Histopathology and Pathogenesis of Glomerulonephritismedrazgl.si/arhiv/mr05_3_05.pdf · 2019. 4....

MED RAZGL 2005; 44: 265–290 PREGLEDNI ^LANEK

265

Du{an Ferluga1, Alenka Vizjak2

Histopatologija in patogeneza glomerulonefritisa

Histopathology and Pathogenesis of Glomerulonephritis

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: glomerulonefritis – patologija, mikroskopija fluorescen~na, mikroskopija elektronska

Prete`na ve~ina primarnih glomerulonefritisov nastane kot posledica odlaganja kroè~ih aliin situ nastalih imunskih kompleksov, kar potrdimo z ugotovitvijo zrn~astih glomerulnihimunskih depozitov z imunofluorescen~no mikroskopijo. Njihova sestava in z elektronskimmikroskopom ugotovljena lokalizacija v glomerulih ozna~uje razli~ne oblike imunsko komplek-snih glomerulonefritisov, ki imajo razli~en potek in napoved. Akutni poinfekcijski glomerulonefritisje endokapilarni proliferacijski glomerulonefritis z zna~ilnimi subepitelnimi grbastimi depozi-ti. Najpogostej{a oblika primarnega glomerulonefritisa je glomerulonefritis IgA, ki je ̀ ari{~ni(fokalni) ali neenakomerni difuzni mezangijski proliferacijski z mezangijskimi imunskimi depo-ziti, v katerih prevladuje IgA. Mezangiokapilarni proliferacijski (membranoproliferacijski)glomerulonefritis ozna~ujejo dvojni obrisi glomerulne bazalne membrane in subendotelniimunski depoziti. Podobno neugodno napoved ima mezangiokapilarni proliferacijski (mem-branoproliferacijski) glomerulonefritis z diagnosti~no zna~ilnimi intramembranskimi gostimidepoziti in {e vedno nepojasnjeno etiopatogenezo. Polmese~asti ekstrakapilarni proliferacij-ski glomerulonefritis je najhuj{a oblika glomerulonefritisa s hitro napredujo~im klini~nimpotekom. Nastane kot posledica nekroze glomerulnih kapilarnih zank z eksudacijo fibrina.Lahko predstavlja neugodno razli~ico imunsko kompleksnih proliferacijskih glomerulonefri-tisov. V 1–2 % nastane zaradi avtoprotiteles proti antigenom glomerulne bazalne membranein ga ozna~ujejo linearni glomerulni imunski depoziti. V 5–7 % je polmese~asti glomerulo-nefritis imunsko boren in je povezan z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi. Ediniimunsko kompleksni glomerulonefritis, ki ne kaè proliferacijske vnetne reakcije, je mem-branski glomerulonefritis. Zanj so zna~ilni zrn~asti subepitelni imunski depoziti in diagnosti~nespremembe glomerulne bazalne membrane. Klini~no se izraà z nefrotskim sindromom podobnokot drugi dve obliki neproliferacijskih glomerulonefritisov nejasne etiopatogeneze: napoved-no ve~inoma ugodna glomerulopatija z minimalnimi spremembami in zaradi slabe odzivnostina kortikosteroide neugodna fokalna segmentna glomeruloskleroza. Biopsija ledvic omogo-~a najbolj natan~no in zanesljivo diagnozo glomerulonefritisa, opredelitev njegove patogenezein podaja kvantitativno oceno obsega ireverzibilnih skleroti~nih sprememb in aktivnih vnet-nih sprememb, ki so lahko reverzibilne. Kliniku posreduje pomembne podatke za odlo~itevo najustreznej{em zdravljenju in napovedi.

1 Akad. prof. dr. Du{an Ferluga, dr. med., In{titut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani,Korytkova 2, 1000 Ljubljana.

2 Vi{. znanst. sod. dr. Alenka Vizjak, univ. dipl. biol., In{titut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerzev Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.

D. FERLUGA, A. VIZJAK HISTOPATOLOGIJA IN PATOGENEZA GLOMERULONEFRITISA MED RAZGL 2005; 44

266

UVOD

Glomerulonefritis (GN) je vnetje ledvic, ki sedogaja predvsem ali samo v ledvi~nem teles-cu. Pri tem so lahko prizadeti tudi drugi delinefrona – zunajglomerulne krvne ̀ ile, tubuliin intersticij. Vrsta in stopnja njihove priza-detosti je odvisna od oblike GN in razvojnestopnje bolezni. Klasifikacija GN temeljipredvsem na opredelitvi histopatolo{kih spre-memb v ledvi~nem telescu, zato je ledvi~nabiopsija klju~nega pomena v diagnostiki. Kli-ni~no ugotovljena motnja v delovanju ledvicje pogosteje sorazmerna s tubulo-intersticijsko

kot z glomerulno prizadetostjo. Zunajglo-merulne spremembe delov nefrona pri GNimajo lahko enako ali druga~no etiopatoge-nezo kot glomerulne, lahko so le posledicapoprej{nje okvare ledvi~nega telesca.

Zgradba ledvi~nega telesca

Ledvi~no telesce (lat. corpusculum renale, Mal-pighijevo telesce) sestavlja klob~i~ kapilar(glomerulus) med dovodno in odvodno arte-riolo, ki je povezan z mezangijskimi celicamiter Bowmanovo kapsulo z njenim visceralnimin parietalnim listom. Razdelitev glomerulav {tiri ali pet re`njev ni posebno poudarjena.

ABSTRACT

KEY WORDS: glomerulonephritis – pathology, microscopy fluorescence, microscopy electron

The majority of primary glomerulonephritides is mediated by the deposition of circulatingor in situ formed immune complexes, which may be confirmed by immunofluorescence find-ing of glomerular granular immune deposits. Their composition and electron microscopicallydefined localization identify various forms of immune complex glomerulonephritides withdifferent courses and prognoses. Acute postinfectious glomerulonephritis is endocapillaryproliferative glomerulonephritis characterized by subepithelial hump-like deposits. The mostfrequent form of primary glomerulonephritis is IgA glomerulonephritis, which tends to befocal or irregular diffuse mesangial proliferative glomerulonephritis with dominant IgA depositsin the mesangium. Mesangiocapillary proliferative (membranoproliferative) glomeru-lonephritis is characterized by double contours of the glomerular basement membrane andsubendothelial immune deposits. Mesangiocapillary proliferative (membranoproliferative)glomerulonephritis with intramembranous dense deposits and still unclear etiopathogene-sis has a similarly unfavourable prognosis. Crescentic extracapillary proliferative glomerulonephritisis the most severe form of glomerulonephritis with a rapidly progressive clinical course. Itsdevelopment is a consequence of glomerular capillary necrosis and fibrin exudation. It mayrepresent an unfavourable variant of immune complex proliferative glomerulonephritides.In 1–2% it is mediated by anti-glomerular basement membrane antibodies and is characterizedby linear glomerular immune deposits. In 5–7% of cases, extracapillary crescentic glomeru-lonephritis is pauci-immune and is associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies.Membranous glomerulonephritis is the only immune complex glomerulonephritis whichdoes not involve a proliferative inflammatory reaction. It is characterized by subepithelialimmune deposits and diagnostic changes in the glomerular basement membrane. Its clini-cal presentation is nephrotic syndrome, similarly to two other nonproliferative forms ofglomerulonephritis with unclear etiopathogenesis: minimal change glomerulopathy withfavourable prognosis in most cases and focal segmental glomerulosclerosis, mostly withunfavourable prognosis due to poor response to corticosteroids. Kidney biopsy enables themost precise and reliable diagnosis of glomerulonephritis and determination of its patho-genesis, and also provides quantitative assessment of irreversible sclerotic lesions andactive, potentially reversible inflammatory changes. It also provides important data for clin-ical decision regarding the most appropriate therapy and the prognosis.

MED RAZGL 2005; 44

267

Glomerulne kapilare

Z notranje strani jih openja izredno tankaplast fenestriranih endotelijskih celic, kate-rih okenca merijo 70 do 100nm in jih prekrivatanka prepona. Endotelijske celice, zlasti njihovpovr{inski negativni elektri~ni naboj, sestav-ljajo prvo filtracijsko oviro, sodelujejo prisintezi in ohranjevanju glomerulne bazalnemembrane (GBM) in imajo pomemben anti-tromboti~ni u~inek.

Mezangij

Mezangij povezuje glomerulne kapilare medseboj. Mezangijske celice tvorijo bazalni mem-brani podoben mezangijski matriks, ki jihobdaja. Zaradi svojih razteznostnih lastnostiu~inkovito sodelujejo pri uravnavanju glo-merulne filtracije. Poleg tega pod vplivomrazli~nih dejavnikov tvorijo in spro{~ajo neka-tere vnetne mediatorje in rastne dejavnike.V mezangiju so tudi celice, ki najverjetnejeizhajajo iz kostnega mozga in imajo fagocitnelastnosti, del celic pa ima povr{inske antige-ne HLA-DR.

Bowmanova kapsula

Le-ta z visceralnim listom epitela – podociti –z zunanje strani prekriva glomerul. Podoci-ti imajo {tevilne prstaste podalj{ke – noìce,ki se zajedajo med noìce sosednjih podocitov.Med noìcami so 25 do 60 nm {iroke {pranje,prekrite s tanko prepono. Podociti stvarjajosestavine GBM in z izrazito negativnim nabo-jem povr{inskega glikokaliksa pomenijo zadnjofiltracijsko oviro. Parietalne epitelijske celiceBowmanove kapsule ob ìlnem polu preha-jajo v visceralni list kapsule, na izlo~evalnempolu pa so povezane s cilindri~nimi celicamiproksimalnega tubula.

Glomerulna bazalna membrana

GMB je edina neprekinjena plast glomerulnefiltracijske pregrade; ta je sestavljena iz osred-nje lamine denze, obdane na obeh povr{jihz lamino raro. Debelina GBM pri odraslem~loveku je okrog 300 nm, s starostjo se pove-~uje. Poglavitne sestavine GBM so kolagentipa IV, laminin, fibronektin, entaktin, nido-gen in polianionski proteoglikan heparan

sulfat. GBM pomeni selektivno pregrado zafiltracijo makromolekul glede na njihovovelikost in elektri~ni naboj.

ETIOPATOGENEZAGLOMERULONEFRITISOV

Etiolo{ki dejavniki GN so pogosto nepoznani,v patogenezi po{kodbe glomerula in nastan-ka vnetja pa pri ve~ini GN igrajo klju~no vlogoimunski mehanizmi, zlasti protitelesa (1). Pri~loveku je {e vedno slabo opredeljena vlogaceli~ne imunosti pri nastanku GN. Glede naetiopatogenezo GN delimo v 4 skupine:

• Nastanek velike ve~ine GN je povezanz odlaganjem kroè~ih ali v tkivu nastalihimunskih kompleksov.

• GN redko, 1–2 %, nastane zaradi vezaveprotiteles proti antigenom GBM (protite-lesa anti-GBM).

• Nastanek GN je pri 5–7 % povezan s pozi-tivnimi antinevtrofilnimi citoplazemskimiprotitelesi (ANCA).

• Pri malo{tevilnih oblikah GN je etiopato-geneti~ni mehanizem nepojasnjen alineimunske narave.

Odlaganje imunskih kompleksov

Imunski kompleksi se odlagajo v glomerulihkot kroè~i imunski kompleksi iz krvotoka alipa nastanejo v samem tkivu in situ (2). Anti-geni v kroè~ih imunskih kompleksih so raz-li~ni zunanji ali lastni antigeni. ê gre zanastajanje imunskih kompleksov in situ, seprotitelesa veèjo na lastne glomerulne antige-ne ali pa na zunanje antigene, ki so se pred-hodno pritrdili na povr{ino celic ali vgradiliv glomerulni zunajceli~ni matriks. V prete-klosti so v patogenezi imunsko kompleksnihGN poudarjali pomen zunanjih antigenov.V novej{ih raziskavah pa so na poskusnihmodelih razli~nih oblik GN ugotovili, da pato-gene imunske komplekse pogosto tvorijo lastniantigeni in proti njim usmerjena protitele-sa (1). Ti antigeni so lahko molekule zunaj-celi~nega matriksa ali molekule na povr{iniglomerulnih celic, kot sta podganji glikopro-tein gp330 in mi{ji gp90, navzo~a na povr{i-ni glomerulnih in tubulnih celic in udeleènapri Heymannovem nefritisu, poskusnem


268

modelu membranskega GN. Pri razumeva-nju patogeneze GN so te ugotovitve zabrisa-le ostro mejo med temeljnima imunskimamehanizmoma, to je odlaganjem imunskihkompleksov po III. tipu preob~utljivosti invezavo protiteles na lastne antigene GBM poII. tipu preob~utljivosti. Mehanizma se v veli-ki meri prekrivata, pri posameznih bolnikihpa v razvoju po{kodbe glomerula lahko sle-dita drug drugemu ali potekata so~asno.

Za nastanek patogenih imunskih kom-pleksov je odlo~ilnega pomena neustrezenimunski odziv. Od avidnosti, koli~ine in raz-reda stvorjenih protiteles, pa tudi od koli~inein velikosti antigena sta odvisni velikost intopnost nastalih imunskih kompleksov. Poz-nano je, da so za ledvico patogeni mali topniimunski kompleksi, ki nastajajo ob prebitkuantigena, ter ve~ji, slab{e topni, ki nastajajoob ravnote`ju antigena in protitelesa ali obmajhnem prebitku protiteles. Velike netopneimunske komplekse uspe{no odstranijo fago-citne celice v organizmu in zato slednji niso{kodljivi. Pri odlaganju imunskih kompleksovv glomerulih igra pomembno vlogo tudielektri~ni naboj kompleksa in glomerulne fil-tracijske pregrade. Molekule s pozitivnimelektri~nim nabojem, kot so DNK, nukleosomiin drugi jedrni proteini kaèjo izrazito afini-teto do negativno elektri~no nabite GBM.Negativni elektri~ni naboj na GBM tvorijomolekule proteoglikana heparan sulfata, ki gastvarjajo podociti. Nadalje je pomembnavezava imunskih kompleksov na celi~ne recep-torje. V glomerulih so opisani receptorji zakomponento komplementa C3b, ki se obaktivaciji komplementa spro{~a in veè naimunske komplekse. Odlaganje imunskihkompleksov v tkivu je lahko tudi posledicazmanj{ane zmo`nosti za njihovo odstra-njevanje. Imunske komplekse odstranjujejokomplement ob svoji aktivaciji in celice mono-nuklearnega makrofagnega sestava, kateregadel so tudi glomerulne mezangijske celice.Pogostej{e pojavljanje GN je opisano v povezavis prirojenimi pomanjkljivostmi komplementa.Zmanj{ano sposobnost fagocitiranja imunskihkompleksov navajajo pri bolnikih s sistemskimeritematoznim lupusom, avtoimunsko sistem-sko boleznijo veziva, pri kateri patomorfolo{kespremembe v ledvici in drugih prizadetihorganih nastanejo predvsem zaradi odlaganja

imunskih kompleksov. In kon~no, na odla-ganje imunskih kompleksov v razli~nihihorganih vplivajo tudi posebni lokalni hemo-dinami~ni dejavniki. Ve~ji krvni pritiskv ledvi~nem telescu kot v ostalih kapilarah,povezan z njegovo funkcijo filtriranja krvi,omogo~a pasivno prehajanje in odlaganje kro-è~ih imunskih kompleksov in je vzrok, da jeprav glomerul najpogostej{e mesto odlaganjaimunskih kompleksov v ~love{kem telesu.

Vezava protiteles na antigene glomerulne bazalne membrane

Temelji na avtoimunskem dogajanju s posledi~-nim nastankom avtoprotiteles proti antigenomGBM (protiteles anti-GBM). Patogenetskopomembna protitelesa so usmerjena protinekolagenskemu delu α3-verige molekulekolagena IV (3). Epitop je konformacijskikriptotop, kar pomeni, da zaradi svojegapoloàja v konformacijski zgradbi molekulev fetalnem ìvljenju ve~inoma ne prihajav stik z imunskimi celicami in ne izzove tole-rance. Domnevajo, da naj bi do nastankaavtoprotiteles proti GBM pri{lo zaradi raz-krivanja epitopa ob po{kodbi glomerulneali alveolne bazalne membrane. Bolezen, kinastane zaradi avtoprotiteles anti-GBM, je naj-pogosteje sistemska in prizadene ledvicoin plju~a (Goodpasturov sindrom) ali pa jeomejena na ledvico (anti-GBM polmese~astiektrakapilarni GN). Alfa 3-veriga kolagena IVje namre~ sestavni del bazalnih membranv ledvicah in plju~ih, pa tudi v o~esni le~i, ko{-~enem polù, mo`ganih in modih, ki pa nekaèjo klini~nih znakov prizadetosti. Po{kodbobazalnih membran, ki privede do nastankaprotiteles anti-GBM, najverjetneje izzove-jo razli~ni zunanji dejavniki, kot so oku`baz mikroorganizmi in nekatere kemijske snovi.V literaturi so opisi, da bolniki z Goodpa-sturovim sindromom pred pojavom boleznipogosto prebolevajo virusno oku`bo dihal,posamezni bolniki pa so bili izpostavljenihlapom organskih topil ali pa so prejemalinekatera zdravila, kot npr. D-penicilamin.

V lu~i novej{ih ugotovitev, da so lastniantigeni razli~nih glomerulnih celic in zunaj-celi~nega matriksa tar~a protiteles v in situnastalih imunskih kompleksih pri {tevilnihoblikah GN ne le na poskusnih modelih,ampak tudi pri ~loveku, nekateri avtorji tudi

MED RAZGL 2005; 44

269

vezavo protiteles anti-GBM pojmujejo kot insitu nastajanje imunskih kompleksov, torej III.tip preob~utljivosti, in ne kot od protitelesodvisen II. tip preob~utljivosti. Oba mehaniz-ma sta si zelo blizu, vendar menimo, da jeiz prakti~nih diagnosti~nih razlogov smisel-no razlikovati imunsko kompleksne GN inanti-GBM GN. Imunohistolo{ki vzorec v biop-sijskem vzorcu ledvic pri GN, ki nastanejozaradi odlaganja imunskih kompleksov, takokroè~ih kot nastalih in situ, je namre~ zna-~ilno zrn~ast, medtem ko vezavo protitelesanti-GBM ozna~uje linearen vzorec vzdol`GBM. To omogo~a zanesljivo razlikovanjeobeh skupin GN, ki se razlikujeta po klini~-nem poteku in zahtevata razli~no zdravljenje.

Patogeza vnetnega odziva

V patogenezi imunsko kompleksnih GN inanti-GBM GN pri po{kodbi tkiva in nastankuvnetja sodelujejo humoralni dejavniki, kot sokomplement, citokini, kemokini, adhezijskemolekule, rastni dejavniki in koagulacijskisistem, ter celice, kot so trombociti, nevtro-filni granulociti, makrofagi in glomerulne,zlasti mezangijske celice. V novej{em ~asupoleg vloge protiteles poudarjajo pomenceli~ne imunosti, pri ~emer naj bi bili udeleènicitotoksi~ni limfociti T, limfociti T-pomagal-ke in makrofagi ter celice ubijalke.

Za nastanek po{kodbe tkiva in vnetja jeklju~nega pomena aktivacija komplementa.V patogenezi razli~nih oblik GN naj bi sodelo-vale tri poti aktivacije komplementa: klasi~na,alternativna in lektinska. Z alternativno potjoaktivacije komplementa razloìmo nastaneknekaterih oblik GN, npr. GN IgA in mezangio-kapilarnega GN z gostimi intramembranskimidepoziti. Pri drugih oblikah glomerulonefri-tisa je alternativna aktivacija lahko pridruènaklasi~ni in pove~a u~inek komplementa. V pote-ku kroni~nih GN se lahko vzdrùje aktivacijakomplementa po alternativni poti, ko imun-ski kompleksi niso ve~ navzo~i.

Kon~ni u~inek aktivacije komplementa jenastanek liti~nega kompleksa oz. MAC (izangl. membrane attack complex) C5b-9, kipovzro~i lizo celic. Poleg tega se ob aktivaci-ji komplementa sprostijo biolo{ko aktivnipeptidi, kot sta opsonina (C3b, C4b), ki pos-pe{ujeta fagocitozo, anafilatoksina (C3a, C5a),ki povzro~ata kr~e gladkega mi{i~ja, vazodi-

latacijo in spro{~anje histamina iz mastocitov,ter kemotakti~ni dejavnik (C5a), ki pritegnevnetne celice, zlasti nevtrofilne granulocite.Posledica tega je po{kodba tkiva in nastanekvnetja.

Novej{e raziskave kaèjo, da je poleg lizev patogenezi nekaterih oblik GN pomembentako imenovani subliti~ni u~inek komple-menta (1). To pomeni, da MAC C5b-9 nepovzro~i lize oz. liti~ne nekroze, ampak {ko-dljivo vpliva na glomerulne mezangijske celice,endotelne celice ali podocite in jih spodbu-ja k stvarjanju strupenih presnovkov, kot soproteaze in oksidanti, prostaglandinov in rast-nih dejavnikov. Primer GN, pri katerem jesubliti~ni u~inek komplementa odlo~ujo~ prinastanku hude prepustnosti glomerulne fil-tracijske pregrade za beljakovine in zna~ilnihhistomorfolo{kih sprememb v glomerulu, jemembranski GN.

Antinevtrofilna citoplazemska protitelesa (ANCA)

ANCA so usmerjena proti razli~nim antige-nom v citoplazmi nevtrofilnih granulocitovin monocitov in imajo klju~no vlogo v pato-genezi GN v sklopu drobnoìlnih vaskulitisov,kot so Wegenerjeva granulomatoza, mikro-skopski poliangiitis, Churg-Straussin sindromin na ledvico omejeni imunsko borni pol-mese~asti GN (4). Diagnosti~no in patoge-netsko najpomembnej{a ANCA-antigena stamieloperoksidaza (MPO) in proteinaza 3(PR3), encima v azurofilnih zrncih nevtrofil-nih granulocitov in lizosomih monocitov.ANCA specifi~na za druge antigene, kot soelastaza, katepsin G, lizocim, laktoferin, azu-rocidin in nekateri drugi antigeni, se pogoste-je pojavljajo pri razli~nih drugih boleznih,med katerimi so oku`be, tumorji, avtoimun-ske sistemske bolezni veziva, vnetne ~revesnebolezni in avtoimunske bolezni jeter.

Patogenetski mehanizem po{kodbe tkiva,povzro~ene z ANCA, ni v celoti pojasnjen. Zdise, da se dogajanje pri~ne z oku`bo in spro{~a-njem citokinov, predvsem TNFα, ki povzro~ijoizraànje ANCA-antigenov na povr{ini nev-trofilnih granulocitov. Pri genetsko dovzetnihosebkih, ki stvarjajo ANCA, se le-ta veèjo napovr{insko izraène ANCA-antigene in posledi-ca tega je aktivacija nevtrofilnih granulocitov.Aktivirani nevtrofilni granulociti se lepijo na


270

ìlno steno ter s spro{~anjem encimov in kisi-kovih presnovkov po{kodujejo ̀ ilne endotelnecelice. Po{kodovane in aktivirane endotelnecelice stvarjajo provnetne citokine in kemoki-ne, ki pritegnejo vnetne celice, kot so monocitiin limfociti T. Le-te povzro~ijo dodatno po{-kodbo tkiva in nastanek vnetja v ìlni stenioz. glomerulu. Ugotovljeno je tudi, da seANCA-antigeni veèjo na elektri~no negativ-no nabito GBM in endotel ̀ ilja in posledi~navezava ANCA dodatno prispeva k nastankuvnetja. Pri tem naj bi imela dolo~eno vlogotudi aktivacija komplementa. Antigenskospecifi~ne spominske T-celice po uspe{nemzdravljenju ostajajo v organizmu in omogo-~ajo ponovne zagone bolezni.

Z imunohistolo{ko preiskavo pri ANCA-po-zitivnem GN, bodisi v sklopu sistemskih vasku-litisov ali pa omejenem na ledvico, ugotovimole zelo pi~le, ve~inoma fokalno segmentneimunske depozite in ga zato poimenujemoimunsko boren ANCA-pozitiven GN.

Drugi patogeneti~ni mehanizmi

Pri posameznih oblikah GN in glomerulo-patij je etiopatogeneti~ni mehanizem nepo-jasnjen ali neimunske narave. Mednje sodijoglomerulopatija z minimalnimi spremem-bami in fokalna segmentna glomerulosklero-za, membranoproliferacijski GN z gostimiintramembranskimi depoziti, nefritis v sklo-pu Alportovega sindroma ter diabeti~na glo-meruloskleroza.

HISTOPATOLO[KESPREMEMBE LEDVI^NEGATELESCA PRI VNETJU

Histomorfolo{ke spremembe lahko nastanejov celotnem glomerulu, v delu glomerula, v vsehglomerulih ali samo v manj{ini (tabela 1).Bolezenske spremembe, ki jih je treba ovred-notiti pri opredelitvi GN (5), navaja tabela 2.

Imunski depoziti

Patolo{ki beljakovinski depoziti so pri GNve~inoma imunske narave in jih poimenuje-mo imunski depoziti. Z imunofluorescen~nopreiskavo dolo~imo njihovo sestavo, mestonahajanja in obliko. Ugotavljamo prisotnostimunoglobulinov IgA, IgG in IgM, lahkihverig kapa in lambda, komponent komple-menta C3, C1q in C4, fibrin/fibrinogena inalbumina.Glede na mesto odlaganja so najve~krat glome-rulni, redkeje jih najdemo ob tubulni bazalnimembrani, v intersticiju ali zunajglomerul-nih ledvi~nih ̀ ilah. Natan~no dolo~itev mestanjihovega odlaganja omogo~ajo le elektronskemikroskopske preiskave. Glomerulni imunskidepoziti so lahko mezangijski ali stenski kapilar-ni. V stenah glomerulnih kapilar so imunskidepoziti lahko subendotelijski – med endo-telijskimi celicami in GBM, subepitelijski –med GBM in podociti ter intramembranski –znotraj GBM.Oblika depozitov v imunofluorescen~ni preiska-vi omogo~a opredelitev imunopatogeneti~negamehanizma. Tako drobni ali grobi zrn~astiimunofluorescen~ni vzorec govori za odla-ganje imunskih kompleksov, linearni vzdol`glomerulne in tubulne bazalne membrane paza vezavo avtoprotiteles na lastne antigenebazalnih membran. Grudasti depoziti, ki jihobi~ajno najdemo v insudativno ali skleroti~-no spremenjenih glomerulih in ̀ ilah in v njihve~inoma dokaèmo IgM ter C3 in C1q,govorijo za nespecifi~no odlaganje imunskihreaktantov v predhodno spremenjenih glo-merulih in ìlnih stenah in ne navajajo naimunopatogeneti~ni mehanizem kot vzrok zanastanek histopatolo{kih sprememb.

Globalno – v celotnem glomerulu

Segmentno – v delu glomerula

Difuzno – prizadeti so vsi ali ve~inaglomerulov

Fokalno – prizadeta je manj{ina glomerulov

Tabela 1. Razporeditev patomorfolo{kih sprememb v glomerulu.

• imunski depoziti• nekroza• tromboza• eksudacija• proliferacija• segmentna glomerulna skleroza• globalna glomerulna skleroza• hialinoza• fibroza• glomerulno-kapsulne zrasline

Tabela 2. Patomorfolo{ke spremembe, ki jih vrednotimo priglomerulonefritisu.

MED RAZGL 2005; 44

271

Nekroza, tromboza

Nekroza ve~jega ali manj{ega {tevila glomerul-nih kapilarnih zank je najhuj{a oblika okvareglomerula; praviloma ji sledi obilna eksudacija,zlasti fibrina v kapsulni prostor s posledi~noekstrakapilarno polmese~asto kapsulno pro-liferacijo. Malo razse`ne nekroze v stenahglomerulnih kapilar je mogo~e spoznati lez elektronsko mikroskopsko preiskavo. Enakoje mogo~e ugotoviti predrtje GBM, ki polegnekroz najbolje razloìjo nastanek hematuri-je pri GN. Glomerulni kapilarni trombi solahko fibrinsko-trombocitni ali pa so oborinepatolo{kih serumskih beljakovin, npr. krioglo-bulinov. Pogosto gre za neprave trombe, kinastajajo zaradi izbo~enja orja{kih stenskihimunskih depozitov v svetlino glomerulnihkapilar.

Eksudacija

Glomerulna vnetna eksudacija zajema sesta-vine krvne plazme in krvne celice. Eksudatiz sestavin krvne plazme se lahko kopi~iv mezangiju, v glomerulnih kapilarnih stenah(insudat) ali v kapsulnem prostoru. Celi~-ni glomerulni vnetni odziv obsega patolo{kopove~anje {tevila vnetnic v svetlinah glome-rulnih kapilar in pojav vnetnic v njihovihstenah, mezangiju ali kapsulnem prostoru.Kot glomerulno vnetno eksudacijo najve~kratopisujemo patolo{ko pove~anje {tevila nev-trofilnih granulocitov v glomerulu (ve~ kotdva nevtrofilna granulocita na glomerul pri3 do 4 mikrometre debelih histolo{kih rezi-nah). Tradicionalni svetlobni mikroskopskipregled namre~ ne omogo~a jasne razmeji-tve med mononuklearno celi~no eksudacijoin proliferacijo glomerulnih celic. Posebneimunohistokemi~ne preiskave z uporabo zaz-namovalcev razli~nih limfocitov in monocitovkaèjo na pomembno soudele`bo teh mono-nuklearnih celic pri vnetnem odzivu, zlastiv sklopu nekaterih oblik proliferacijskega GN.

Proliferacija

Proliferacijski vnetni odziv zajema prolifera-cijo glomerulnih celic v o`jem pomenu inekstrakapilarno kapsulno proliferacijo. Medglomerulnimi celicami kaèjo najizrazitej{enagnjenje k proliferaciji mezangijske celice.Njihovo proliferacijo lahko spremlja pospe-

{eno stvarjanje mezangijskega matriksa, kite celice obdaja. O glomerulni mezangijskiproliferaciji govorimo, kadar pomnoènemezangijske celice ostajajo v bolj ali manj raz-{irjenih obmo~jih glomerulnega mezangija(medkapilarno oz. v sredi{~ih glomerulnihre`njev). Mezangiokapilarna proliferacijadodatno obsega vrivanje pomnoènih mezan-gijskih celic in mezangijskega matriksa v stenoglomerulnih kapilar, med njihov endotelij inGBM. Tako v histolo{kih preparatih, prepoje-nih s srebrom, v zadebeljenih stenah glo-merulnih kapilar vidimo na notranji straniargirofilne GBM {e eno ali ve~ argirofilnih pla-sti vrinjenega mezangijskega matriksa, karpripelje do nastanka dvojnih obrisov oz. diag-nosti~no pomembne ugotovitve podvojeva-nja GBM. Proliferacija glomerulnih celic, kibolj ali manj popolno zaprejo svetline glome-rulnih kapilar, je endokapilarna.

Ob proliferaciji glomerulnih celic ali breznje je lahko v ledvi~nem telescu navzo~apolmese~asta proliferacija epitelijskih celicBowmanove kapsule, zlasti njenega parietal-nega lista. Proliferat kapsulnih epitelijskihcelic je lahko razli~no obilen in izpolnjuje raz-{irjeni kapsulni prostor. Pogosto ima oblikopolmeseca, ki stiska neuni~eni del glomerulaproti hilusu. Na zgodnjih razvojnih stopnjahpolmese~astega kapsulnega proliferata je pogo-sto mogo~e v njem dokazati bolj ali manjizstopajo~ fibrinski in celi~ni eksudat, ki nasta-ne kot posledica hude okvare, najve~kratnekroze glomerulnih kapilarnih zank. V kasnej-{ih fazah pa v polmesecu najdemo bazalnimembrani podobno snov, vezivne celice invlakna, ki vdirajo vanj iz okolnega intersticija.Aktivni fazi v razvoju polmeseca sta celi~ni infibroceli~ni polmesec, neaktivna kroni~na braz-gotinska posledica pa je fibrozni polmesec.

Skleroza

Napredovanje vnetnih sprememb v glome-rulu je obi~ajno povezano z razvojem sklero-ze, ki je skupaj z glomerulno-kapsulnimizra{~enji ena od morfolo{kih zna~ilnosti kro-ni~nih oblik GN. Ozna~uje jo pomnoìtevmezangijskega matriksa, zadebelitev GBM innajve~krat tudi zoènje ali zara{~anje kapi-larnih svetlin. Glomerulna skleroza je lahkomezangijska. ê je v sredi{~ih glomerulnihre`njev posebno poudarjena, ji pravimo


272

nodulna glomeruloskleroza (pri diabeti~ninodulni glomerulni sklerozi ali pri lobulni raz-li~ici mezangiokapilarnega proliferacijske-ga GN). Predvsem pri sladkornih bolnikihmezangijsko glomerulno sklerozo spremljazadebelitev GBM. Segmentna glomerulnaskleroza zajema ve~ji ali manj{i del glomeru-la. Nastane s sesedanjem glomerulnih kapilarin izginotjem kapilarnih svetlin, pomno`itvijomezangijskega matriksa in zadebelitvijo GBM.Globalna glomerulna skleroza zajema celotenglomerul, katerega kapilare se zarastejo, celi-ce ve~inoma izginejo, skleroti~en glomerul pavezivno zraste z Bowmanovo kapsulo. Glome-rulna hialinoza je prepojitev delov glomerula,predvsem sten glomerulnih kapilar subendo-telijsko, z beljakovinskimi in deloma ma{~ob-nimi sestavinami krvne plazme (insudacija,plazemska eksudacija). Hialinoza pogostospremlja glomerulosklerozo. V obmo~ju pol-mese~aste ekstrakapilarne kapsulne prolife-racije in segmentne ali globalne glomerulneskleroze je pogosto najti glomerulno-kapsul-ne zlepke ali vezivne zrasline (sinehije), ki soena od zna~ilnosti kroni~nih oblik GN.

KLASIFIKACIJA PRIMARNEGAGLOMERULONEFRITISA

Pri dolo~itvi vrste GN so lahko vodilno meriloklini~na slika, etiologija, histopatolo{ke zna-~ilnosti ali patogeneza. Etiologija je pogostonepojasnjena in je zato njena uporabnost zaklasifikacijo GN zelo omejena.

Osnovna razdelitev, terminolo{ka vpra{anja

Pojmi, ki jih uporabljamo pri osnovnih opre-delitvah GN, v strokovni literaturi {e vednoniso jasno opredeljeni. GN je bolezen, ki jepogosto omejena na ledvice. Tak{en GN bibilo primerno poimenovati samostojni aliizolirani. V strokovni literaturi se zanj ve~i-noma uporablja naziv primarni GN, kar smobili zato tudi v pri~ujo~em ~lanku prisiljeniupo{tevati. Menimo pa, da je izraz v tej zve-zi nekoliko sporen, saj ga uporabljajo tudi kotsopomenko za esencialni ali idiopatski GN.

Prizadetost ledvic pri bolnikih s sistemskoavtoimunsko boleznijo veziva sistemskimeritematoznim lupusom po na{em mnenju niprimerno poimenovati kot sekundarni GN,

~eprav se tak{no poimenovanje pogosto upo-rablja. Prizadetost ledvic pri bolnikih s sistem-skim eritematoznim lupusom se razvije poenakih patogeneti~nih mehanizmih, kot tovelja za bolezenske spremembe v ve~ini dru-gih organov pri tej bolezni. Zato je po na{emmnenju lupusni GN zna~ilen sestavni delavtoimunske sistemske bolezni. Pravilnejese nam zdi kot sekundarni GN poimenovatitistega, ki nastane kot posledica neke drugeprimarne bolezni. Tako lahko razli~ne obli-ke imunsko kompleksnih GN nastanejo kotposledica akutne ali kroni~ne oku`be z raz-li~nimi mikroorganizmi. Primer za to je akut-ni poinfekcijski GN, ki nastane najpogostejekot zaplet poprej{nje streptokokne angine.

Pri ve~ini GN je etiologija {e vedno nepo-jasnjena. To so zato idiopatske oblike GN. Pritem pa ni re~eno, da je tudi patogeneza GNnejasna. Poznano je namre~, da je patogene-za ve~ine GN imunsko kompleksna, manj{idel GN je povezan s protitelesi anti-GBM inANCA in le pri majhnem delu GN je patoge-neza {e vedno precej nejasna. Pri patogenetskiopredelitvi GN so zlasti imunohistolo{ke inimunoserolo{ke preiskave odli~no dopolnilobiopsijskim histomorfolo{kim preiskavam.

Histopatolo{ke spremembe, ki ozna~ujejorazli~ne oblike GN in nevnetnih glomerulnihbolezni, so med najbolje raziskanimi in naj-bolje opredeljenimi v sodobni patologiji,prvenstveno zahvaljujo~ razvoju in uveljav-ljeni uporabi moderne tehnologije pri analiziledvi~nih biopsij in rebiopsij (tradicionalnain specialna svetlobna mikroskopska analizas kvantifikacijo, imunohistologija, elektron-ska mikroskopija). Redne klini~no-patolo{keprimerjave in spremljanje naravnega in tera-pevtsko spremenjenega poteka bolezni soomogo~ili jasnej{o opredelitev narave razli~-nih oblik glomerulnih bolezni in pomenarazli~nih histopatolo{kih sprememb. Natan~nahistopatolo{ka opredelitev narave in intenziv-nosti glomerulne ledvi~ne bolezni z ledvi~nobiopsijo je danes za klini~nega zdravnika klju~-na opora pri kon~ni opredelitvi diagnoze innapovedi bolezni ter izbiri najustreznej{egazdravljenja. Mednarodna usklajevanja uglednihstrokovnjakov v svetu pod okriljem Svetov-ne zdravstvene organizacije so pripeljala dovelikega napredka v poenotenem pristopuk histopatolo{ki klasifikaciji primarnih GN in

MED RAZGL 2005; 44

273

GN v sklopu sistemskih bolezni (6, 7). V nekoli-ko prilagojeni obliki uporabljamo priporo~enohistopatolo{ko klasifikacijo primarnih GN èvrsto let tudi pri nas.

Histopatolo{ka klasifikacija GN temelji nakvalitatitvni in kvantitativni ali semikvanti-tativni oceni prej opisanih histopatolo{kihsprememb ledvi~nega telesca. GN je foka-len, ~e bolezenske spremembe prizadenejo lemanj{i del ledvi~nih telesc. Pri tem je prizade-tost pogosto omejena le na posamezne deleglomerula. ̂ e tega v nazivu posebej ne nave-demo, pomeni, da je GN difuzen, kar navadnopomeni tudi globalno prizadetost glomerulov.Delitev GN v fokalnega in difuznega temeljipredvsem na ugotovitvah svetlobne mikroskop-ske preiskave, kajti nadrobnej{e elektronskemikroskopske in imunohistolo{ke preiskavenajve~krat pokaèjo znake bolezenske prizade-tosti tudi v na videz nespremenjenih obmo~jihledvi~nih telesc.

Histomorfolo{ko opredelimo vrsto vnet-nega odziva ledvi~nega telesca navadno ̀ e napodlagi tradicionalnih in specialnih svetlob-nih mikroskopskih preiskav tkivnih vzorcevledvice. Primarne GN delimo v dve osnovniskupini, proliferacijske in neproliferacijske (ta-bela 3). Nadaljnja opredelitev proliferacijskih

oblik GN temelji na dolo~itvi vrste proliferacij-skega celi~nega odziva in dodatnih histopa-tolo{kih ugotovitvah, zlasti dopolnjujo~ihimunohistolo{kih in elektronsko mikroskop-skih.

Klini~ni sindromi glomerulonefritisov

Klini~no se glomerulonefritisi izraàjo s spek-trom sindromov glomerulnih ledvi~nih bolez-ni (8), ki so sicer bolj ali manj zna~ilni zaskupino proliferacijskih in skupino neprolife-racijskih glomerulonefritisov, vendar pa nedovolj zna~ilni za natan~no opredelitev posa-meznih oblik glomerulonefritisa.Na enem koncu spektra so klini~ni sindromiz vode~o eritrociturijo do polno razvitegaakutnega nefriti~nega sindroma, sindromakroni~nega GN in sindroma hitro napredu-jo~ega GN. Histopatolo{ko ozadje teh sindro-mov so razli~ne oblike proliferacijskega GN,pri katerih neredko ugotovljamo tudi eksu-dacijsko vnetno reakcijo, nekrozo glomerul-nih kapilarnih zank in glomerulosklerozo(9, 10). Izrazit vnetni odziv je povezan s posle-di~nimi multifokalnimi submikroskopskimi inmikroskopskimi defekti v glomerulni filtra-cijski pregradi, skozi katere lahko iz krvoto-ka v se~ uhajajo eritrociti.Na drugem koncu spektra so sindromi z vode-~o proteinurijo do polno razvitega nefrotske-ga sindroma (11). Le-ti navadno predstavljajoklini~no izraànje neproliferacijskih oblikGN, pri katerih gre za hudo difuzno pove~a-no prepustnost glomerulne filtracijske pregra-de predvsem za beljakovine, ki je povezanaz okvaro podocitov, biokemi~nimi in fizikal-nimi spremembami GBM ter sklerozo glome-rulov. V~asih je mogo~e, da se ista oblikaGN klini~no izraà z nefriti~nim sindromom,sindromom hitro napredujo~ega GN ali nefrot-skim sindromom. Mogo~e je tudi pri nekate-rih oblikah GN, da se klini~no izraàjo so~asnotako s simptomi nefriti~nega kot tudi simp-tomi nefrotskega sindroma.

V tabelah 4 in 5 prikazana delitev GN inglomerulopatij na tiste, ki se prvenstveno kli-ni~no izraàjo z nefriti~nim sindromom, intiste, pri katerih je klini~na slika ve~inomanefrotski sindrom, upo{teva tudi ugotovitveklini~no-laboratorijskih preiskav, po katerihlahko navadno najustrezneje dolo~imo, ali

1 Proliferacijski GN(najpogosteje klini~no nefriti~ni sindrom; vode~a eritrociturija, led-vi~no odpovedovanje)1.1 Endokapilarni proliferacijski (in eksudacijski) GN

(prototip akutni poinfekcijski GN)1.2 Mezangijski proliferacijski GN (vklju~no IgA GN)1.3 Mezangiokapilarni proliferacijski

(membranoproliferacijski) GN1.3.1 s subendotelnimi depoziti

(razli~ica s transmembranskimi depoziti)1.3.2 z gostimi intramembranskimi depoziti

1.4 Ekstrakapilarni proliferacijski polmese~asti (nekrozantni) GN(difuzni, > 50 % polmesecev, klini~no rapidno progresiven)

2 Neproliferacijski GN/glomerulopatije(klini~no vode~a proteinurija, praviloma nefrotski sindrom)2.1 Glomerulopatija z minimalnimi spremembami

(nefrotski sindrom z minimalnimi spremembami)2.2 Fokalna segmentna glomeruloskleroza

(primarna/idiopatska)2.3 Membranski GN

3 Terminalni (difuzni sklerozirajo~i) GN4 Neopredeljivi GN

Tabela 3. Histopatolo{ka klasifikacija glomerulonefritisa (GN)(primarnega, samostojnega/izoliranega).


274

je GN primaren, sekundaren ali pa je delsistemske bolezni. Z namenom podati celovitej-{i pregled tabeli vklju~ujeta poleg primarnihGN tudi GN v sklopu sistemskih imunskihbolezni in nevnetne glomerulne bolezni, kotso presnovne, dedne in druge.

PROLIFERACIJSKI GLOMERULONEFRITISI

Glede na prevladujo~o zvrst proliferacije oz.prevladujo~ vzorec proliferacijskega vnetnegaodziva delimo proliferacijske GN na mezan-gijske, endokapilarne, mezangiokapilarne inekstrakapilarne polmese~aste.

Endokapilarni proliferacijski glomerulonefritis (slike 1 A, 2 A–^)

Bolezen ozna~uje difuzno pove~anje in hiper-celularnost glomerula, predvsem zaradi pom-noènih mezangijskih celic v mezangijskemobmo~ju in svetlinah glomerulnih kapilar, patudi zaradi navzo~ih vnetnic (sliki 2 A–B). Pripove~anju glomerula in hipercelularnostisodelujejo tudi nabrekle endotelijske celice,v zgodnjih razvojnih obdobjih pa {tevilni nev-trofilni granulociti, zaradi katerih se za toobliko GN pogosto uporablja poimenovanjeendokapilarni proliferacijski in eksudacij-ski GN. Pri vnetnem odzivu imajo na podla-gi novej{ih spoznanj o~itno pomembno vlogo

tudi krvni monociti. [tevilne celice skorajpopolnoma zapirajo svetline glomerulnihkapilar.

Med samostojnimi, primarnimi GN imanavedene histopatolo{ke zna~ilnosti akutnipoinfekcijski GN (7). Pri tej obliki lahko elek-tronsko mikroskopsko dokaèmo navzo~nostzna~ilnih grbastih depozitov na zunanji stra-ni GBM (slika 2 C). Poleg teh lahko najdemotudi manj{e depozite subendotelijsko, intra-membransko in v mezangiju. S tem se skladatudi imunohistolo{ki izvid, ki pokaè zrn~a-ste depozite komponente komplementa C3predvsem v steni glomerulnih kapilar (vzo-rec zvezdnatnega neba) (slika 2^), na zgodnjistopnji bolezni pa tudi IgG ter redko IgMin IgA. Ko gre za umirjanje bolezni na potiv ozdravitev ali za njen prehod v kroni~noobliko GN, najprej izginejo vnetnice, ponov-no se odprejo svetline glomerulnih kapilar,vztraja pa bolj ali manj o~itna mezangijskaproliferacija z depoziti C3 v mezangiju. Tako jev obdobju umirjanja po prvem mesecu bolezniakutni poinfekcijski GN lahko histomorfolo{-ko podoben mezangioproliferacijskemu GNIgA, vendar so med obema zelo o~itne imu-nofluorescen~ne mikroskopske razlike.

Razvoj akutnega poinfekcijskega GN sodoslej razlagali kot posledico odlaganja malih,dobro topnih imunskih kompleksov, v katerihnaj bi bili kot izvir antigena najpomembnej{inefritogeni soji betahemoliti~nega streptokoka(postreptokokni GN). Patolo{ki imunski proces

I. Primarni proliferacijski GN (izolirani / samostojni; sekundarni)• Endokapilarni proliferacijski (in eksudacijski) GN

(akutni postinfekcijski GN)• IgA GN (fokalni ali difuzni, prete`no mezangijski proliferacijski GN)• Mezangiokapilarni proliferacijski (membranoproliferacijski) GN• Ekstrakapilarni proliferacijski polmese~asti (nekrozantni) GN

II. GN v sklopu sistemskih imunskih bolezni• Sistemske avtoimunske bolezni veziva

(sistemski lupus eritematozus, …)• Sistemski vaskulitisi (ANCA pozitivna mikroskopski poliangiitis

in Wegenerjeva granulomatoza; anafilaktoidna purpuraHenoch-Schönlein, …)

• Goodpasturov sindrom (anti-GBM)

III. Nevnetne glomerulne bolezni• Dedne bolezni (Alportov sindrom, benigna familiarna hematurija,

Fabryjeva bolezen …)

Tabela 4. Nefriti~ni sindrom (polno ali delno izraèn; vode~a eri-trociturija, ledvi~no odpovedovanje: brezsimptomna eritrociturijain/ali proteinurija, akutni nefriti~ni sindrom, hitro napredujo~i glo-merulonefritis, sindrom kroni~nega glomerulonefritisa). I. Primarni GN (izolirani / samostojni; sekundarni)

• Glomerulopatija z minimalnimi spremembami• Fokalna segmentna glomeruloskleroza (primarna / idiopatska)• Membranski GN• Proliferacijski GN (zlasti membranoproliferacijski GN)• Kongenitalni nefrotski sindrom

II. GN v sklopu sistemskih imunskih bolezni• Sistemske avtoimunske bolezni veziva

(sistemski lupus eritematozus, …)

III. Nevnetne glomerulne bolezni• Diabeti~na nefropatija (diabeti~na glomeruloskleroza)• Amiloidoza ledvic, bolezen odlaganja lahkih verig, bolezen

odlaganja te`kih verig, bolezen odlaganja lahkih in te`kih verig• Preeklampti~na nefropatija (nefropatija v sklopu nose~nostne

toksemije)

Tabela 5. Nefrotski sindrom (polno ali delno izraèn; vode~a proteinurija).

MED RAZGL 2005; 44

275

lahko povzro~ijo tudi oku`be z drugimi bak-terijami (stafilokoki, pnevmokoki), z virusi (vi-rusi o{pic, influence, hepatitisa B), z zajedalci(plazmodij malarije), pa tudi nekateri tumorji.Odkritja sodobnih raziskav kaèjo, da zuna-nji antigeni morda le sproìjo poliklonsko akti-vacijo limfocitov B s posledi~nim nastajanjemprotiteles, usmerjenih proti neznanim lastnimantigenom, in z odlaganjem imunskih kom-pleksov v glomerulu. Spri~o uspe{nega zdravlje-

nja ve~ine oku`b, zlasti streptokoknih angin,je danes vse manj akutnih postreptokoknihGN in vse ve~ tako klini~no kot histopatolo{-ko nezna~ilnih oblik akutnega poinfekcijske-ga GN, ki nastanejo kot zaplet po oku`biz bakterijami, odpornimi na antibiotike (12).

Akutni poinfekcijski GN je bolezen, ki jove~ina otrok preboli v 2–3 mesecih brez trajnihposledic. Do popolnega izginotja mezangijskihdepozitov in pomnoènosti mezangija lahko

Slika 1. Shematski prikaz A – endokapilarni proliferacijski in eksudacijski glomerulonefritis, B – mezangijski proliferacijski glomerulonefritis.

»humps«

granulocit

pomnoène mezangijske celice mezangijskiimunski depoziti

mezangij(pomnoène celice in matriks

GBM

svetlinakapilare

endotelnacelica

podocit

Slika 2. Endokapilarni proliferacijski in eksudacijski glomerulonefritis (akutni postreptokokni). A – pove~an hipercelularen glomeruls pomnoènimi glomerulnimi celicami in nevtrofilnimi granulociti, HE, B – pomnoène celice zapirajo svetlino glomerulnih kapilar, srebritevpo Jonesu, C – elektronsko mikroskopska slika glomerulne kapilare s pomnoènimi endotelnimi celicami, zoèno svetlino in zna~ilnimgrbastim subepitelnim depozitom, ^ – zrn~asti glomerulni depoziti C3 s sliko »zvezdnatega neba«, direktna imunofluorescenca.

A

A B

B

C ^


276 pride {ele po ve~ mesecih ali celo ve~ letih.Kroni~ni potek bolezni s sliko mezangijskegaproliferacijskega, predvsem pa sklerozirajo-~ega GN je pogostej{i pri odraslih, vendar somnenja o tak{nem neugodnem poteku bolez-ni {e vedno neenotna. Neugoden vpliv napotek predstavljajo huj{e okvare glomerulnihkapilar s posledi~nimi kapsulnimi polmese-ci, kar pa je sorazmerno redko.

Svetlobno mikroskopsko sliko endokapi-larnega proliferacijskega in eksudacijskega GNz druga~nimi imunohistolo{kimi in elektron-skimi mikroskopskimi zna~ilnostmi lahkov~asih vidimo tudi pri nekaterih sistemskihboleznih, npr. pri sistemskem eritematoznemlupusu, anafilaktoidni purpuri Henoch-Schoen-lein in krioglobulinemiji.

Mezangijski proliferacijski glomerulonefritis (slike 1 B, 3 A–^)

Bolezen zaznamuje difuzna enakomerna alineenakomerna, zmerna, srednja ali huda pro-liferacija mezangijskih celic v bolj ali manjraz{irjenem mezangijskem obmo~ju (sli-ki 3 A–B). K raz{iritvi mezangija poleg tega

najpogosteje prispevajo tudi imunski depoziti(slika 3 ^) in pomnoèn mezangijski matriks.ê v napredovali stopnji bolezni obilno pomno-èni matriks prevlada nad majhnim {tevilomcelic, govorimo o mezangijski sklerozi.

Mezangijska proliferacija je zelo nespecifi~-na oblika odziva glomerula, pogosto ugotovljenapri prizadetosti glomerulov v sklopu sistem-skih bolezni, kot so sistemski eritematoznilupus, anafilaktoidna purpura Henoch-Schön-lein in me{ana vezivno-tkivna bolezen (7). Priopredelitvi natan~nej{e diagnoze so v pomo~imunofluorescen~ne mikroskopske preiska-ve, klinika in imunoserologija. Blago izraènaje lahko celo pri neproliferacijskih oblikah GN,ko ob idiopatskem nefrotskem sindromupogosto dokaèmo depozite IgM in C3 v glo-merulnem mezangiju. Razli~no hud mezangijskiproliferacijski GN je lahko stopnja v umirja-nju akutnega poinfekcijskega GN ali njegovprehod v kroni~ni GN. V teh primerih imuno-histolo{ko dokaèmo mezangijske depozite C3.

Ko mezangijski GN napreduje, je napredo-vanje bolezni ve~inoma po~asno, povezanoz glomerulo-kapsulnimi zraslinami in sklero-zo glomerulov. Do kon~ne odpovedi ledvic

Slika 3. Mezangijski proliferacijski glomerulonefritis (glomerulonefritis IgA). A – glomerul z neenakomerno mezangijsko proliferacijoin glomerulno-kapsulne zraslino, trikrom po Goldnerju, B – dva glomerulna lobula s pomnoìtvijo celic v mezangijskem obmo~ju, poltankerezine, srebrene po Jonesu, C – segmentna endokapilaro-mezangijska proliferacija pri àri{~nem glomerulonefritisu IgA, trikrom poMassonu, ^ – grobi zrn~asti depoziti IgA v mezangiju, direktna imunofluorescenca.

A B

C ^

MED RAZGL 2005; 44

277

pride obi~ajno {ele po 10 ali 20 letih. Napredo-vanje bolezni je lahko hitrej{e, kadar mezan-gijsko proliferacijo spremljata pomembnapolmese~asta ekstrakapilarna kapsulna pro-liferacija ali povi{an arterijski tlak.

Glomerulonefritis IgA (sliki 3 C–^)

Med samostojnimi GN z najpogosteje zeloneenakomerno izraèno mezangijsko prolife-racijo je tudi pri nas, podobno kot v {tevilnihdrugih obmo~jih sveta, dale~ najpogostej{i GNIgA. Zanj je zna~ilen prevladujo~i IgA v glo-merulnih mezangijskih imunskih depozitih(slika 3^). Zanesljivo diagnozo GN IgA je zatomogo~e postaviti le z biopsijo ledvic, ki vklju~u-je imunofluoresen~ne mikroskopske preiskave.

êprav so zna~ilni in diagnosti~ni mezan-gijski imunski depoziti pri GN IgA skorajvedno difuzni in globalni, dokaj enakomernorazporejeni v vseh glomerulih, je mezangijskaproliferacija najve~krat zelo neenakomerna,pogosto fokalna segmentna (slika 3 C) in raz-li~no intenzivna, od odsotne ali neznatne dohude. Med vsemi primarnimi GN je prav GNIgA dale~ najpogosteje fokalen s histomorfo-lo{kimi spremembami, izraènimi pri manjkot 50 % ledvi~nih telesc, pogosto le fokalnosegmentno (slika 3 C). Pogoste pa so razli~neoblike fokalnih GN v sklopu sistemskih bolezni.

Etiopatogeneza GN IgA je {e vedno nepo-jasnjena. V glomerulnih mezangijskih depozitihprevladujo~ IgA spremlja ob~asno IgG, red-no pa od komponent komplementa samo C3,kar skupaj z ugotovitvijo navzo~nosti pro-perdina govori za alternativno pot aktivacijekomplementa. Domnevajo, da bi bil IgA1 (se-rumski IgA) lahko protitelo v imunskihkompleksih, v katerih so antigeni virusi, bak-terije ali pa sestavine samega mezangijskegamatriksa. Mo`no pa je tudi, da so glomerul-ni mezangijski depoziti le polimeriziran IgA1.Novej{e raziskave opozarjajo na mo`ne genet-ske dejavnike. Dokazali so, da je serumski IgA1pri bolnikih z GN IgA hipogalaktoziliran. Tasprememba v zgradbi ima za posledico polime-rizacijo IgA1. Ugotovljeno je bilo, da transferinskireceptor na mezangijskih celicah veè polime-riziran IgA1, ki se tako odlaga v mezangiju.Poleg tega je bil pri bolnikih z GN IgA ugotov-ljen slab{e izraèn IgA-receptor na krvnihmonocitih s posledi~nim pomanjkljivim odstra-njevanjem IgA-kompleksov iz krvotoka.

V~asih je veljalo, da je GN IgA kroni~-na bolezen, pri kateri ni popolne ozdravitve,vendar tudi ni napredovanja ali pa je napre-dovanje izjemno po~asno. Kasnej{e raziskaveso pokazale, da pri eni tretjini bolnikov led-vi~na bolezen napreduje in pripelje do kon~neodpovedi delovanja ledvic v 20 letih (13).Hitrost napredovanja je povezana z nekaterimiklini~nimi in histopatolo{kimi napovednimikazalci. Tako imunski depoziti pri GN IgA v~a-sih fokalno segmentno segajo tudi v stenoglomerulnih kapilar in poleg mezangijskeproliferacije ugotovimo fokalno segmentnotudi endokapilarno mezangiokapilarno in/alipolmese~asto proliferacijo in glomerulos-klerozo. Tudi v tak{nih primerih je GN IgAnajve~krat fokalen, vendar fokalnost ni opre-deljena z nenevarno mezangijsko, ampakpredvsem z napovedno neugodnim pojavompolmesecev in glomeruloskleroze. Toliko slab{eje, ~e je odstotek ledvi~nih telesc s polmese-ci ali glomerulosklerozo ve~ kot 50 % in jetak{en neugoden GN IgA difuzen. O~itno je,da je GN IgA enotna bolezen le glede na diag-nosti~no zna~ilno sestavo in mesto glomerulnihimunskih depozitov, glede histomorfolo{ke sli-ke in napovedi pa je bolezen heterogena.

Mezangiokapilarni proliferacijski (membranoproliferacijski) glomerulonefritis (slike 4, 5 A–^, 6 A–^)

Pomnoène mezangijske celice in matrikspri tej obliki GN niso omejeni le na mezan-gijsko obmo~je, temve~ njihova raz{iritevprizadene tudi steno glomerularnih kapilar(sliki 5 A, 6 C). Vrivanje mezangijskih celic inmatriksa med kapilarni endotelij in GBM(slika 6 B) pripelje do zna~ilnega in za histo-morfolo{ko diagnozo klju~nega podvajanjaGBM (sliki 5 A–B). To je posebej dobro opaz-no, kadar sta GBM in mezangijski matriks pre-pojena s srebrom z metodama po Jonesu inPASM-Azan (slika 5 B). Staro ime membra-noproliferacijski GN, ki ga mnogi {e vednouporabljajo kot sopomenko, je bilo izbranozaradi zna~ilnega videza podvojevanja GBM,ki nastane ob proliferacijskem vnetnem odzi-vu. Ob mezangiokapilarni proliferaciji lahkougotovimo levkocitno eksudacijo in soraz-merno pogosto huj{o okvaro kapilarnih zank


278

s posledi~no razli~no razse`no, napovednoneugodno spremljevalno polmese~asto ekstra-kapilarno proliferacijo (slika 5 C) ter glome-rulosklerozo. Primeri z izrazito poudarjenimire`nji so opisani kot posebna razli~ica – lobul-ni mezangiokapilarni GN (slika 5 A). Gledena morfolo{ke in imunohistolo{ke zna~ilnostilo~imo vsaj dve obliki mezangiokapilarnega GN.

Mezangiokapilarni proliferacijski(membranoproliferacijski) glomerulonefritis s subendotelijskimidepoziti (tip I) (slike 4 A, 5 A–^)

Ta oblika GN je najverjetneje posledica kro-ni~nega odlaganja razmeroma velikih, slabotopnih imunskih kompleksov na notranji

Slika 4. Shematski prikaz A – mezangiokapilaren proliferacijski (membranoproliferacijski) glomerulonefritis s subendotelijskimi depoziti,tip I, B – mezangiokapilaren proliferacijski (membranoproliferacijski) glomerulonefritis z gostimi intramembranskimi depoziti, tip II.

subendotelnidepoziti

vra{~anje mezangijav steno kapilare

pomno`en mezangij (celice in matriks),ki vra{~a v steno kapilarepomno`en meganzij

gostiintramembranskidepoziti

A B

Slika 5. Mezangiokapilarni proliferacijski (membranoproliferacijski) glomerulonefritis s subendotelnimi depoziti. A – lobulna razli~icaz argirofilnimi skleroti~nimi centri lobulov in rde~e obarvanimi subendotelijskimi depoziti, PASM+Azan, B – zna~ilni dvojni obrisi glomerulnebazalne membrane, v eni zanki viden ro`nato obarvan sudendotelijskimi depozit, PASM+Azan, C – zna~ilne dvojne obrise in subendotelnedepozite spremlja celi~ni kapsulni polmesec s sledovi rde~e obarvanega fibrina, PASM + Azan, ^ – obilni, kepasti kapilarni stenskidepoziti IgG, direktna imunofluorescenca.

A B

C ^

MED RAZGL 2005; 44

279

strani GBM v steni kapilar in v mezangiju.Opisan je kot samostojni GN v zvezi z dolgo-trajnimi bakterijskimi (kroni~na gnojnavnetja, infekcijski endokarditis), virusnimi(hepatitis B) in zajedalskimi oku`bami (ma-larija), krioglobulinemijo, raznimi tumorji. Istivzorec vnetnega odziva glomerula, polno alile delno izraèn, pa lahko ozna~uje prizade-tost ledvic v sklopu nekaterih sistemskihbolezni.

Subendotelijski depoziti so pri tej oblikiGN lahko obilni, da jih ne vidimo le pri elek-tronskem mikroskopskem, temve~ è celopri svetlobnem mikroskopskem pregledu (sli-ki 5A–B). Imunohistolo{ko najdemo zrn~asteali celo kepaste imunske depozite v steni glo-merulnih kapilar in v mezangiju (slika 5 ^).V njih skoraj vedno dokaèmo C3 in dokajpogosto tudi zgodnje komponente komple-menta, kot je C1q. Od imunoglobulinov stapogosto navzo~a IgG in IgM, redko pa IgA.

Kot razli~ico tipa I nekateri pisci navaja-jo mezangiokapilarni GN tip III, pri kateremob mezangijskih in subendotelijskih depozitih

najdemo tudi depozite znotraj in na zunanjistrani spremenjene GBM (transmembranskiimunski depoziti). Ta oblika je redko primar-na oz. samostojna ledvi~na bolezen. Posebejzna~ilna je za sistemski eritematozni lupus.

Mezangiokapilarni proliferacijski(membranoproliferacijski) glomerulonefritis z gostimi intramembranskimi depoziti (tip II – bolezen gostih depozitov) (slike 4B, 6A–^)

Kljub delnemu ujemanju v histomorfolo{kemvzorcu bolezen gostih depozitov nima dostiskupnega z mezangioproliferacijskim GNtipa I. Celo podvajanje GBM je pogosto slab-{e izraèno ali vsaj slab{e vidno, ker se hudospremenjena GBM slabo srebri (slika 6C). Sre-bri se le v steno kapilare vrinjen mezangijskimatriks (sliki 6 B–C). Temeljna zna~ilnostbolezni so zelo obilni in elektronsko mikro-skopsko opti~no izredno gosti depoziti, kis prekinitvami ali brez njih obsegajo predvsemobmo~je lamine denze GBM (sliki 6 A–B).

Slika 6. Mezangiokapilarni proliferacijski (membranoproliferacijski) glomerulonefritis z gostimi intramembranskimi depoziti. A – diagnosti~nozna~ilni, neenakomerni, trakasti, elektronsko opti~no zelo gosti depoziti znotraj glomerulne bazalne membrane in grudasti v mezangijskemmatriksu, B – med endotelom in mo~no zadebeljeno, zgo{~eno glomerulno bazalno membrano so vrinjene mezangijske celice in matriks,C – obilni, rde~e obarvani gosti intramembranski depoziti prepajajo glomerulno bazalno membrano, vidno le v trakastih sledovih; nanjeni notranji strani vrinjen, ~rno srebren mezangijski matriks, PASM + Azan, ̂ – zna~ilni linearni depoziti C3 vzdol` glomerulne bazalnemembrane in kepasti v mezangiju, direktna imunofluorescenca.

A B

C ^


280

Z imunohistolo{ko preiskavo pravilomanajdemo samo C3 v trakastih depozitih vzdol`GBM in v pogosto grobih granulih v mezan-giju (slika 6 ^). Odsotnost imunoglobulinovgovori proti vlogi imunskih kompleksovv etiopatogenezi, ki {e ni pojasnjena. Enaod domnev v zvezi s patogenezo je, da gre zaintramembransko odlaganje nenormalnegakroè~ega serumskega glikoproteina. Pomemb-no vlogo pripisujejo zelo pogosti navzo~nostinefriti~nega faktorja (Nf) v serumu bolnikov.Ugotovljeno je bilo, da je Nf protitelo, usmer-jeno zoper encim C3 konvertazo alternativnepoti aktivacije komplementa. Vezava protite-lesa prepre~i vezanje inhibicijskega faktorjaH in onemogo~i zavoro encima. Nenadzo-rovano cepljenje C3 naj bi vzdrèvalo poalternativni poti aktiviran komplement.

Ne glede na tip mezangiokapilarnega pro-liferacijskega GN in bistvene razlike v naravimed tipom I s subendotelijskimi in tipom IIz gostimi intramembranskimi depoziti je kli-ni~ni potek podoben, v splo{nem slab. Greza kroni~no napredujo~ GN, ki se med pri-marnimi proliferacijskimi GN najpogostejeklini~no izraà ne le s simptomi nefriti~negasindroma, ampak tudi z nefrotskim sindro-mom. Membranoproliferacijski GN ima lahkoakutni za~etek, podoben akutnemu poinfek-cijskemu GN. Klini~no izbolj{anje bolezniopaàjo pri 5–20 % bolnikov, vendar je popol-na ozdravitev izjemno redka. Kon~na ledvi~naodpoved je pogosta, pri ve~ kot 50% v 10 letih,nastopi pa lahko mnogo prej pri tistih bolni-

kih, pri katerih je bilo v biopsiji ledvic ve~ kotpolovica ledvi~nih telesc s polmeseci (14).

Polmese~asti ekstrakapilarni proliferacijski glomerulonefritis(slike 7, 8 A–^, 9 A–^)

Polmese~asti ekstrakapilarni proliferacijskiGN ali kraj{e polmese~asti GN je glomerul-na ledvi~na bolezen, pri kateri velika ve~inaledvi~nih telesc (ve~ kot 50 %) kaè obilnepolmese~aste ekstrakapilarne kapsulne pro-liferate. Merila za uvr{~anje primerov v toetiopatogeneti~no raznoliko skupino glome-rulnih bolezni {e vedno niso poenotena;nekateri pisci namre~ menijo, da je pogoj zauvrstitev v to skupino prizadetost ve~ kot 80%ledvi~nih telesc (slika 8 ^).

Nastanek polmesecev je v skladu z novej-{imi dognanji povezan s poprej{njo hudookvaro glomerula, predvsem ̀ e s svetlobnimmikroskopom opaznimi nekrozami glome-rulnih kapilar (slika 8 A). Posledica tega jeeksudacija fibrina (slika 8 A) in drugih sesta-vin krvi v kapsulni prostor. Proliferacijakapsulnih epitelijskih celic, eksudacija mono-citov in kasneje proliferacija veziva naj biodsevale posebno obliko organizacije fibrin-skega eksudata. Sve` ekstrakapilarni polmesecje bogat s celicami (slika 8 B), ki navadno pri-padajo predvsem parietalnemu, v~asih pa vsajdelno tudi visceralnemu listu Bowmanoveovojnice. Poleg tega lahko med temi celicaminajdemo tudi fibrin in nevtrofilne granulo-

Slika 7. Shematski prikaz ekstrakapilarnega polmese~astega proliferacijskega glomerulonefritisa.

polmese~astiekstrakapilarni proliferat(pomnoène epitelnecelice Bowmanovekapsule; monociti)

fibrin v kapsulnem prostoru

kompromirane,kolabirane, po{kodovane(perforacija) glomerulnekapilarne zanke

mezangij

MED RAZGL 2005; 44

281

cite, v zadnjem ~asu pa posebno pozornost razi-skovalcev zbuja navzo~nost krvnih monocitovoz. makrofagov. V kasnej{em poteku se medcelicami pokaè bazalni membrani podobnasnov. Vezivne celice, ki tvorijo vezivna vlakna,vstopajo v polmese~aste kapsulne prolifera-te iz okolnega intersticija na mestih propadakapsulne bazalne membrane. Tako iz celi~-nega prek fibroceli~nega (slika 8 C) kon~nonastane fibrozni polmesec. V obmo~ju seg-mentnih nekroz glomerula, opaznih le nazgodnji stopnji bolezni (slika 8 A), se o~itnovra{~ajo celice polmese~astega proliferata,medtem ko se ve~ji deli glomerula zaradi pri-tiska polmeseca povsem sesedejo (slika 8 B),prenehajo delovati in kmalu sklerozirajo (sli-ka 8 C). Manj{i polmese~asti ekstrakapilarniproliferati lahko privedejo le do nastankaglomerulno-kapsulnih zraslin. Veliki polme-se~asti proliferati pa navadno v zelo kratkem~asovnem obdobju pripeljejo do najhuj{estopnje nepopravljive po{kodbe – do global-ne skleroze ledvi~nega telesca.

Polmese~asta ekstrakapilarna kapsulnaproliferacija je nespecifi~en, napovedno neu-

goden zaplet; do nje lahko na~elno pride privseh oblikah GN, posebej pogosto pa priproliferacijskih oblikah primarnega GN in priGN v sklopu sistemskih bolezni. ê proceszajame veliko ve~ino Malpighijevih telesc(slika 8 ^), potem pri ve~ini bolnikov global-na ledvi~na odpoved nastopi è po nekajtednih ali mesecih. Zato kliniki upravi~eno toobliko imenujejo hitro napredujo~i GN.

Polmese~asti GN, ki je v bistvu v zelozgodnji fazi nekrotizirajo~, je raznorodnaskupina bolezni glomerula z razli~no etiopa-togenezo. Delimo ga v tri patogenetskoopredeljene podskupine (15):

• Primeri z zna~ilnimi vzorci zrn~astih imun-skih depozitov (slika 5 ^) in glomerulnoproliferacijo so imunsko kompleksni pro-liferacijski GN, pri katerih polmese~astaekstrakapilarna proliferacija pri ve~ kotpolovici ledvi~nih telesc pomeni neugodennapovedni znak.

• Primeri tako imenovanega »~istega« – alibolje – pristnega polmese~astega GN brezglomerulne proliferacije z zna~ilno linearno

Slika 8. Pristni zunajkapilarni polmese~asti proliferacijski glomerulonefritis. A – nekroza z razse`no destrukcijo glomerulnih kapilar kotzgodnja sprememba pri anti-GBM-glomerulonefritisu, PASM + Azan, B – velik celi~ni kapsulni polmesec stiska ostanke glomerula priANCA-glomerulonefritisu, PASM + Azan, C – fibroceli~ni kapsulni polmesec in ostanki kolabiranega skoraj skleroti~nega glomerula, trikrompo Massonu, ^ – difuzni nekrotizirajo~i polmese~asti anti-GBM-glomerulonefritis z glomerulnimi spremembami iste starosti v sklopuGoodpasturovega sindroma, PASM + Azan.

A B

C ^


282

depozicijo IgG in C3 vzdol` GBM (sli-ke 8 A, ^, 9 B) nastanejo zaradi vezaveprotiteles anti-GBM na lastne antige-ne. Anti-GBM GN je pri prete`ni ve~inibolnikov sestavni del Goodpasturovegaplju~no-ledvi~nega sindroma. Nekrotizira-jo~ polmese~ast anti-GBM GN zajamev akutnem zagonu bolezni so~asno velikove~ino ali vsa ledvi~na telesca (slika 8 ^).Glomeruli praviloma ne kaèjo o~itnevnetne proliferacije (sliki 8 A, 8 ^) ali pagre poleg nekroze kapilarnih zank le zazmerne, najpogosteje segmentne mezan-gijske proliferacijske in eksudacijske vnetnespremembe.

• Pri primerih pristnega polmese~astegaGN, pri katerih so imunski depoziti v glo-merulih odsotni ali borni (slika 9 C), njiho-vo patogenezo ve~inoma povezujejoz navzo~nostjo ANCA (slika 9 ^). Histolo{-ke spremembe so pri teh podobne kot priGN, povzro~enem s protitelesi anti-GBMna ravni posameznega ledvi~nega telesca.Ker pa bolezen ve~inoma poteka v ponav-ljajo~ih se akutnih zagonih, zajame pogosto

v za~etku manj{ino ledvi~nih telesc, posto-poma pa se prvotno fokalni prevesi v difu-zni polmese~asti GN s histopatolo{kimispremembami razli~ne starosti, tako sve-ìmi celi~nimi (slika 8 B), kakor tudistarej{imi fibroceli~nimi (slika 8 C) infibroznimi polmeseci z glomeruloskle-rozo. ê se ANCA-pozitiven GN pojaviv sklopu sistemskega vaskulitisa, so tudina zunajglomerulnih krvnih ìlah pogo-sto izraène nekrotizirajo~e vnetne spre-membe.

Napoved poteka difuznega polmese~aste-ga GN je praviloma slaba, saj gre klini~no zahitro napredujo~i GN s hitrim slab{anjem led-vi~nega delovanja, ki v~asih povzro~i odpo-ved ledvic ̀ e v nekaj dneh ali tednih. Izjemnopomembna je zgodnja, natan~na in zanesljivabiopsijska diagnoza. Le-ta omogo~i takoj{-njo uvedbo intenzivnega imunosupresijske-ga zdravljenja, ki je ve~inoma u~inkovito priimunsko kompleksnih in ANCA-pozitivnihoblikah polmese~astega GN, znatno manj papri anti-GBM GN in Goodpasturovem sin-dromu (16).

Slika 9. Imunofluorescen~ne ugotovitve pri pristnem zunajkapilarnem polmese~astem glomerulonefritisu. A – obilen eksudat fibrinapredvsem med stisnjenim glomerulom in kapsulnim polmesecem, B – linearni depoziti IgG vzdol` glomerulne bazalne membrane glomerula,ki ga stiska velik polmesec, C – pi~li segmentni depoziti IgG pri imunsko bornem ANCA-glomerulonefritisu, ̂ – prikaz pozitivnih C-ANCA,usmerjenih proti proteinazi 3 pri Wegenerjevi granulomatozi.

A B

C ^

MED RAZGL 2005; 44

283

NEPROLIFERACIJSKI GLOMERULONEFRITISI/GLOMERULOPATIJE

Tri primarne glomerulne bolezni povezujev skupino klini~na simptomatika nefrotskegasindroma, histopatolo{ko pa v ve~ini primerovpopolna odsotnost proliferacijskega vnetnegaodziva, ~eprav je treba priznati, da opredelitevneke skupine z odsotnostjo oz. negativnimpredznakom ni najbolj posre~ena. [e ve~,navad-no so odsotni tudi drugi obi~ajni histopatolo{kiznaki vnetja. Zato mnogi za te glomerulne led-vi~ne bolezni uporabljajo ime glomerulopatija(gr. patheia, iz gr. pathos – bolezen), ki je {ir{i,manj natan~no opredeljen pojem kot GN. Ter-minologija v tej skupini glomerulnih bolezni niusklajena, saj je za vsako od bolezni v rabi ve~sopomenk. Bolezni v tej skupini kaèjo mno-ge zelo o~itne razlike tako glede histopatolo{keslike in etiopatogeneze kakor tudi glede klini~-nega poteka in napovedi.

Glomerulopatija z minimalnimi spremembami (slike 10A, 11A–B)

Terminologija {e vedno ni enotna in je v rabive~ sopomenk: nefrotski sindrom z minimal-nimi spremembami, bolezen z minimalnimispremembami in GN z difuznim izginotjemnoìc podocitov. Kljub klini~no izraziti bole-zenski simptomatiki nefrotskega sindromas tradicionalnimi svetlobno mikroskopskimipreiskavami ne najdemo nobenih spremembali pa so le-te na glomerulih neznatne innezna~ilne. Vseeno pa gre za glomerulno led-

vi~no bolezen, ozna~eno s hudo okvarjenoprepustnostjo glomerulne filtracijske pre-grade za beljakovine, ki jo literatura danesnajve~krat obravnava kot glomerulopatijoali idiopatski nefrotski sindrom z minimalni-mi spremembami, medtem ko starega imenalipoidna nefroza ne bi smeli ve~ uporabljati.Le v zelo dobrih svetlobnih mikroskopskihpreparatih ali poltankih, en mikrometerdebelih eponskih rezinah lahko pri tej bolezniopazimo nabrekle podocite in blago raz{iri-tev mezangija, v katerem so lahko minimalnopomnoène celice. Staro ime lipoidna nefro-za je povezano z napa~no domnevo, da jevzrok nefrotskega sindroma ma{~obna dege-neracija epitelija ledvi~nih tubulov.

Imunohistolo{ki izvid je ve~inoma nega-tiven. Pri nekaterih bolnikih v mezangijudokaèmo nezna~ilne depozite IgM in C3(IgM-nefropatija), C1q skupaj s C3 in imu-noglobulini (C1q-nefropatija) in/ali o~itnodifuzno mezangijsko proliferacijo. V literatu-ri {e vedno ni dokon~ne potrditve domneve,da gre za razli~ice bolezni s slab{o odzivnost-jo na zdravljenje in slab{o napovedjo. Edinaredno prisotna, le elektronsko mikroskopskoo~itna sprememba je difuzno izginotje podalj{-kov noìc podocitov. Verjetno gre samo zanespecifi~en odziv na zelo pove~ano pre-pustnost glomerula za beljakovine, katerevzrok je najverjetneje treba iskati v motnjahkemi~nega sestava in fizikalnih lastnostiGBM zaradi okvare podocitov iz razli~nihvzrokov. Omenjajo pomanjkanje elektri~nonegativno nabitih proteoglikanskih molekul

Slika 10. Shematski prikaz A – glomerulopatije z minimalnimi spremembami, B – fokalne segmentne glomeruloskleroze.

izginotjepodalj{kovnoìcpodocitov

parietalni listBowmanovekapsule lumen kapilare

podocita. kolaps

kapilarnezanke +skleroza

b. sklerozahialinoza,ksantomskecelice

glomerulnokapsulnasinemija

A B


284heparan-sulfata, ki jih tvorijo podociti. Edenod vzrokov za spremembo v elektri~nem nabo-ju GBM je kot kaè lahko po{kodba podocitovzaradi delovanja limfokinov, ki jih tvorijo inizlo~ajo aktivirani limfociti T. V novej{em~asu pri bolnikih s prirojenim nefrotskimsindromom, kakor tudi pri nekaterih odraslihbolnikih z idiopatskim nefrotskim sindromomin minimalnimi spremembami ugotavljajomutacije genov za podocitni beljakovini nefrinin podocin v preponi, ki prekriva filtracijske{pranje med noìcami podocitov (17, 18).

Bolezen je dale~ najpogostej{i vzrok nefrot-skega sindroma pri majhnih otrocih do 4. letastarosti, pojavi pa se lahko v vseh starost-nih obdobjih. Napoved bolezni je v splo{nemdobra, saj se prete`na ve~ina bolnikov ugod-no odzove na zdravljenje s kortikosteroidi, pridelu le-teh pa pride do ene ali ve~ ponovitevbolezni. Del bolnikov je steroidno odvisnih.Pri manj{em delu bolnikov ne pride do popolneozdravitve, saj dolo~ena stopnja proteinuri-je vztraja. Le okrog 5 % bolnikov se ne odzivana kortikosteroidno zdravljenje (19). Mo`-no je, da pri teh s~asoma pride do ledvi~ne

odpovedi zaradi razvoja fokalne segmentneglomeruloskleroze.

Fokalna segmentna glomeruloskleroza (slike 10 B, 11 C, ^)

Pri bolezni, za katero se kot sopomenka upo-rablja naziv idiopatski nefrotski sindroms fokalno glomerulosklerozo, je ̀ e s svetlobnimmikroskopom jasno vidna fokalna segmentnain fokalna globalna skleroza ledvi~nih telesc.Skleroza glomerulov je sicer sama zase povsemnespecifi~na sprememba, ker lahko nastanesekundarno zaradi zelo razli~nih vnetnih innevnetnih bolezenskih dogajanj v glomerulu.Pomen posebne bolezenske enote pridobiv povezavi s klini~no ugotovljenim idiopats-kim nefrotskim sindromom. V teh primerihsvetlobno mikroskopsko na videz nespreme-njeni glomeruli kaèjo elektronsko mikroskop-sko enako difuzno izginotje podalj{kov noìcpodocitov kot pri glomerulopatiji z minimal-nimi spremembami. Pri posameznih prime-rih je lahko izraèna o~itnej{a pomnoìtevmezangija.

Slika 11. Glomerulopatija z minimalnimi spremembami. A – svetlobno mikroskopsko glomerul brez o~itnej{ih sprememb, PASM + Azan,B – Elektronsko mikroskopsko vidno popolno izginotje noìc podocitov. Fokalna segmentna glomeruloskleroza. C – od petih glomerulovdva s segmentno glomerulosklerozo, eden s skoraj popolno sklerozo, dva brez sprememb, srebritev po Jonesu, ^ – segmentnaglomeruloskleroza in hialinoza z glomerulo-kapsulno zraslino, PAS + svetlo zeleno.

A B

C ^

MED RAZGL 2005; 44

285

Na za~etku bolezni je segmentna sklerozaizraèna le pri posameznih jukstamedularnihglomerulih (notranji del skorje). Kasneje se~edalje bolj razvija globalna skleroza juksta-medularnih glomerulov in se glomerulos-kleroti~ni proces z napredovanjem boleznipostopno {iri proti povr{ini ledvic.

Obmo~je segmentne skleroze, ki zra{~az Bowmanovo kapsulo, se lahko nahaja nepo-sredno ob hilusu glomerula perihilarno, na vrhuglomerula, ali pa mesta glomeruloskleroze nemoremo opredeliti. Poleg tega sta v zadnjem~asu priznani {e dve histopatolo{ki razli~icibolezni, proliferacijska in kolapsna fokalnasegmentna glomeruloskleroza (20). Vse kaè,da so med razli~icami fokalne segmentne glo-meruloskleroze razlike v poteku bolezni.

V mezangiju in subendotelijsko v kapila-rah prizadetega obmo~ja glomerula pogostoprihaja do odlaganja hialine, v~asih vakuolizira-ne PAS-pozitivne snovi (ob glomerulosklerozipogosta tudi hialinoza). Poleg tega lahko v pri-zadetih obmo~jih najdemo skupine penastihcelic, v katerih so drobne ma{~obne kapljice.Elektronske mikroskopske preiskave pokaèjododatne degenerativne spremembe podoci-tov; ti se v prizadetih segmentih odlepljajo odGBM in propadajo, nastali prostor nad GBMzapolni ve~plastna snov, pome{ana z ostan-ki citoplazemskih organelov.

Etiopatogeneza bolezni je {e vedno nepo-jasnjena. Pri razvoju glomerulne skleroze negre za imunopatogeneti~en mehanizem, sajnavzo~nost IgM in C3 v prizadetih obmo~jihglomerulov razlagajo kot pasivno odlaganjesestavin krvne plazme v poprej po{kodovanihdelih glomerula. Dokazi za domnevno vlogo{e neopredeljenega prepustnostnega dejavnikaizhajajo iz klini~nih opaànj pogoste ponovi-tve fokalne segmentne glomerulosklerozena presajeni ledvici. V novej{em ~asu podob-no kot pri glomerulopatiji z minimalnimispremembami tudi pri nekaterih bolnikihs fokalno segmentno glomerulosklerozo ugotav-ljajo mutacije podocina, beljakovine v preponifiltracijskih re` med podalj{ki noìc podoci-tov (21). Nadalje domnevajo, da bi se fokalnaglomeruloskleroza lahko razvila pri tistih bol-nikih z idiopatskim nefrotskim sindromomz minimalnimi spremembami, ki se ne odziva-jo na zdravljenje s kortikosteroidi. Sklerozacijaglomerulov bi lahko bila kot posledica dolgo-

trajne in hude proteinurije le drugotna hiper-perfuzijska okvara (22).

Bolniki z idiopatskim nefrotskim sindro-mom in fokalno segmentno glomerulosklero-zo se pogosto slabo odzivajo ali se sploh neodzivajo na kortikosteroidno zdravljenje inbolezen napreduje pri 40–60 % bolnikov dokon~ne ledvi~ne odpovedi v 10 letih (19).

Membranski glomerulonefritis (slike 12, 13 A–^, 14)

Pri tej obliki neproliferacijskega GN, za katerose v literaturi uporabljata sopomenki peri-membranski in epimembranski GN, je histo-morfolo{ko opazna bolj ali manj o~itnazadebelitev stene glomerulnih kapilar; le-taje posledica odlaganja imunskih komplek-sov in odzivnih sprememb GBM. Diagnozamembranskega GN temelji ali na dokazuimunskih depozitov ali na prikazu posebnihsprememb GBM.

Opisane so {tiri stopnje v razvoju mem-branskega GN (slika 12). V praksi bolezen nepoteka z jasnim prehajanjem ni`je stopnjev vi{jo, ampak lahko vidimo spremembe raz-li~nih razvojnih stopenj so~asno, kar ustrezaklini~nemu poteku z izbolj{anji in ponovnimizagoni. Za zanesljivo diagnozo membran-skega GN I. ali IV. razvojne stopnje so nujneimunohistolo{ke in elektronske mikroskopskepreiskave. Zna~ilnost prve razvojne stop-nje so malo{tevilni drobnozrnati depoziti nazunanji strani GBM (slika 13 A). V drugi raz-vojni stopnji zrn~asti subepitelijski depozitipostajajo ve~ji in difuzno oblagajo GBM.Podociti naprej neprekinjeno, morda celo pos-pe{eno tvorijo in izlo~ajo sestavine GBM;kot posledica tega nastanejo na zunanji straniGBM, med omenjenimi zrn~astimi depoziti,za membranski GN diagnosti~no zna~ilnitrnasti ̀ arkasti izrastki. S prepojitvijo s srebromlahko ̀ e svetlobno mikroskopsko prikaèmote izrastke kot nazob~anost zunanje straniGBM, opisano tudi kot glavnik ali zobnik (sli-ka 13 B). V naslednji razvojni stopnji prihajado medsebojnega povezovanja argirofilnihtrnastih izrastkov GBM, to pa pripelje do dru-gotnega vklju~evanja prvotno subepitelijskihdepozitov v samo GBM. Tako je zdaj zadebe-ljena GBM sestavljena iz treh plasti: prvotneGBM, z àrkastimi izrastki predeljenih, navadnovsaj deloma ̀ e razpadlih imunskih depozitov,


286

Slika 12. Shematski prikaz razvojnih stopenj pri membranskem glomerulonefritisu.

GBM

podocit

subepitelniimunskidepoziti

»spikes«(radialni trnastiizrastki GBM)

sekundarnov GBM vklju~enidepoziti

na zunanji strani GBMspojeni »spikes«

ostankirazkrojenihdepozitov

zadebeljenadeformirana GBM

Slika 13. Membranski glomerulonefritis. A – za~etni, I. razvojna stopnja z elektronsko mikroskopsko vidnimi malo{tevilnimi drobnimisubepitelnimi depoziti, B – polno razvit, II. razvojna stopnja z diagnosti~no zna~ilnimi radiarnimi trnastimi izrastki na zunanji straniglomerulne bazalne membrane, srebritev po Jonesu, C – III. razvojna stopnja z delno razkrojenimi, elektronsko opti~no svetlimi depoziti,sekundarno vklju~enimi v zadebeljeno bazalno membrano, ̂ – IV. razvojna stopnja z neenakomerno zadebeljeno, nehomogeno, nekolikorazoblikovano glomerulno bazalno membrano, poltanke rezine, srebrene po Jonesu.

A B

C ^

MED RAZGL 2005; 44

287

in iz nove zunanje plasti GBM (slika 13C). Priprepojitvi s srebrom lahko svetlobno mikro-skopsko opazujemo za tretjo razvojno stopnjozna~ilen pojav tra~nic ali ogrlice. V ~etrti raz-vojni stopnji je ve~ina imunskih depozitov ̀ erazkrojenih, ostaja pa neenakomerno zadebe-ljena in nehomogena GBM (slika 13 ^).

Pri membranskem GN imunohistolo{koprikaèmo zrn~aste depozite IgG in C3 vzdol`GBM ̀ e v prvi razvojni stopnji bolezni, ko sole-ti fokalni segmentni ali pa difuzni, glo-meruli pa {e ne kaèjo o~itnih svetlobnomikroskopskih sprememb. Imunski depozi-ti v drugi razvojni stopnji so praviloma difuzniglobalni (slika 14). V primerih, ko so zelodrobni, {tevilni in med seboj povezani, lah-ko dobimo napa~en vtis, da gre za navideznelinearne depozite. V tretji in ~etrti razvojnistopnji membranskega GN je imunohistolo{-ki vzorec pogosto neenakomeren, imunskimdepozitom v steni glomerulnih kapilar pa selahko z razvojem glomeruloskleroze pridru-ìjo mezangijski depoziti.

Membranski GN na splo{no velja za tipi~nobolezen, povzro~eno z odlaganjem drobnih,dobro topnih imunskih kompleksov na zuna-nji strani GBM. Dokazali so, da skozi GBMposami~no prehajajo antigeni in protitelesa.Antigeni se pritrdijo na podocite, nanje pa seveèjo protitelesa. Tako imunski kompleksinastanejo in situ, v samem glomerulu. Pri eks-perimentalnem Heymannovem nefritisu pripodganah, ki velja za ìvalski model najboljpodoben ~love{kemu membranskemu GN, jebilo ugotovljeno, da patogene imunske kom-plekse sestavljajo lastni antigen – glikoproteingp330 na povr{ini podocitov in proti njemuusmerjena protitelesa. Lastnih glomerulnih

antigenov v imunskih kompleksih pri samo-stojnem membranskem GN pri ~loveku {eniso prepoznali. Domnevajo, da pri tej oblikiGN subepitelni imunski depoziti ne pov-zro~ijo pravega vnetja, ker ob aktivacijikomplementa spro{~eni kemotakti~ni dejav-nik na zunanji strani GBM ni v stiku z vnetnimicelicami v krvi. Tako hudo patolo{ko pre-pustnost glomerulne filtracijske pregrade zabeljakovine, ki ima za posledico razvoj nefrot-skega sindroma, kot tudi nastanek zna~ilnihhistopatolo{kih sprememb GBM, pripisuje-jo subliti~nemu u~inku komplementa MACC5b-9 na podocite (1).

Pri kakih 70 % bolnikov z membranskimGN ni mogo~e ugotoviti, za kateri antigenv imunskih kompleksih gre (idiopatski mem-branski GN). Pri drugih 30 % bolnikov pa jerazvoj membranskega GN povezan s kroni~nooku`bo (virusni hepatitis B, malarija, sifilis),tumorskim procesom (rak na plju~ih ali debe-lem ~revesu), sistemsko boleznijo (sistemskieritematozni lupus) ali pa jemanjem zdravil(preparati zlata, D-penicilamin) (7). Pri tehprimerih ozdravljena osnovna bolezen ins tem ustavljeni imunopatogeneti~ni meha-nizem pripeljeta do izbolj{anja in navadno dopopolne ozdravitve membranskega GN. Tovelja posebno v primerih z zgodnjo razvojnostopnjo bolezni, ki jih pogosto ugotavljamo primembranskem GN povzro~enem z zdravili.V nasprotnem primeru pa membranski GN,klini~no navadno izraèn s sliko nefrotskegasindroma, kaè blago napredujo~ potek. Prinapredovanju lahko histomorfolo{ko opa-àmo mezangijsko, segmentno ali globalnosklerozo glomerulov.

Terminalni in neopredeljiviglomerulonefritis (sliki 15 A–B)

V skupino uvr{~amo primere terminalnegadifuznega sklerozirajo~ega GN (sliki 15 A–B),ki pomeni kon~no stopnjo v razvoju raznih,etiopatogeneti~no raznolikih napredujo~ihoblik kroni~nega GN. Hude skleroti~ne spre-membe glomerulov pri le-teh pogosto one-mogo~ajo prepoznavanje osnovne bolezni(slika 15 A). Na nerazpoznavnost glomerulnebolezni vplivajo tudi neimunski dejavniki, kipoleg osnovnih, najve~krat imunskih dejavnikovsodelujejo pri napredovanju skleroti~nih spre-memb.

Slika 14. Membranski glomerulonefritis, II. razvojna stopnja, s {te-vilnimi zrn~astimi depoziti IgG vzdol` glomerulne bazalnemembrane, direktna imunofluorescenca.


288

Med neopredeljive GN spadajo primeri,ki jih na podlagi obravnavanih, splo{no spre-jetih meril ni mogo~e razvrstiti v nobeno odjasno opredeljenih skupin GN.

NEIMUNSKI DEJAVNIKI PRI NAPREDOVANJUGLOMERULONEFRITISA

Napredovanje GN se navadno histomorfo-lo{ko izraà predvsem kot napredovanjeglomeruloskleroze, pogosto s spremljajo~otubulno atrofijo, intersticijsko fibrozo in zunaj-glomerulno ìlno sklerozo. Razli~ne oblikeprimarnega GN, ki so v prete`ni ve~ini imun-ske bolezni, kaèjo nagnjenost k napredovanjuin razli~no hitrost napredovanja bolezniv kon~no ledvi~no odpoved.

Napredovanje je povezano z imunsko pov-zro~enimi hudimi vnetnimi spremembami inposledi~nimi obse`nimi brazgotinami, kiostanejo trajno, kljub temu da je ~asovno ome-jeno patolo{ko imunsko dogajanje izzvenelo,npr. pri anti-GBM GN. Napredovanje GN jelahko odraz imunsko povzro~enega GN, kipoteka v akutnih zagonih, povezanih s ponav-ljajo~o se aktivacijo imunskega dogajanja poza~asnih umiritvah bolezni, npr. ANCA-po-zitivni polmese~asti GN. Napredovanje,navadno postopno, je lahko povezano s traj-no prisotnim imunskim dogajanjem, npr.idiopatski membranski GN.

Poleg imunskih igrajo pri napredovanjuGN lahko bolj ali manj pomembno vlogorazli~ni posredni, neimunski dejavniki. Nji-hov {kodljiv u~inek je lahko prisoten tudi, koje aktivno vnetno imunsko dogajanje povsemizzvenelo. Neimunski dejavniki lahko nada-

lje pospe{ujejo napredovanje GN, ki potekav zagonih ob ponovnih aktivacijah imunske-ga dogajanja ali ob trajno aktivnem imunskemdogajanju.

Med neimunskimi dejavniki, ki lahkoneugodno vplivajo na napredovanje GN, soizguba nefronov, huda proteinurija, povi{anarterijski tlak, hiperlipidemija, prehrana,zdravila in staranje (22) (tabela 6).

Na ìvalskih poskusnih modelih kakortudi pri ~loveku je dokazano, da znatna izgu-ba nefronov pri hudih oblikah GN pripelje dopreobremenitve preostalih {e delujo~ih nefro-nov, trajno pospe{enega pretoka v preostalihglomerulih in trajne hiperfiltracije, kar imaza posledico pospe{eno obrabo z razvojem innapredovanjem hiperperfuzijske glomeru-loskleroze.

Dolgotrajna huda proteinurija pri GNz nefrotskim sindromom {kodljivo deluje naglomerule in pripelje tudi do tubulne okva-re. Na poskusnih modelih in pri ~loveku sotako dokazali ne le hiperperfuzijsko, ampaktudi hiperfiltracijsko glomerulosklerozo obtrajno pove~ani filtraciji beljakovin prekoglomerulne filtracijske pregrade. Zato je smo-trno z zdravili zmanj{evati proteinurijo celo

Slika 15. Terminalni sklerozirajo~i glomerulonefritis A – razpr{ena napredovala glomeruloskleroza s {e vidnimi fibroznimi kapsulnimipolmeseci, PASM + Azan, B – globalna glomeruloskleroza zra{~ena na fibrozno zadebeljeno Bowmanovo ovojnico, PAS.

A B

• aktivnost in posledice osnovne bolezni• izguba nefronov• proteinurija• staranje• sistemska hipertenzija• hiperlipidemija• prehrana in zdravila

Tabela 6. Dejavniki, ki vplivajo na napredovanje glomerulnih bolezniledvic.

MED RAZGL 2005; 44

289

pri bolnikih, pri katerih sicer nismo uspe{nipri zdravljenju same osnovne bolezni, to je GN.

Povi{an arterijski krvni tlak je pogostspremljevalec GN. Povezan je s hiperperfu-zijo glomerulov (pove~anim pretokom krviv glomerulih), ki so trajno preobremenjeni inizpostavljeni hemodinamskim po{kodbam,ki vodijo v glomerulosklerozo. Razen tega jedokazano, da povi{an arterijski krvni tlakneugodno vpliva na razvoj imunsko komplek-snega GN in sproì nastanek in napredovanjeglomeruloskleroze. Zato je pri ledvi~nih bol-nikih zelo pomembno z zdravili skrbnouravnavati vrednosti arterijskega krvnega tlaka.

Ledvi~ne bolezni so pogosto povezanez motnjami presnove lipidov oz. lipopro-teinov s posledi~nim povi{anjem njihovihvrednosti in poru{enim razmerjem lipidovv krvi. Poznano je, da sta hiperlipidemija indislipidemija pomembna dejavnika tveganjapri razvoju ateroskleroze, ki je bolezen aor-te in drugih velikih arterij elasti~nega tipa.Manj znano je, da je do neke mere podobnespremembe mogo~e izzvati na skrajni perife-riji v glomerulih, kjer pride do kopi~enjama{~ob in beljakovin krvne plazme – hialino-ze in glomeruloskleroze, pa tudi do okvaretubulov zaradi patolo{kega prehajanja ma{-~ob skozi glomerulno filtracijsko pregrado.Zato je smotrno pri ledvi~nih bolnikih zdra-viti tudi hiperlipidemijo in dislipidemijo.

Poznano je, da z nara{~ajo~o starostjo priljudeh nara{~a {tevilo skleroti~nih glomeru-lov. Pri tem opaàjo precej{ne razlike medposamezniki. Tako globalna glomerulosklero-za do 40. leta starosti v povpre~ju ne presega5 %, pri 80. letih pa je 13–80 %. Vzporedno sepove~uje tudi obseg arterioskleroti~nih spre-memb, intersticijske fibroze in tubulne atrofije.Tak{no fiziolo{ko staranje ledvic je najbr` tudiodraz napredujo~e obrabe nefronov zaradipretoka krvi in filtracije v glomerulih. Podob-na spontana starostna dogajanja v ledvicije mogo~e bolje spremljati na laboratorijskihpodganah.

Na poskusnih ̀ ivalskih modelih je nada-lje dokazano, da je staranje ledvic mogo~epospe{iti na razli~ne na~ine, npr. z neurav-noteèno prehrano, kalori~no zelo bogatoz ma{~obami, in kar je posebej zanimivo, tudis hrano, zelo bogato z beljakovinami. Dokaza-no je bilo, da z beljakovinami revna prehrana

upo~asni pojav proteinurije in razvoj starost-nih sprememb v ledvicah podgan, medtemko jih prehrana z visoko vsebnostjo beljako-vin pospe{i. Staranje ledvic je bilo mogo~e naposkusnih podganah pospe{iti tudi z nekate-rimi zdravili, kot sta litij in ciklosporin.

ZAKLJUÊK

V zaklju~ku je treba poudariti, da poro~ilopatologa o rezultatih analize biopsije ledvice,ki je kliniku osnovno vodilo za izbor najustrez-nej{e oblike zdravljenja in napoved potekabolezni, ne vsebuje le gole histomorfolo{kediagnoze, ampak v korelaciji z rezultati dopol-nilnih imunohistolo{kih in elektronsko mikro-skopskih preiskav ter klini~no-laboratorijskimiugotovitvami tudi (etio)patogenetsko oprede-litev narave bolezni. [e ve~, za pomembne kli-ni~ne odlo~itve je v poro~ilu patologa nujna~im bolj z vseh vidikov opredeljena diagnozain poleg tega kvantitativna (v odstotkih) alivsaj semikvantitativna (od 0 do 3+) ocenaaktivnih vnetnih sprememb (imunski depo-ziti, endokapilarna, mezangiokapilarna inpolmese~asta ekstrakapilarna celi~na in fibro-celi~na proliferacija, eksudativni vnetni odziv,nekroza), ki jih je mogo~e zdraviti, kakor tudikroni~nih skleroznih sprememb (globalnaglomeruloskleroza, segmentna glomeruloskle-roza, zrasline, fibrozni polmeseci, intersticij-ska fibroza), ki nastanejo pod vplivom takoimunskih kakor tudi neimunskih dejavnikov,so pa nepovratne in pomembno opredeljujejonapoved poteka bolezni. Navajajo tudi nuj-nost prepre~evanja dodatnega napredova-nja skleroze z izlo~itvijo {kodljivih neimunskihdejavnikov.

ZAHVALA

Avtorja se zahvaljujeva vi{. znanst. sod. dr. Ana-staziji Hvala, univ. dipl. biol., za elektronsko-mikroskopske fotografije, Metki Janc, BrankiGrmek, Nata{i [tok-Pfajfar in Alenki Juran~i~za skrbno izdelane histolo{ke svetlobnomikro-skopske, imunofluorescen~ne in elektronsko-mikroskopske preparate ter Tomu Brezovarjuza kvalitetno izdelavo fotografij in diapozi-tivov.


290

LITERATURA

1. Couser WG. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 Suppl: 10–5.2. Nangaku M, Couser WG. Mechanisms of immune-deposit formation and the mediation of immune renal injury.

Clin Exp Nephrol 2005; 9: 183–91.3. Hellmark T, Segelmark M, Wieslander J. Anti-GBM antibodies in Goodpasture syndrome; anatomy of an epi-

tope. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 646–8.4. Jennette JC, Falk RJ: Pathogenesis of the vascular and glomerular damage in ANCA-positive vasculitis. Nephrol

Dial Transplant 1998; 13 Suppl 1: 16–20.5. Ferluga D, Vizjak A. Patologija in klasifikacija glomerulonefritisa. In: Kocijan~i~ A, Mrevlje F, eds. Interna medi-

cina. 2nd ed. Ljubljana: Dr`avna zalo`ba Slovenije; 1998: p. 778–89.6. Churg J, Sobin LH, eds. Renal Disease. Classification and Atlas of Glomerular Diseases. New York: Igaku-Shoin; 1982.7. Churg J, Bernstein J, Glassock RJ, eds. Renal Disease. Classification and Atlas of Glomerular Diseases. 2nd ed.

New York: Igaku-Shoin; 1995.8. Kaplan Pavlov~i~ S. Klini~na predstavitev glomerulnih bolezni. In: Kocijan~i~ A, Mrevlje F, [tajer D, eds. Interna

medicina. 3rd ed. Ljubljana: Zalo`ba Littera Picta d. o. o.; 2005. p. 984–95.9. Jennette JC, Falk RJ. Nephritic syndrome and glomerulonephritis. In: Silva FG, D'Agati VD, Nadasdy T, eds. Renal

Biopsy Interpretation. New York: Churcill Livingstone; 1996. p. 71–114.10. Couser WG. Glomerulonephritis. Lancet 1999; 353: 1509–15.11. Schwartz M. Nephrotic syndrome and proteinuria. In: Silva FG, D'Agati VD, Nadasdy T, eds. Renal Biopsy Interpre-

tation. New York: Churcill Livingstone; 1996. p. 115–146.12. Koyama A, Kobayashi M, Yamaguchi N, et al. Glomerulonephritis associated with MRSA infection: A possible

role of bacterial superantigen. Kidney Int 1995; 47: 207–16.13. Emancipator SN. IgA nephropathy and Henoch-Schönlein syndrome. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM,

et al, eds. Heptinstall's Pathology of the Kidney. Fifth ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p. 479–540.14. Silva FG. Membranoproliferative glomerulonephritis. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG, eds. Hep-

tinstall's Pathology of the Kidney. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p. 309–68.15. Jennette JC. Crescentic glomerulonephritis. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, et al, eds. Heptinstall's Pat-

hology of the Kidney. Fifth ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p. 625–656.16. Kaplan Pavlov~i~ S. Hitronapredujo~i glomerulonefritis. In: Kocijan~i~ A, Mrevlje F, [tajer D, eds. Interna medi-

cina. 3rd ed. Ljubljana: Zalo`ba Littera Picta d. o. o.; 2005. p. 988–91.17. Niaudet P. Genetic forms of nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19: 1313–8.18. Lahdenkari A–T, Kestila M, Holmberg C, et al. Nephrin gene (HPHS1) in patients with minimal change nep-

hrotic syndrome (MCNS). Kidney Int 2004, 65: 1856–63.19. Olson JL, Schwartz MM. The nephrotic syndrome; minimal change disease, focal segmental glomerulosclero-

sis, and miscellaneous causes. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, et al, eds. Heptinstall's Pathology of theKidney. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p. 187–258.

20. D'Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a wor-king proposal. Am J Kid Dis 2004; 43: 368–82.

21. Caridi G, Bertelli R, Carrea A, et al. Prevalence, genetics, and clinical features of patients carrying podocin muta-tions in steroid-resistant nonfamilial focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2742–6.

22. Ferluga D, Vizjak A, Zidar N, Luzar B. Morfologija in etiopatogeneza slab{anja ledvi~ne funkcije. V: Bren AF,Kajtna - Koselj M, Kandus A, Kveder R, ured. Nefrologija 1996. Zbornik predavanj. Ljubljana: Nefrolo{ka klini-ka Interne klinike, Klini~ni center Ljubljana, 1996; 7–27.

Prispelo 15. 9. 2005

Histopathology and Pathogenesis of Glomerulonephritismedrazgl.si/arhiv/mr05_3_05.pdf · 2019. 4....

Documents

Transcript of Histopathology and Pathogenesis of Glomerulonephritismedrazgl.si/arhiv/mr05_3_05.pdf · 2019. 4....