INCRETINASPIÑA RAMÍREZ EDUARDO

INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA

Son hormonas intestinales liberadas en respuesta a la ingestión de alimentos y en condiciones fisiológicas aumentan las respuesta insulínica. Amplificadores de la liberación de insulina inducidos por glucosa.

INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA

Fue posible demostrar el papel estimulante del GIP. Fue la pirmera incretina identificada y se le cambió el nombre a “polipéptido insulinotrópico de pendiente de glucosa”

PRINCIPALES INCRETINAS: GIP Y GLP-142 aaDerivado de Pro GIP

Secretado por células K: presentes en duodeno y yeyuno proximal

GIP

7-36 aaDerivado de proglucágon

Secretado por células L: íleon y colon. GLP-1

Su acción reguladora

está mediada por la unión con

sus receptores

(GIP-R y GLP-1R)

localizados en diversos tejidos,

incluidas cel. α y β

Después de ser

secretados, GIP y GLP

son metabolizad

os rápidamente

por la enzima

dipeptidil peptidasa 4

DDP-4.VM GLP-1: 2

minVM GIP: 4-5

min.Eliminación:

renal

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1

Síntesis

• 7- 36, amida• Célula L (íleon y colon)

Secreción

• No está claro• Estímulos murales. Endócrinos? Neurales? GRP

Receptores• Clase II. Prot G• Páncreas: cels α y β• SCN• TGI e hígado• Corazón• Tej muscular y graso

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1EFECTOS PANCREÁTICOS

Agudos

• secreción de insulina dependiente de glucosa.

Subagudos

• Transcripición de proinsulina

• Biosíntesis

Crónicos

• Estimula la proliferación.

• Neogénesis• Expresión de

transportadores GLUT

• Apoptosis

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1EFECTOS PANCREÁTICOS

Secreción de glucágon

Agudos. Aumento secreción de insulina

Subagudos. Aumenta transcripción de insulina y biosíntesis.

Crónicos. Neogénesis. Proliferación Hipertrofia Inhibe apoptosis Somatostatina

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1OTROS EFECTOS IMPORTANTES

SNC

• Regula la conducta alimentaria: saciedad y disminuye motilidad intestinal.

• Efecto neuroprotector: antiapoptótico

• Rec. Ganglios de fibras aferentes del N X, tracto solitario en hipotálamo.

TGI

• Al disminuir el vaciamiento gástrico inhibe la ingesta.

• Inhibe la secreción gástrica

• Rec. Células parietales

Cardiovascular

• Efecto cardioprotector ante isquemia y disfunción endotelial.

• A. Infusión por 72hrs en pacientes infartados con FE < 40%.

• PO de Cirugía de revascularización miocárdica. Necesitaron menos admo de inotrópicos e insulina.

Músculo esquelético

• Incorporación de glucosa

• Glucógenogénesis

Hígado

• Incorporación de glucosa.

• Glucogenogénesis (aumento de glucógenosistetasa)

• Inhibición de la producción hepática de glucosa

Tejido adiposo

• Estimulación de la captación de glucosa

• Lipólisis?

PRINCIPALES INCRETINAS:GIP

Síntesis

• 42aa; ProGIP• Célula K (duodeno y yeyuno proximal)

Liberación

• Estímulo mural• Estímulo neuroendocrino• Grasas

Receptor

• Acoplado a proteína G• Célula α y β pancreática• En menor medida que GLP-1R en los demás tejidos

Mecanismo• Análogo al de GLP-1• EFECTOS MAS IMPORTANTES:

• Metabolismo de los lípidos• Neogénesis y antiapoptósis de Cβ

Promueve el aclaramiento de triglicéridos asociados a quilomicrones.Movimiento de dichos TG a los lipocitosIncremento de la actividad de lipasas

ENZIMA DPP-4 - Es una serinoproteasa- Remueve selectivamente péptidos que poseen prolina o alanina en la segunda posición- Su importancia radica en que inactivan rápidamente las incretinas y otros sustratos importantes:GLP-1: <2 min GIP: <5 min- Se encuentran a nivel de membrana de células intestinales, renales y también en forma libre

INCRETINAS ENDÓGENAS EN DM

1986; Nauck y col. Describe la disminución del “efecto incretina” en pacientes con DM2

• Reducción en la secreción de GLP 1• Efecto insulinotrópido GIP dependiente muy disminuido

INCRETINAS ENDÓGENAS EN DM

TERAPÉUTICA BASADA EN INCRETINAS

AGONISTAS DEL GLP-1 R

INHIBIDORES DE LA DPP-4

AGONISTAS DEL GLP -1R

EXENATIDA O EXENDINA 4Indicaciones. Coadyuvante para el control glucémico de pacientes don DM2 que están tomando

metformina, sulfonilurea o tiazolidinediona pero no logran un control glucémicoFarmacocinética.

ADMO. Subcutánea (aplicador tipo pluma precargada con dosis fijas de 5 o 10 mcg)ABS. Cmáx. A las 2.1hrs DIST: Amplia

METAB y ELIM. Degradación proteolítica y filtrado glomerular.Farmacodinamia y efectos deseados principales. Unión y activación del GLP-1R:

Restauración de la primera y segunda fases insulínicas. Disminución de las [] séricas de glucagon. Disminución del vaciamiento gástrico y de ingesta de alimentos. Disminución de la glucemia.

Disminución de % HbA1c (0.1 -1.5%) y pérdida de peso.Contraindicaciones. Pacientes con IR leve a moderada la depuración se redujo en forma

mínima. Hipersensibilidad conocida.Efectos adversos.

Náuseas < 40% durante las primeras dosis.Hipoglucemia: relacionada a tratamiento combinado

Otros <10%. Astenia, Vómito, nerviosismo, cefalea, hiperhidrosis.Formación de anticuerpos <6%. Sólo la mitad de éstos disminuyeron los efectos.

Pancreatitis: 30 casos reportados.Ins. Renal Aguda. 62casos reportados.

Embarazo y lactancia. Pocos datos epidemiológicos, pero no se han reportado alteraciones. Ratones: crecimiento fetal disminuido tras dosis altas.

Uso: 5-10 mcg. Aplicación SC 2 veces al día; antes del desayuno y la cena.

AGONISTAS DEL GLP -1R

INHIBIDORES DE LA DPP 4

SITAGLIPTINAIndicaciones: Ya sea sólo o combinado (metformina,sulfonilurea); en el tratamiento de DM2

además con régimen de dieta y actividad física.Farmacocinética:

ABS: y rápida. BD 87%. Los alimentos no modifican la abs.DIST: Amplia. Unión del 38% a proteínas plasmáticas.

MET. CYP3A4,CYP2C8. ELIM: 87% orina (secrec. Tubular activa), 13% heces.

Farmacodinamia: inhibición de la DDP-4. Con los efectos esperados de las incretinas endógenas. HbA1c dism. 0.5-1.4%.

Efectos adversos: Infecciones de vías aérea superior, cefalea, hipoglucemia, vómito, hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema)

Uso: Dosis habitual 100mg/dia con o sin alimentos.En insuficiencia renal leve (depuración creatinina >50ml/min) no es necesario hacer ajuste.

Moderada (30- 49ml/min ó sérica de 1.7 – 3mg/dl) 50 mg/diaIntensa o terminal (< 30ml/min ó sérica >3 mg/dl) 25mg/dia

INHIBIDORES DE LA DPP -4

SAXAGLIPTINAIndicaciones: Terapia complementaria a régimen de ejercicio y dieta en monoterapia. En

combinación cuando no se han alcanzado los niveles de glucemia deseados.Farmacocinética:

ABS: Con o sin alimentos. 75% absorbida después de la admo oral.METAB: CYP3A4. Su metabolito es activo, competitivo y reversible, tiene al mitad de potencia.

EXC: Vía renal y hepática. 70-75% orina;25-30% heces.Farmacodinamia: Inhibidor competitivo, reversible de la DPP-4. Efectos esperados de incretinas

endógenas. HbA1c 0.7- 0.9%.Efectos adversos:

Infecciones de vias aéreas superiores, IVU, sinusitis, vómito, cefalea.Uso:

Dosis recomendada: 5mg/díaInsuficiencia renal leve: no requiere ajustes.

Moderada a terminal: 2.5mg/dia. Se recomienda admo después de hemodiálisis en los pacientes que la requieren.Presentación:

Caja con 14 y 28 tabletas de 2.5 y 5 mg.

INHIBIDOR DE LA DPP-4

VILDAGLIPTINA

Reduce HbA1c 0.5- 1%Efectos adversos:

IVR, IVU, cefalea, mareo, vómito y disfunción hepáticaUso:

50mg/día – 100mg/díaPrecauciones:

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática.Presentación:

7,14,28 y 59 comprimidos de 50mg.