicios; nueve de ellos (81%) presenta-ron valores menores al 80% tanto de laDLCO como de la KCO, todos ellos conalteraciones previas en los estudios espi-rométricos. En estos 11 pacientes tam-bién se realizaron mediciones de los vo-lúmenes pulmonares, comprobándoseun volumen residual superior al 140%,compatible con atrapamiento aéreo en 9de ellos (81%).En la radiografía de tórax se observó un infiltrado intersticial de tipo reticular en 9 pacientes (43%), nodulillar en 4(19%), imágenes en panal compatiblescon fibrosis en 3 (14%) y alteración mix-ta en dos (9,5%). La alteración radiológi-ca era difusa en 13 pacientes (62%), es-tando localizada en la zona media endos de ellos y en las zonas superior e in-ferior en un paciente cada una. La radio-grafía de tórax fue normal en 3 pacientes(14%).Se practicó TC torácica en 11 pacientes,de los cuales 8 (72%) presentaban alte-raciones parenquimatosas quísticas difu-sas y nódulos asociados. En tres pacien-tes se evidenciaron imágenes en panal,compatibles con fibrosis pulmonar.Los datos, tanto del hemograma como deotras analíticas habituales, fueron norma-les. El recuento de linfocitos en sangreperiférica objetivó valores por debajo del20% del total de leucocitos circulantesen 6 pacientes (28%). Sólo en 3 pacien-tes (14%) se comprobó un aumento dela VSG por encima de 30 mm/h. Ningúnpaciente presentó un aumento de los eosinófilos circulantes. Los valores san-guíneos de calcio fueron normales en todos los casos y también las cifras decalciuria de 24 h en los 5 casos en quese determinó. Sólo 2 pacientes de toda laserie presentaron una elevación de laLDH, con cifras de 345 y 472 U/l, res-pectivamente, mientras que los valoresde las isoenzimas de la LDH determina-das únicamente en 5 pacientes se halla-ron dentro de los límites normales. Seanalizaron los valores de los anticuerposantinucleares en 11 pacientes, hallándo-se elevadas en 3 de ellos (27,3%), dos a

TABLA 2

Evolución de 18 pacientes con diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans*

Fallecidos (n = 7) Mala evolución (n = 6) Buena evolución (n = 5)

Insuficiencia respiratoria (4) Con afección pulmonar funcional Sin afección funcional pulmonar(uno con afección ósea múltiple) Insuficiencia respiratoria (3)

Hemoptisis postaspergillosis (1) Afección funcional moderada (3)Glioblastoma cerebral (1)Adenocarcinoma de pulmón (1)

*Dieciséis pacientes tenían afección pulmonar. Media de seguimiento 12,9 años (límites: 4-22 años).

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TABLA 3

Datos clínicos evolutivos de 21 pacientes con histiocitosis X

Alteración TiempoPaciente Edad

Tabaco SexoForma de radiológica

Tratamientode

Causa de muerte Comentarios(n) (años) presentación pulmonar evolución

evolutiva (años)

1 23 Sí M Ósea temporal No Escisión 9 – Sigue fumando2 12 Sí M Neumotórax Sí Glucocorticoides 6 – Sigue fumando3 31 Sí F Neumotórax Sí Glucocorticoides 22 Insuficiencia respiratoria Neumotórax repetitivo4 30 Sí F Granuloma maxilar Sí Escisión 17 – Sigue fumando5 34 No F Dolor torácico Sí No 7 – Sin controles6 35 Sí M Neumotórax Sí Glucocorticoides 12 – Pendiente de lista activa7 54 No M Neumotórax Sí Glucocorticoides 19 – Pendiente de lista activa8 40 No F Patrón intersticial Sí Glucocorticoides 10 Hemoptisis Trasplante pulmonar9 44 Sí M Patrón intersticial Sí Glucocorticoides 11 – Pendiente de lista activa

10 23 Sí M Patrón intersticial Sí No 5 – Sin controles11 26 Sí M Neumotórax-ósea No No 8 – –12 27 Sí M Óseo vertebral Sí Glucocorticoides- 21 Insuficiencia respiratoria –

vinblastina13 50 No M Óseo maxilar Sí Glucocorticoides 9 Glioblastoma Infiltrado pulmonar14 30 No M Dolor torácico Sí Glucocorticoides- 20 Afección ósea múltiple Infiltrado pulmonar

y óseo vinblastina15 40 Sí M Neumotórax Sí Glucocorticoides 11 Insuficiencia respiratoria Neumotórax repetitivo16 24 Sí F Neumotórax No No 16 – Sigue fumando17 37 Sí M Neumotórax Sí Glucocorticoides 18 Adenocarcinoma de pulmón –18 27 Sí M Polidipsia-poliuria ? No 4 Sin datos Sin control de la evolución19 30 Sí M Infiltrado pulmonar Sí Glucocorticoides 15 – –20 39 Sí M Infiltrado pulmonar Sí No 9 Sin datos Sin control de la evolución21 26 Sí F Tos-dolor torácico Sí No 4 Sin datos –

títulos de 1:160 y uno a 1:320. La activi-dad de la enzima conversiva de la angio-tensina se determinó en 5 pacientes,siendo en todos ellos normal. Las prue-bas cutáneas de inmunidad retardada,utilizando extractos de tricofitina, PPD,estreptocinasa-estreptodornasa y varida-sa se practicaron en 6 pacientes, encon-trándose una positividad, con pápula ma-yor de 10 mm, al menos para dosantígenos, en todos ellos.El LBA se practicó en 7 pacientes, pro-porcionando el diagnóstico por positivi-dad de los anticuerpos monoclonalesCD1 (CD1a) en 4 de ellos. Los otros trespacientes se diagnosticaron por estudiode biopsia pulmonar. En relación con elestudio citológico del LBA, se encontróun predominio linfocítico en 4 pacientes,neutrofílico en 2 y un recuento normal enuno. Se realizaron biopsias transbron-quiales (BTB) en 7 pacientes, permitien-do confirmar el diagnóstico en 4 de ellos(57%). La biopsia pulmonar a cielo abier-to llevó al diagnóstico en los 8 pacientesen que se realizó, siendo éstos los hallaz-

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gos anatomopatológicos más frecuentes:nódulos con formaciones cavitadas visi-bles macroscópicamente en 3 pacientes,infiltrado celular intersticial por linfocitos,eosinófilos y células de Langerhans en 4 pacientes. Se practicó estudio por mi-croscopia electrónica en 3 pacientes, conhallazgo de cuerpos de Birbeck en todosellos. La proteína S-100 fue positiva enlos 4 pacientes en los cuales se determi-nó. La biopsia ósea se practicó en 6 pa-cientes, siendo diagnóstica, al evidenciar-se células de Langerhans en todas ellas,al igual que en un paciente a quien sepracticó biopsia de médula ósea.Se pudo seguir la evolución clínica com-pleta hasta junio de 1999 en 18 pacien-tes (tabla 2), uno más se pudo controlarúnicamente durante 3 años, y 2 pacien-tes no se controlaron después del diag-nóstico. El promedio de seguimiento des-de el inicio de los síntomas de aquellos18 pacientes fue de 12,9 años (rango: 4-22 años). El tiempo de seguimiento enalgunos pacientes ha sido mayor deltiempo límite que corresponde al estudio,

ya que los pacientes fueron remitidos deotros hospitales, donde se había seguidola evolución de la enfermedad desde susinicios. Presentaron compromiso pulmo-nar durante el tiempo de seguimiento 16 pacientes, en 6 de los cuales se habíainiciado el proceso únicamente con afec-ción ósea (tabla 2). Durante el tiempo delestudio y seguimiento fallecieron 7 pa-cientes, 4 por insuficiencia respiratoria,uno de ellos con afección ósea difusa,uno por hemoptisis masiva secundaria ainfección por Aspergillus dos años y me-dio después de un trasplante bipulmo-nar, un paciente tras el diagnóstico deglioblastoma cerebral y un último pacien-te después del diagnóstico de adenocar-cinoma de pulmón. De los 11 pacientesrestantes, 6 presentan actualmente diver-sos grados de incapacidad funcional res-piratoria por afección pulmonar grave;dos de éstos se encuentran actualmenteen lista activa de trasplante de pulmón,mientras que otro continúa en controlpendiente de ingreso en esta lista; losotros 3 pacientes han evolucionado ha-cia una afección pulmonar funcionalmoderada que les permite llevar unavida activa. De los pacientes cuyo pro-ceso se inició sin afección radiológicapulmonar, fallecieron dos, uno por afec-ción ósea difusa y el otro por glioblasto-ma multiforme (ya comentados); el otropaciente persiste sin afección pulmonar.Por último, los otros 5 pacientes hancursado sin progresión de su enferme-dad, tanto clínica como funcionalmentey llevan una vida normal. Paradójica-mente, 4 pacientes de la serie siguenfumando, a pesar de la expresa prohibi-ción facultativa.

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cent

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Años

(17) (12) (7)

Pacientes (n)

Fig. 1. Supervivencia ac-tuarial de 18 pacientesdesde el inicio de los sín-tomas. (Curva de supervi-vencia mediante el méto-do de Kaplan-Meier.)

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De los pacientes controlados, 13 recibie-ron tratamiento crónico con glucocorticoi-des entre 6 meses y 11 años, 2 pacientescon tratamiento combinado con citostáti-cos y un paciente recibió un injerto pul-monar. La decisión de iniciar tratamientose ha basado en la afección pulmonar omultisistémica, y el asociar citostáticos serelacionó con una pobre respuesta al tra-tamiento inicial con glucocorticoides. Dospacientes llegaron a estar en lista activa detrasplante de pulmón, y ambos fallecieronpor insuficiencia respiratoria antes de po-der realizarse el procedimiento quirúrgico.Las curvas de supervivencia de Kapplan-Meyer (fig. 1) demuestran una medianade supervivencia desde el inicio de lossíntomas de 21 años (DE: 2,6 años). Nose realizaron curvas de supervivenciacomparativas con la población general,por lo limitado del número de pacientesincluidos en el estudio.

Discusión

Desde la descripción inicial de Lichtens-tein5, hace ya 50 años, han aparecidonuevos métodos diagnósticos, como sonlos estudios ultraestructurales y los mar-cadores inmunohistoquímicos, que hanfacilitado un diagnóstico más preciso dela enfermedad13. Para el diagnóstico defi-nitivo se requiere hallar una lesión anato-mopatológica consistente con la enferme-dad, en la que deben demostrarse unnúmero considerable de células de Lan-gerhans. Estas últimas pueden recono-cerse de forma inequívoca mediante mi-croscopia electrónica, donde se observanlos cuerpos de Birbeck en su citoplasma.La inmunohistoquímica, aunque menosespecífica, puede ser útil para detectarestas células, utilizando los anticuerposCD1, específicamente los CD1a en elLBA, o la proteína S-100 en el tejidos, sibien se sabe que estos marcadores delas células de Langerhans también sehan encontrado positivos en el tejido demelanomas y en lesiones de la enferme-dad de Takahashi13,18. En la presente se-rie se llegó al diagnóstico por clínicacompatible y confirmación histológica en18 pacientes, y en los 3 restantes por es-tudio de CD1 en el LBA.Hoy día, las manifestaciones clínicas deesta enfermedad son bien conocidas ylas de la presente serie no difieren sus-tancialmente de las descritas con anterio-ridad9,11,13. Es relevante la determinaciónen el LBA de los marcadores CD1 (CD1a)de las células de Langerhans, que en elpresente estudio fueron positivos (núme-ro de células positivas > 5% del total decélulas) en los 4 casos en que se deter-minó. Estas determinaciones, junto conlos hallazgos de la BTB, pueden en lapráctica ahorrar la biopsia pulmonar qui-rúrgica (BPQ) en un gran número de ca-

sos. Finalmente, en el diagnóstico dife-rencial, la TC torácica nos es de granayuda, tal como ocurrió en la presenteserie, en la que más de un 72% de lospacientes demostraron imágenes patoló-gicamente compatibles, tal como estádescrito en series anteriores19,20.En el diagnóstico de la enfermedad pul-monar intersticial difusa (EPID), ocasio-nalmente se plantea esta posibilidad etio-lógica y, aunque no se determinaron entodos los pacientes, los datos prelimina-res que presentamos en este estudio per-miten observar que en la HCL las cifrasde la ECA son normales, así como las decalcio sérico y la calciuria de 24 h, locual podrá utilizarse en el diagnóstico di-ferencial con la sarcoidosis. Semejantescomentarios pueden realizarse con res-pecto a las PCHR, que han sido positivasfrente al menos 2 antígenos en todos lospacientes a quienes se determinó. Es co-nocida la frecuente negatividad o hipoer-gia de estas pruebas en la sarcoidosis y en las neumonitis por hipersensibili-dad21,22. Así pues, la combinación de laclínica de la enfermedad, junto con elanálisis de todas las pruebas que hemoscomentado, podrían ser de ayuda en eldiagnóstico diferencial de estas dos enti-dades.El predominio del sexo masculino (71%)es bien conocido, aunque algunas se-ries refieren un predominio del sexo fe-menino23,24, hecho de difícil explicación apesar de haber aumentado el hábito ta-báquico entre las mujeres. Quizás en laexposición a otro tipo de humos tóxicos,como el humo de leña, que ha sido re-cientemente señalado como posible cau-sa de la HCL por Carrillo et al25, puedaestar el origen de estas cifras. El hábitotabáquico se ha relacionado estrictamen-te con la etiología, con porcentajes de pa-cientes fumadores que pueden llegar según las series hasta al 9O%11,23,26-28, aligual que el consumo de marihua-na13,26,27. En nuestra serie, el 74% de lospacientes fueron fumadores; en cuanto aotras posibles fuentes etiológicas, sólo unpaciente refirió contacto previo con cloroy lejía en altas concentraciones repetida-mente antes de su diagnóstico, y otro unconsumo de canabis de forma muy fre-cuente.En cuanto a la evolución de la enferme-dad, Lieberman et al13 demostraron que la HCL presenta una evolución benigna ya que en su serie publicada en 1996,que incluía 238 pacientes, hallaron unaafectación unifocal en 153 pacientes(64/3%), a los que siguieron durante unpromedio de 9,4 años, con únicamente 8 muertes, la mayoría en relación con tu-mores o accidentes, mientras que ningúnpaciente falleció a causa de su enferme-dad de base. Por otro lado, presentaronenfermedad multifocal 85 casos (35,7%),

de los que en 12 se demostró un com-promiso pulmonar. Se pudo realizar elseguimiento a 77 de ellos durante unpromedio de 11,2 años, falleciendo 12 pacientes, la mayoría por tumores, al-teraciones vasculares o accidentes, y sólouno por fibrosis pulmonar. Igualmente,en la serie de Friedman y et al23, de 60 pacientes a quienes se siguió, 16 es-taban asintomáticos y permanecieron sinsíntomas, 17 evolucionaron hacia la reso-lución completa, 11 hacia la remisiónparcial, 11 permanecieron estables, auncon afectación pulmonar, en 4 casos laenfermedad fue incapacitante y sólo unofalleció.Estos datos, que refieren una cierta be-nignidad, contrastan con la serie previade nuestro centro11, en la que se descri-be la evolución durante un promedio de7 años, de 14 pacientes con afecciónpulmonar. En esta serie, 2 pacientes fa-llecieron por insuficiencia respiratoria y 4 evolucionaron de forma desfavorables.En la presente serie, la enfermedad presenta un pronóstico también más des-favorable que en las series ya comenta-das11,13,23. Sin duda, una de las explica-ciones puede ser que la presentecasuística está recogida por un serviciode neumología, por lo que la gran mayo-ría de los pacientes presenta una afec-ción pulmonar que, en nuestra experien-cia, parece evidente que conlleva unpeor pronóstico (tablas 2 y 3). Esta desfa-vorable evolución clínica puede estartambién condicionada por haberse reali-zado el diagnóstico en estados avanzadosde la enfermedad en algunos de los pa-cientes, y por la selección de casos gra-ves al tratarse, el nuestro, de un centrode referencia.Con respecto a las dos neoplasias queocasionaron la muerte de 2 de los pa-cientes de la serie, comentaremos que laHCL, en la mayoría de las series publica-das11,23,27, ha sido asociada con neopla-sias (pulmonares o extrapulmonares),asociación que algunos autores conside-ran más relacionadas con el hábito tabá-quico que con la propia enfermedad28-30.En conclusión, la presente serie, una delas más largas descritas de HCL conafección pulmonar, demuestra que unmejor conocimiento de su clínica y delcomportamiento de las pruebas comple-mentarias como la ECA, PCHR, calcemia,etc., podrían ayudar al diagnóstico, elcual se ha facilitado con la reciente intro-ducción de los marcadores CD1 (CD1a) yla proteína S-100. Finalmente, la evolu-ción de la enfermedad parece que esmuy diferente, según exista o no afecta-ción pulmonar, ya que, como hemoscomprobado en la presente serie, al estarafectado el pulmón el pronóstico es mássombrío, siendo la mortalidad a medioplazo elevada.

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