NeumonNeumoníía Bacterianas como a Bacterianas como causa de muerte en la Pandemia causa de muerte en la Pandemia

por Virus de la Gripe Apor Virus de la Gripe A

Dr. Jose Belda

HOSPITAL DR. MOLINER, 2009HOSPITAL DR. MOLINER, 2009PORTA COELIPORTA COELI

Importancia

• La gripe es una de las enfermedades más antiguas y comunes que se conocen. Hacia el año 412 a. J.C., Hipócrates definió por primera vez la enfermedad y, desde el año 1580, en el que se describióla primera pandemia de gripe, se han documentado aproximadamente 31 pandemias causadas por esta enfermedad, tres de las cuales en este siglo: en 1918, 1957 y 1968.

Importancia

• Para las personas sanas, la gripe no deja de ser un mal menor, un accidente de no más de 6 días de duración que no deja secuelas y que, en el peor de los casos, les mantendrá postrados en cama, sin acudir a las actividades habituales durante no más de 3 ó 4 días.

• Quizá ésta sea una de las razones por las que se subestima la verdadera y capital importancia de la gripe en la sociedad.

ImportanciaImportancia

•• Sin embargo, las repercusiones Sin embargo, las repercusiones sanitarias, medidas en tsanitarias, medidas en téérminos de rminos de morbilidad y mortalidad y las morbilidad y mortalidad y las repercusiones econrepercusiones econóómicas y sociales, micas y sociales, medidas en nmedidas en núúmero de jornadas mero de jornadas laborales perdidas, hacen de la gripe laborales perdidas, hacen de la gripe un problema de primera magnitud.un problema de primera magnitud.

¿Qué sucede con la nueva gripe?

• ¿Nueva?. Simplemente una GRIPE.

• ¿Diferente? la misma H1N1 de 1918,1979 H1N1v

• ¿Es más mortal?. No lo parece.

• ¿Por qué tanta alarma?

Alarma social

• Problema real o exagerado por los medios de comunicación.

• Afecta a todas las edades pero parece más virulenta que la estacional en jóvenes y embarazadas.

• Aunque su mortalidad es muy baja, los casos letales pueden ser muchos en números absolutos.

Alarma social

• Problema real o exagerado por los medios de comunicación.

• Afecta a todas las edades pero parece más virulenta que la estacional en algunos grupos: jóvenes y embarazadas.

• Aunque su mortalidad es muy baja, los casos letales pueden ser muchos en números absolutos.

Alarma social•Problema real o exagerado por los medios de comunicación. •Afecta a todas las edades pero parece más virulenta que la estacional en jóvenes y embarazadas.•Aunque su mortalidad es muy baja, los casos letales pueden ser muchos en números absolutos. Mortalidad desconocida con exactitud:

México describen 97 muertes de 5 337 casos confirmados (1.8%) (diagnostico retrasado). EEUU: Un método estadístico indirecto da un valor de 0.4% (Fraser 2009) y el CDC

americano estima en 0.2% (CDC unpublished data). Cifras vistas en la gripe estacional.Europa: aproximadamente 0.1-0.15%.

¿Qué es la gripe?

• La gripe está causada por la infección respiratoria de un virus RNA de la familia de los Orthomyxoviridae.

• El virus podemos dividirlo en tres partes estructurales:

– En la parte central: el genoma formado ARN fragmentado en segmentos, junto a una nucleoproteína soluble ( NP ó S) con capacidad antigénica (A, B ó C). Además hay polimerasas (P) y unas proteínas no estructurales (NE).

– Membrana proteica que rodea al genoma.– Capa externa: de naturaleza lipídica

bimolecular desde la que parten hacia el exterior dos tipos de glucoproteínas externas H y N (hemaglutininas (H) y neuroaminidasas (N)) que son las que confieren la verdadera antigenicidad al virus de la gripe, en cualquiera de sus tipo A, B óC.

¿Qué es la gripe?• El virus A es el responsable de la mayoría de las

epidemias de gripe que se suceden de forma cíclica según una secuencia estacional más o menos fija.

• Los virus B y C tienen mucha menos importancia, puesto que además de tener una menor capacidad de variabilidad antigénica y de ser menos infecciosos, sus repercusiones clínicas, curso, pronóstico y complicaciones son menos dañinas que en el caso del virus A.

EpidemiologíaLa gripe puede afectar según dos patrones de distribución conocidos:

• epidemias anuales o estacional (distribución local, regional o nacional, pero circunscrito a un área geográfica concreta). Ligeras variaciones antigénicas del virus (mutación de los antígenos H ó N pero no de los dos a la vez).

• pandemias (distribución más amplia que llega a abarcar varios países o continentes), que suelen coincidir con una variación drástica en la composición antigénica del virus, mutando tanto la hemaglutinina (H) como la neuraminidasa (N). Ocurren cada diez años aproximadamente y cursan con un notable incremento de mortalidad y morbilidad por ausencia absoluta de anticuerpos frente a los antígenos mutados.

Clínica• Comienzo brusco, el paciente recuerda el momento exacto en que comenzó.

• La clínica más característica es la siguiente:– Fiebre alta: alcanza los 39 ó 40 ºC durante dos o tres días (ocasionalmente de 1 a 7 días). – Dolor de cabeza: síntoma característico. Es un dolor deslocalizado, muy molesto, que se

solapa con otro dolor típico en la gripe como es el dolor retrobulbar (detrás de los ojos) que se acentúa al dirigir la mirada hacia los lados.

– Dolores musculares y ocasionalmente articular: es otro de los signos capitales. Los dolores musculares afectan a todo el organismo pero se acentúan más en la espalda (región lumbar) y piernas (pantorrillas)

– Tos seca que está presente desde el comienzo de los síntomas y que permanece durante la convalecencia, haciéndose más intensa al final del período febril. Típico “desgarro traqueal”.

– Alteraciones oculares: la fotofobia es un síntoma inconstante que acompaña a la cefalea y al dolor retroocular. Más frecuente y constante en el cuadro clínico gripal es una ligera inflamación conjuntival que hace que los ojos “lloren” con facilidad.

– Falta de apetito y náuseas frecuentes, excepcionalmente vómitos y diarrea.

• Habitualmente los síntomas agudos de la gripe no perduran más allá de 3 ó 4 días, logrando una franca mejoría cuando desaparece la fiebre. Las mialgias y el decaimiento generalizado pueden prolongarse algún día más La tos puede perdurar hasta un mes.

Anatomía patológica• Inflamación de la mucosa bronquial (CEB tumefacción del núcleo

y vacuolas citoplasmáticas) hasta la necrosis. • Exposición de la capa basal epitelial incapaz de retener el moco y

causa de la mayor parte de los síntomas respiratorios del cuadro.• Cinco días después se inicia la regeneración (metaplasia (células

atípicas)) pero que a las dos semanas adquiere un aspecto totalmente normal.

• Complicaciones: – Neumonía vírica: pérdida de epitelio ciliado en la tráquea, bronquios y

bronquiolos. Edema alveolo-intersticial, infiltrado inflamatorio y revestimiento membranoso hialino. Alteración del intercambio gaseoso.

– Neumonía bacteriana: a lo anterior se añade un infiltrado inflamatorio neutrofílico alveolointersticial. Se acompaña de un gran exudado que va ocupando todo el espacio aéreo comprometiendo aún más el intercambio gaseoso.

Patogenia• Daño periférico

– La viremia es excepcional y el virus habitualmente sólo es localizable en las vías respiratorias, pero en casos graves en la autopsia se han encontrado virus en hígado, bazo, corazón, riñones y ganglios linfáticos.

– Los síntomas no respiratorios (como la fiebre, la cefalea o la astenia) tienen su origen en las enormes cantidades de citoquinas y quemoquinas (como el IFN o el TNF)

• Respuesta inmune– Inmunidad celular específica, muy temprana, con multiplicación de las linfocitos

T citotóxicos. Respuesta inflamatoria inespecífica. Producción de interferón. – Inmunidad humoral con aparición precoz de anticuerpos locales (IgA) y luego de

anticuerpos circulantes con un máximo hacia la segunda semana.• La eliminación del virus (hacia el 8º día) seguramente es debida a los 3

primeros mecanismos pues los 2 últimos, con producción de anticuerpos, son tardíos.

Patogenia

Diagnóstico• Clínica

• Analítica general– La VSG está poco acelerada en contraste con la intensidad de los síntomas.– Los leucocitos pueden aumentar al inicio pero suele haber leucopenia con linfopenia

a partir del segundo día. Leucocitosis > 15000 complicación bacteriana.

• Tests diagnósticos– Test inmunológicos: sensibilidad del 70–75% y una especificidad del 90–95% en

comparación con los cultivos del virus. – Los métodos serológicos (los antígenos virales se detectan con inmunofluorescencia

o con ELISA) son poco útiles en clínica.– El test de la PCR en tiempo real (RT-PCR) positivo en la nueva gripe A determina el

paso desde diagnóstico de sospecha a diagnóstico de probabilidad.

• El diagnóstico de certeza sólo es posible con la identificación del virus mediante la inoculación de las secreciones faríngeas en cultivos celulares de riñón de mono, o más habitualmente en la cavidad amnial de embriones de pollo.

Rothberg M, Bellantonio S, Rose D (2003). Ann Intern Med 139 (5 Pt 1): 321–9. Centers for Disease Control and Prevention. January 1, 2007

¿A quién?Toma de muestras en colectivos.

• La toma de muestras y confirmación de laboratorio no es necesaria en la totalidad de los casos.

• Cuando se obtengan entre 3 y 5 muestras positivas no será necesario continuar la toma de muestras.

• Se recogerá siempre muestra a aquellos casos que por su situación clínica requieran hospitalización

• La realización de test diagnósticos se priorizará en personal sanitario y grupos de especial riesgo de complicaciones por gripe (enfermedades de base, embarazadas, inmunocomprometidos…).,

La existencia de un brote no implica necesidad de cierre o desalojo del centro o campamento, a no ser que tras la evaluación del riesgo por parte de los servicios de Salud Pública así se considere.

Anexo III. MSC 2009

Diagnóstico diferencial• Resfriado común: puede ser difícil diferenciarlo en sus primeras

fases, pero normalmente los síntomas de la gripe son de presentación más brusca (es característico que el paciente recuerde incluso la hora exacta en que aparecieron) y son más intensos y duraderos que sus equivalentes en el cuadro catarral.

• estreptocócicaFaringitis : su clínica inicial puede ser similar pero pronto aparecen los purulentosexudados típicos.

• dolorAdenovirus: sus procesos tienen un inicio progresivo y el faríngeo es mayor

• La mayor dificultad diagnóstica, si la epidemia aún no estáestablecida, puede darse con:

• arbovirusEnterovirus y : tienen un cuadro clínico apenas distinguible pero por el contrario sin tos. Ambos tipos de virus son, con frecuencia, responsables de la llamada gripe abdominal.

• Dengue: tiene una clínica (conjunto de síntomas y de signos) muy similar a la de la gripe.

Tratamiento• Medidas de prevención y contención.• Vacunación antiviral.• Tratamiento antiviral.

– Oseltamivir (Tamiflu®): 75 mg7/12h. 48 h. Resistencias. Oral. – Zanamivir (Relenza®): Inh. 2 inh 5 mg/12h.– Adamantanos: no útiles. Amantadina 100 mg/12 h.

• Tratamiento de las complicaciones.– Oxigenoterapia, ventiloterapia– Antibióticos.

RIESGOS• La mayoría de las personas no presentan efectos secundarios

derivados de la vacuna antigripal. Se puede presentar inflamación en el lugar de la inyección o dolores leves y febrícula durante varios días.

• A diferencia de la vacuna contra la gripe porcina usada en 1976, las vacunas antigripales en años recientes no han mostrado asociación alguna con el síndrome de Guillain-Barré (SGB) en niños, y presentan un incremento extremadamente pequeño del riesgo de este síndrome en adultos. El riesgo es ampliamente superado por la cantidad de casos graves de gripe que se evitan mediante la vacunación.

• Al igual que sucede con cualquier medicamento o vacuna, existe una posibilidad poco frecuente de reacciones alérgicas. Los datos indican que la vacuna antigripal no causa daño al feto cuando se le administra a mujeres embarazadas, ni afecta la salud reproductiva.

Tratamiento• Medidas de prevención y contención.• Vacunación antiviral.• Tratamiento antiviral (precoz < 48 h).

– Oseltamivir (Tamiflu®): caps 75 mg/12h.. Resistencias. Oral. – Zanamivir (Relenza®): Inh. 2 inh 5 mg/12h.– Adamantanos: no útiles. Amantadina caps 100 mg/12 h.

• Tratamiento de las complicaciones.– Oxigenoterapia, ventiloterapia– Antibióticos.

Complicaciones

• Según la persona que se vea afectada, la gripe cumple con la extraña paradoja de ser una enfermedad benigna, de pronóstico excelente y con un grado de recuperación total, o por el contrario ser una enfermedad temible cuyas complicaciones llegan a comprometer seriamente la vida del paciente.

Complicaciones1. Agravamiento de los estadios patológicos preexistentes.

Enfermedades respiratorias particularmente y situaciones que cursen con disminución de las defensas corporales, donde la gripe pone a prueba a un organismos seriamente debilitado. Estos es especialmente importante en ancianos

2. Patología respiratoria específica que no existía previamente a la infección gripal.

1. Neumonía gripal primaria. Es la complicación aguda más grave de la gripe; aparece aproximadamente 24 horas después del comienzo de la gripe y parece que está relacionada con la existencia de unos factores de riesgo predisponentes, como son las cardiopatías (sobre todo la estenosis mitral), la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluye bronquitis crónica, y enfisema pulmonar ), asma y el embarazo (sobre todo el tercer trimestre). Los ancianos e inmunodeprimidos son otros grupos de riesgo que no hay que menospreciar.

2. Neumonías bacterianas secundarias: Son las infecciones bacterianas secundarias al virus gripal, que se asientan en los bronquios y a veces en la totalidad del parénquima pulmonar.

Gravedad de la Pandemia de Gripe A (H1N1)v

• El virus es altamente contagioso (no hay inmunidad contra él (excepto nacidos antes del 1957). No parece ser más virulento.

• La gravedad sociosanitaria de la infección:– Hospitalización y de la razón de mortalidad (case fatality ratio). En Estados Unidos,

alrededor del 7% de los casos confirmados fueron hospitalizados con una mortalidad del 0.2%. Estas cifras son muy similares a la gripe estacional. En Europa, los escasos datos sugieren que podría ser menor.

– El número de personas enfermas con una enfermedad respiratoria en cualquier tiempo dado. Esto correlaciona con la presión de los servicios de salud para manejar estos pacientes. La limitada experiencia en Norteamérica sugiere que esta es manejable siempre que no se alarme a la población para acudir y no hayan otras epidemias de enfermedad simultáneamente.

– Funcionamiento de los servicios críticos. Hasta ahora no ha habido problemas de sobresaturación o complicaciones de especial relevancia.

– Ciertos grupos experimentando enfermedad severa o muriendo inesperadamente. Como la escasa incidencia en las personas mayores y tres grupos padeciendo más de lo que sería esperado en una gripe estacional: pacientes menores de 65 años con enfermedades crónicas pero tratables, mujeres embarazadas y niños muy jóvenes.

¿Cuál es la causa de muerte?

• Al parecer la mayoría mueren por Neumonía que produce Insuficiencia Respiratoria Aguda (IRA) y que progresa a Fracaso Respiratorio Agudo (FRA) o Síndrome del Distres Respiratorio del Adulto (SDRA).

• IRA: pO2 < 60 o PCO2 > 50• FRA: pO2/FiO2 <300• SDRA: pO2/FiO2 <200 y PCP>18

ATS criteria

¿Cuál es la causa de la neumonía?

• No está claro.

• Podría ser el propio virus.– En contra: estudios experimentales sugieren que no suele

producir viremias y su capacidad de producir neumonías es limitada.

– A favor: evidencias indirectas ya que se considera así cuando NO se aíslan bacterias pero TODOS los pacientes habían sido tratados con antibióticos modernos y la rentabilidad del aislamiento baja mucho.

• Neumonía bacterianas.– En contra: aunque no hay necropsias recientes publicadas las

pruebas clínicas practicadas no aislaban bacterias.– A favor: necropsias disponibles en la bibliografía. Toda la

patogenia conocida de la enfermedad.Pathology of human influenza revisited. Kuiken T, Taubenberger JK. Vaccine. 2008 Sep 12;26 Suppl 4:D59-66.

Understanding influenza backward. Morens DM, Taubenberger JK. JAMA. 2009 Aug 12;302(6):679-80.

The persistent legacy of the 1918 influenza virus. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. N Engl J Med. 2009 Jul 16;361(3):225-9.

¿Cuál es la causa de muerte?La neumonía gripal primaria aparece durante el curso clínico de la gripe y se caracteriza por aumento de la fiebre, aparición de expectoración hemoptoica, taquipnea con disnea intensa y cianosis.

La exploración física es prácticamente negativa o sólo pone de manifiesto unos pocos estertores no consonantes, pues no hay consolidación. En cambio, la radiografía revela la existencia de infiltrados bilaterales difusos peribronquiales que respetan la periferia del pulmón. El curso suele ser muy grave. La fiebre no remite, la disnea y la cianosis se exageran por extensión de los infiltrados pulmonares y la muerte acontece, a pesar de todas las medidas terapéuticas, al cabo de 5-10 días. Cabe destacar que esta neumonía gripal tan grave sólo ocurre en pacientes afectados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía, enfermedad de base grave o embarazo.

Neumonía viral• La primera evidencia de su existencia aparece durante la pandemia de 1958 a 1959.D.B. Louria, H.L. Blumenfeld and J.T. Ellis et al., Studies on influenza in the pandemic of 1957-1958: II. Pulmonary complications of influenza, J Clin Invest 38 (1959), pp. 213–265.

• Datos patológicos “sugerentes” de neumonía causada exclusivamente por virus incluyen bronquitis necrotizante, membranas hialinas, hemorragia intra-alveolar y edema, y inflamación intersticial.R.L. Noble, G.A. Lillington and R.L. Kempson, Fatal diffuse influenzal pneumonia: premortem diagnosis by lung biopsy, Chest 63 (1973), pp. 644–646.

• El reciente gripe aviar (H5N1) algunas investigaciones postmortem confirmaron que la muerte estaba asociada comúnmente con el daño difuso pulmonar (diffuse lung injury), congestión vascular y formación de las membranas hialinas. Estos datos parecen consistentes con la neumonía viral primaria, mas que con las complicaciones bacterianas secundarias. J.S. Peiris et al. Avian influenza virus (H5N1): a threat to human health, Clin Microbiol Rev 20 (2007), pp. 243–267. The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5, Avian influenza A (H5N1) infection in humans, N Engl J Med 353 (2005), pp. 1374–1385.

Pathology of human influenza revisited. Kuiken T, Taubenberger JK. Vaccine. 2008 Sep 12;26 Suppl 4:D59-66.

¿Cuál es la causa de la neumonía?

• No está claro.

• Podría ser el propio virus.– En contra: estudios experimentales sugieren que no suele

producir viremias y su capacidad de producir neumonías es limitada.

– A favor: evidencias indirectas ya que se considera así cuando NO se aíslan bacterias pero TODOS los pacientes habían sido tratados con antibióticos modernos y la rentabilidad del aislamiento baja mucho.

• Neumonía bacterianas.– En contra: aunque no hay necropsias recientes publicadas las

pruebas clínicas practicadas no aislaban bacterias.– A favor: necropsias disponibles en la bibliografía. Toda la

patogenia conocida de la enfermedad.Pathology of human influenza revisited. Kuiken T, Taubenberger JK. Vaccine. 2008 Sep 12;26 Suppl 4:D59-66.

Understanding influenza backward. Morens DM, Taubenberger JK. JAMA. 2009 Aug 12;302(6):679-80.

The persistent legacy of the 1918 influenza virus. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. N Engl J Med. 2009 Jul 16;361(3):225-9.

Bacterias implicadas• Aunque la infección estafilocócica es la más frecuente

tras la infección por influenza, el neumococo sigue siendo la complicación bacteriana más frecuente. Inicialmente deben cubrirse ambos con amoxiclav y doxiciclina en casos leves.

• En caso de ARDS, además de las VMI (ventilación protectora pulmonar), se recomienda: cefalosporinas de tercera generación. Si persiste la fiebre, secreciones purulentas o PCR o PCT elevadas sospechar Staphylococcus aureus u otros patógenos como Streptococcus pneumoniae resistentes o Haemophilus influenzae. Estudios microbiológicos son necesarios.

• La eficacia de los esteroides no se ha demostrado ni en ARDS ni en la neumonía grave pero se usan.

Pigs might fly - M. A. Woodhead, A. Torres, and S. Ewig - Eur Respir J 2009;33 1241-1243

Streptococcus pneumoniae

“Un enfermo pega el mal a veinte sanosy mil sanos no pegaron jamás salud a un doliente”

(Francisco de Quevedo)