Hitos terapéuticos en Sarcomas

Dra. Rosa Álvarez HGU Gregorio Marañón

Sarcomas Partes Blandas (SPB)

-Patología infrecuente (1%)

-Más de 80 subtipos histológicos

-Localización (50-60% EEII)

-Historia natural variable (º, histología, etc)

-90% debutan como enfermedad localizada

(50% desarrollarán metástasis) Guías SPB GEIS. 2016

-SPB enfermedad localizada

-SPB enfermedad avanzada: - Tratamiento de 1ª línea

• Doxorrubicina / Doxo + Ifosfamida • Doxo + Olaratumab

- Tratamiento de 2ª línea y sucesivas • Trabectedina • Pazopanib • Eribulina • Combinaciones GZT

- Investigación

• CIRUGÍA: tratamiento de elección

• RADIOTERAPIA: complementaria en

sarcomas de alto grado, >5cm (pre /

post)

• QUIMIOTERAPIA: adyuvante, aumento

de la SG en varios FIII, meta-análisis

(Antraciclina+Ifosfamida), 3 ciclos = 5

ciclos.

Enfermedad Localizada

- Centros de Referencia (CSUR): Tratamiento en unidades multidisciplinares.

- Quimioterapia neoadyuvante: GEIS 25

Enfermedad Localizada

GEIS. Creación de Centros de referencia

Manejo de los Sarcomas partes blandas y óseos “localizados” en centros de referencia mejor SG, menor

recaídas y amputaciones

Comité de sarcomas multidisciplinar

Requisitos:

Centros, Servicios, Unidades Referencia: CSUR

GEIS. Creación de Centros de referencia

En nuestro país selección de 5 CSUR en sarcomas:

• ICO. Barcelona

• H Sant Pau. Barcelona

• H Gregorio Marañón. Madrid

• H Clínico San Carlos. Madrid

• H Virgen del Rocío. Sevilla

Importancia de la multidisciplinariedad:

• La realización de la biopsia pto crítico!

• El procesamiento de las muestras AP

• Planificación de la cirugía

ISG – STS 1001 / GEIS 25. QT neoadyuvante 3 ciclos vs QT histiotipo dirigida

Fase III N= 287 SPB G3 Profundo ≥5cm EE o pared Tx.

QT específica por histología x 3 ciclos

Epirrubicina 120mg/m2 +

Ifosfamida 9mg/m2 x 3 ciclos

1:1

Liposarcoma mixoide: Trabectedina 1.3 mg/m2, 21d Leiomiosarcoma: Gem 1800 + DTIC 500 mg/m2, 14d S.Pleomórfico: Gem 900 + docetaxel 75 mg/m2, 21d . S.Sinovial: Ifosfamida 14g/m2 ic 14 d, 28d. T vaina nervio periférico: IFO 9g/m2 + VP16 450 mg/m2, 21d

Objetivo 1º: Supervivencia libre recaída. Objetivo 2º: SG. Respuesta radiológica (RECIST, CHOI, PET). Respuesta patológica.

IQ +/- RT

IQ +/- RT

Gronchi et al. ESMO 2016

ISG – STS 1001 / GEIS 25.

Gronchi et al. ESMO 2016

= al previsto

vs 73%

Interrupción del estudio

Resultados. SL Recaída a 4a Tercer análisis de futilidad

ISG – STS 1001 / GEIS 25. Resultados. SL Recaída a 4ª

Recurrencia Local (LR) y Metástasis distancia (DM)

ISG – STS 1001 / GEIS 25. Resultados. SG a 4a

Tercer análisis de futilidad

ISG – STS 1001 / GEIS 25.

Gronchi et al. ESMO 2016

Resultados. SLR por histología

Previsto estudio de no inferioridad

ISG – STS 1001 / GEIS 25.

Gronchi et al. ESMO 2016

Conclusiones

• Estudio negativo: combinación EPI-IFO superior al tto experimental en SLP y SG.

• Pendiente evaluar no inferioridad en Liposarcoma mixoide. (Menor toxicidad con trabectedina)

• Resultados preliminares (corto seguimiento)

• Evidencia respecto a la QT neoadyuvante

• QT neoadyuvante estándar en pacientes con alto riesgo de recurrencia (60-70%): – ↑ 20 % supervivencia libre recaída.

– ↑ 10 % SG a ≥ 3 años.

G3 ≥5cm

Individualizar en función del tumor (grado histológico y curso clínico) y del paciente (ECOG, comorbilidad, preferencias): “Watch and Wait” vs Quimioterapia

La mayoría de los SPB de alto grado tienen evolución agresiva y mortal a corto plazo.

En la enfermedad pulmonar metacrónica con ILE> 1año la cirugía es el tratamiento de elección. SG a 5 años (ILE> 1 año y ≤ de 3 nódulos) de hasta 60%.

Enfermedad Avanzada

• La quimioterapia basada en antraciclinas es el tratamiento de elección en primera línea (I, A). Las combinaciones de quimioterapia no son superiores a la monoterapia en SG.

• Las combinaciones de DOXO + IFOS de elección cuanto el objetivo es la ORR (cirugía, mejorara ECOG)

• En algunos casos el tratamiento viene determinado por los distintos subtipos histológicos.

Enfermedad Avanzada. Tratamiento sistémico 1ªL

• TR 26 vs 14%

• SLP 7.4 vs 4.6 m (HR 0.74*)

• SG 12.8 vs 14.3 m (HR 0.83)

• Neutropenia febril 46 vs 13%, Trombopenia 33 vs <1%

Anemia 35 vs 5%.

Ensayos aleatorizados FIII demuestran mayor ORR con la combinación (26 vs 14%), mayor SLP (7.4 vs 4.6 m; HR0.74), sin diferencias significativas en la SG (12.8 vs 14.3; HR0.83). La toxicidad de la combinación es muy elevada con un 17.6% de abandono del tratamiento.

• Objetivo principal: SLP a 24 semanas • Objetivos secundarios: SLP a 12 sem,

SLP mediana, SG, AEs

Ensayo GeDDis: Ensayo aleatorizado FIII de Gemcitabina + Docetaxel vs Doxorrubicina en primera línea SPB avanzado

GZT-DOCE no es superior en LMS !!

Combinación doxorrucina y Olaratumab

Tap WD. Lancet 2016;388(10043):488.

El Olaratumab es un anticuerpo IgG1 que bloquea la unión del

ligando PDGF al receptor PDGFRα

PDGF tiene un papel en la diferenciación de las “stem cells

mesenquimales” y en la angiogénesis.

PDGFR sobre-expresado en muchos sarcomas y se relaciona

con una mayor agresividad y el desarrollo de metástasis

SUPERVIVENCIA GLOBAL (OS), TASA RESPUESTAS (ORR), PFS a los 3 meses

SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN (PFS)

Ran

do

mizació

n

Olaratumab 15mg/kg D1,8 + Doxo 75 mg/m2

d1 x 8 ciclos (21 días)

Doxorrubicina 75mg/m2

1:1

SPB avanzado irresecable no tratado previamente

con adriamicina

N=133

OBJETIVO PPAL

OBJETIVOS 2ºS

Estratificación: PDGFRα (IHC) Lineas de QT previas ECOG, Histología

Olaratumab hasta

progresión

Olaratumab hasta

progresión

SUPERVIVENCIA GLOBAL (OS)

SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN

OBJETIVO PPAL

Aumento no significativo de la SLP (61%, 2.5 meses)

Aumento* de un año (80%, 11.8 meses) en la SG en el grupo que incluye olaratumab

Tap WD. Lancet 2016;388(10043):488.

SEGURIDAD OBJETIVOS 2ºS -Mayor % neutropenia (58 vs 35%), mucositis (53 vs 35%), nauseas (73 vs 52%), vómitos (45 vs 18%), diarrea (34 vs 23%), reacciones infusionales (13 vs 0%) con olaratumab.

-Mayor % de EAs > G3.

-% de STOP tratamiento por EAs fue inferior con olara (13 vs 18%)

TASA RESPUESTAS (ORR)

Olaratumab + Doxo

N:66

Doxorrubicina

N: 67

Respuestas objetivas (RC + RP)

% (95% CI) 18.2 (9.8, 29.6) 11.9 (5.3, 22.2)

Valor p 0.34*

OBJETIVOS 2ºS

• La combinación de Olaratumab y DOXO SLP y SG* comparado

con el tratamiento estándar, sin un aumento serio de la toxicidad.

A pesar de las altas dosis acumuladas de DOXO (8 ciclos), la

combinación tiene aceptable perfil de seguridad ( cardiotoxicidad).

Mayor % neutropenia con

olaratumab, sin mayor tasa de

neutropenia febril, infecciones,

ingresos o mortalidad.

Combinación doxorrucina y Olaratumab

• No diferencias en la eficacia

en función de la expresión de

PDGFRα, histología, ni en

líneas previas administradas.

Olaratumab en 1ª línea

Pendiente de la publicación de los ensayos: •ANNOUNCE: FIII 1ª línea vs DOXO •ANNOUNCE-2: FII 2ª línea vs Gemcitabina-Docetaxel

• En Europa, el fármaco recibió la aprobación (condicionada a

los resultados del FIII) de la Agencia Europea del

Medicamento (EMA) en noviembre 2017.

• Basándose en este ensayo clínico, la FDA aprobó el uso de

Olaratumab en el tto de primera línea de SPB avanzado en

combinación con doxorrubicina en octubre de 2016.

SUBTIPO HISTOLÓGICO FÁRMACO

DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS Traslocación (17:22) + PDGFRB

IMATINIB

TUMOR DESMOIDE (>PDGF-A y B)

IMATINIB SORAFENIB

SINOVITIS VILLONODULAR t(1;2) CSF1:COL6A3

PLX3397 RG7155

PEComas mTOR

SIROLIMUS

TUMOR MIOFIBROBLÁSTICO INFLAMATORIO ALK

CRIZOTINB

TUMOR FIBROSO SOLITARIO SARCOMA ALVEOLAR PARTES BLANDAS SARCOMA CS CLARAS

SUNITINB

LIPOSARCOMAS (ver 2ª línea y sucesivas) CDK4/6

TRABECTEDINA EN LPS MIXOIDE INHIBIDORES CDK4 (Palbociclib)

Subtipos histológicos con tratamiento dirigido

NCCN 2. 2017

• No existe un tratamiento estándar de segunda línea, varias opciones activas e indicadas en 2L.

• Decisión individualizada en función de:

Enfermedad Avanzada. Tto sistémico 2ªL y sucesivas

1. Combinaciones GZT 2. Trabectedina (+Lsarcomas) 3. Pazopanib (No LPS) 4. Eribulina (LPS)

- Tipo histológico - Adyuvancia e ILE - Fármaco/s en 1ªL

- ECOG - Comorbilidad - Preferencia

• Trabectedina • Combinaciones GZT

(DTIC/Docetaxel)

Pazopanib Trabectedina (USA)

Eribulina

LMS uterino LMS somático

ORR 16 vs 8%

SLP 3 / 6.2 m SG 11.5/ 17.9

Múltiples histologías

90 pacientes LMS

122 pacientes

Gemcitabina-Docetaxel

– 113 p. Múltiples histologías

– RR 12 vs 4%*

– SLP 4.2 vs 2m y SG 16.8 vs 8.2m*

FII randomizado GEIS

Mayor actividad en LMS!!

Gemcitabina-Dacarbazina

FIII Trabectedina vs DTIC

SAR-3007

Trabectedina 1.5mg/m2

24h q3wks (N:345*)

Dacarbazina 1g/m2

20-120 min q3wks (N=173*)

2:1 • LIPOSARCOMA Ó LEIOMIOSARCOMA • PROGRESIÓN A QT (Antraciclina y ≥ 1

QT adicional)

N=518*

L-SARCOMAS

J Clin Oncol.2016 Mar 10;34(8)

SPB: ECOG 0-1 QT previa: (<4 lineas, no > 2 combos)

progresión a doxo o no candidatos

(N = 369)

Pazopanib 800 mg/día vo (n = 246 )

Placebo (n = 123)

2:1

Van der Graaf WTA, et al. The Lancet. 2012;379:1879-1886

PALETTE: Pazopanib vs Placebo SPB avanzado tras QT estándar

FIII Eribulina vs DTIC tras QT estándar

L-SARCOMAS Estratificación según subtipo histológico Análisis preplanificado: LPS / LMS

• Eribulina consigue un incremento* SG vs DTIC de 2 meses (13.5 vs 11.5 m; HR 0.768; p0.0169)

• Beneficio principal en Liposarcoma con SG de 8.4 a 15.6 meses (HR 0.51), sin ORR y mínimo en SLP. Cambio biología del tumor?

70s

IFX dosis

altas (sinovial)

SUBTIPOS TTO ESPECÍFICO

TAX GEM

DTIC GEM (LMS)

TRABECTEDINA

Pazopanib (NO LIPO)

Eribulina (LIPO)

3ª línea y

sucesivas

BSC

Liposarcoma

mixoide

“Watch and Wait”

ADR ± OLARATUMAB

TRABECTEDINA (L-Sarcomas)

2ª línea

1ª línea

SARCOMA

ENFERMEDAD AVANZADA

ADR ± Ifosfamida Rescate quirúrgico

• NGS • Fármacos dirigidos (angiogénesis) • Inhibidores de ciclinas (CDK4) • Inmunoterapia

• ALLIANCE: Nivolumab + ipilimumab • SARC 28: Fase II Pembrolizumab • GSF: Fase II Ciclofosfamida + pembrolizumab • Terapia celular (NY ESO 1, mesotelina, VEGF, etc)

Next-generation sequencing (NGS)

Gounder M. ASCO 2017

Impacto de la secuenciación génica (NGS) en el diagnóstico y el tratamiento de los sarcomas óseos y de partes blandas.

Next-generation sequencing (NGS)

Gounder M. ASCO 2017

#1: Puede la NSG modificar el diagnóstico en sarcomas?

#2: Puede la NSG identificar nuevos tratamientos dirigidos?

• Cambio diagnóstico en el 8% de los pacientes (n: 460)

• Identifica nuevos tratamientos dirigidos • TMB – inmunoterapia • Mutaciones germinales

Fármacos dirigidos/Angiogénesis

CTOS 2017

PEComas

Inhibidores de ciclinas

GEIS 51: Estudio PALBOSARC Palbociclib en SPB sobreexpresan CDK4

Inmunoterapia

1. COMBOS: A multi-center phase II study of nivolumab+/- ipilimumab for patients with mestastatic sarcoma. FII Durvalumab+ Tremelimumab.

1. A multi-center phase II study pembrolizumab in advanced soft tissue sarcoma and bone sarcomas: Final results of SARC028 and biomarker analisis

• Terapia celular (NY ESO 1, mesotelina, VEGF, etc)

GEIS 52: Estudio INMUNOSARC Nivolumab + Sunitinib en SPB y óseos avanzados

Inmunoterapia

– La combinación Nivo 3+Ipi 1 es segura y bien tolerada pese a tener más toxicidad que Nivo 3 (14% vs 7%)

– ORR-combinación:18% (SPB metastásicos muy pretratados, se cumple el objetivo primario, justificación futuros estudios)

– Importante OS a 12 m para el brazo de combinación (54%)

Inmunoterapia

• Pembrolizumab demuestra una prometedora actividad en UPS y LPS

• La presencia de PD-L1 positivo (> 1%) se correlaciona con la respuesta

• Actualmente en marcha estudio para UPS y LPS con 2 cohortes de 30 pacientes

Respuestas SLP 12s

SPB UPS LPS S Sinovial LMS

18% 40% (1RC/3RP)

20% (2RP) 10% (1RP)

0%

55%

S. Óseos Osteosarcoma Condrosarcoma Ewing

5% 1RP/22 1RP/5 0R/13

28%

Terapia celular (NY-ESO-1)

Objetivo primario: ORR y duración en SS NY-ESO + tratados con linf T + regimen inmunosupresor

Objetivo secundario: seguridad

Obj exploratorios: evaluar respuesta immune y mecanismos de resistencia

Mackall, Tap, et al. ASCO 2017

Expresión NY-ESO-1 en 70% Ssinovial

Linfocitos T modificados para reconocer NY-ESO (contexto HLA*02:01)

Open Label, Non-Randomized, Multi-Cohort Pilot Study of Genetically Engineered NY-ESO-1c259T in HLA-A2+ Patients with Synovial Sarcoma

Mackall, Tap, et al. ASCO 2017

www.grupogeis.org

Ensayos GEIS