INFANTILES STXBP1.
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Universidad de JaénCentro de Estudios de Postgrado
Trabajo Fin de Máster
GENOTIPO Y RESPUESTA
FARMACOLÓGICA EN LAS
ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS
INFANTILES Y EN EL SÍNDROME
STXBP1.
Alumno/a: Paula Gregorio Pablos
Tutor/a: Francisco José Esteban Ruiz
Dpto: Biología Experimental
Julio de 2020
UNIVERSIDAD DE JAÉN
MÁSTER EN BIOTECNOLOGÍA Y BIOMEDICINA
TRABAJO FIN DE MÁSTER
GENOTIPO Y RESPUESTA FARMACOLÓGICA
EN LAS ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS
INFANTILES Y EN EL SÍNDROME STXBP1.
Alumno/a: Paula Gregorio Pablos Tutor/a: Francisco José Esteban Ruiz
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Resumen
Las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas son un conjunto de encefalopatías
epilépticas graves asociadas con la edad, caracterizadas por presentar epilepsia en las
primeras semanas o meses de vida, espasmos tónicos y un patrón de brote-supresión en el
electroencefalograma. Estos síndromes suelen estar acompañados por un retraso en el
desarrollo y un deterioro intelectual. Dentro de esta agrupación encontramos el síndrome
STXBP1, cuyas anomalías fenotípicas principales son la discapacidad intelectual, la
epilepsia y los trastornos del movimiento. En la actualidad, estos síndromes son difíciles de
diagnosticar y no tienen cura, por lo que su tratamiento se centra principalmente en paliar
los síntomas. El objetivo principal de este trabajo es establecer una relación entre el
genotipo y la respuesta farmacológica de las personas con EIEE y en concreto, del
síndrome STXBP1, con el fin de poder ofrecer un tratamiento personalizado. Para alcanzar
este objetivo, construimos redes de interacción con los genes asociados a las EIEE y sus
fármacos asociados, realizamos un estudio detallado de los fármacos prescritos y
analizamos la prevalencia de las mutaciones en la población relacionándola con el número
de fármacos asociados. Los resultados obtenidos muestran que los fármacos más
empleados en el tratamiento de las EIEE son los antiepilépticos, en concreto los de primera
generación. Además, este estudio evidencia la falta de información actual sobre las
respuestas farmacológicas y la incidencia de las mutaciones de las EIEE en la población, lo
que dificulta las investigaciones en este ámbito.
Palabras clave: EIEE, STXBP1, antiepilépticos, respuesta farmacológica.
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Abstract
Early childhood epileptic encephalopathies are a group of severe epileptic encephalopathies
associated with age, characterized by presenting epilepsy in the first weeks or months of life,
tonic spasms and a suppression-burst pattern on the electroencephalogram. These
syndromes are often accompanied by delayed development and intellectual decline. Within
this group we find the STXBP1 syndrome, whose main phenotypic abnormalities are
intellectual disability, epilepsy and movement disorders. Currently, these syndromes are
difficult to diagnose and have no cure, so their treatment is mainly focused on relieve the
symptoms. The main objective of this work is to establish a relationship between the
genotype and the pharmacological response of people with EIEE and, specifically, of
STXBP1 syndrome, in order to be able to offer personalized treatment. To achieve this goal,
we built interaction networks with the genes associated with the EIEE and their associated
drugs, we carried out a detailed study of the prescribed drugs and we analyzed the
prevalence of mutations in the population, relating it to the number of associated drugs. The
results obtained show that the drugs most used in the treatment of EIEE are antiepileptics,
specifically those of the first generation. Furthermore, this study evidences the lack of current
information on pharmacological responses and the incidence of EIEE mutations in the
population, which makes research in this area difficult.
Keywords: EIEE, STXBP1, antiepileptics, pharmacological response.
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Índice1. Introducción............................................................................................................................6
1.1 Encefalopatía epiléptica infantil temprana.......................................................................61.2 Encefalopatía epiléptica STXBP1..................................................................................10
2. Objetivos...............................................................................................................................143. Materiales y métodos............................................................................................................15
3.1 Extracción de información.............................................................................................153.2 Construcción de redes de interacción.............................................................................153.3 Estudio de prevalencia poblacional................................................................................153.4 Análisis de los fármacos prescritos en las EIEE.............................................................16
4. Resultados.............................................................................................................................174.1 Redes de interacción.......................................................................................................184.2 Análisis de prevalencia poblacional...............................................................................234.3 Análisis de los fármacos prescritos................................................................................29
5. Discusión...............................................................................................................................326. Conclusiones.........................................................................................................................337. Bibliografía...........................................................................................................................348. Anexo I..................................................................................................................................399. Anexo II.................................................................................................................................4210. Anexo III.............................................................................................................................6911. Fuentes de financiación.......................................................................................................7112. Curriculum Vitae.................................................................................................................71
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1. Introducción
1.1 Encefalopatía epiléptica infantil temprana
La encefalopatía epiléptica (EE) se puede definir como aquella actividad epiléptica que
participa en el deterioro cognitivo, conductual y psicomotor del cerebro en desarrollo
(Duszyc et al., 2015). También se caracteriza por la aparición de convulsiones intratables
y anormalidades en el electroencefalograma (EEG), y los pacientes experimentan un daño
severo con un alto riesgo de comorbilidades y mal pronóstico (Nashabat et al., 2019;
Zhong et al., 2019).
La encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE, por sus siglas en inglés) y la
encefalopatía mioclónica temprana (EME) comprenden un grupo de encefalopatías
epilépticas de inicio temprano de tipo brote-supresión (EOEE-SB) (Olson et al., 2017).
Ambos tipos de encefalopatías epilépticas comparten características como: (i) la edad de
inicio; (ii) el patrón brote-supresión (brotes de alto voltaje de ondas lentas mezcladas con
picos multifocales, alternando con fases de supresión isoeléctrica (Lemattre et al., 2019))
en el electroencefalograma (EEG); (iii) y un retraso psicomotor severo y pronóstico grave,
lo que hace difícil su identificación.
Entre los puntos clave para discernir las EIEE de las EME se encuentran la etiología, el
tipo de crisis epilépticas -que prevalece en las primeras crisis clínicas-, la influencia de la
vigilia y el sueño durante el patrón brote-supresión (BS) en el EEG, así como la amplitud
de la fase de estallido y de supresión. Las EIEE suelen presentar convulsiones tónicas en
su inicio, su principal etiología son anormalidades cerebro-estructurales, su patrón BS en
los EEG no está influenciado por los estados de vigilia y sueño, y a veces se puede
observar una mayor amplitud de la fase de brote y una menor duración de la fase de
supresión en los EEG, en comparación con los casos de EME. Sin embargo, las EME se
suelen presentar en forma de convulsiones mioclónicas en el inicio de la enfermedad,
están más relacionadas con trastornos metabólicos y el patrón BS predomina durante el
sueño (Djukic et al., 2006; Chen et al., 2001; Al-Futaisi et al., 2005).
En 1976 Ohtahara et al. describieron por primera vez una EIEE con un patrón de BS en el
EEG (Djukic et al., 2006). En 1987, Clarke confirmó en once pacientes las características
de esta enfermedad y la nombró síndrome de Ohtahara (Aviña &Hernández, 2007).
Finalmente, en 2001, la liga internacional contra la Epilepsia (ILAE) incluyó este síndrome
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como una entidad específica dentro de las EIEE (Engels, 2001), aunque aún en la
actualidad se sigue hablando de síndrome de Ohtahara para referirse a las EIEE (Tavyev
Asher & Scaglia, 2012). Históricamente, las EIEE se clasificaron en cinco síndromes
principales: síndrome de Ohtahara, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut,
síndrome de Dravet y síndrome de Landau-Kleffner (Nashabat et al., 2019).
Las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas agrupan las formas más graves de
encefalopatías epilépticas relacionadas con la edad (Lemattre et al., 2019). Los
síndromes que agrupa se caracterizan por presentar epilepsia intratable en las primeras
semanas o meses de vida, ya que más del 75% se manifiesta antes del primer mes de
vida (Alsahli et al., 2018), con espasmos tónicos y un patrón de BS en el EEG (Tavyev
Asher & Scaglia, 2012) durante la vigilia y el sueño. El curso clínico generalmente se
acompaña de un paro concomitante en el crecimiento cerebral que resulta en microcefalia
y atrofia cerebral (Tavyev Asher & Scaglia, 2012), un retraso en el desarrollo, profundo
deterioro intelectual, progreso hacia un grave deterioro psicomotor y muerte prematura
(Ostrander et al., 2018).
Los síndromes que agrupan las EIEE tienen una etiología muy variable, aunque se
presume que la mayoría de los casos de EIEE tienen una base genética (Ostrander et al.,
2018). Además, presentan otras variables como la edad de inicio, la gravedad, el tipo de
convulsiones, los patrones de EEG y otros síntomas asociados como trastornos del
espectro autista (TEA) (Nashabat et al., 2019). El EIEE es un grupo genéticamente
heterogéneo y gracias a la identificación de numerosos genes asociados a las EIEE en
los últimos años, mediante las secuenciaciones de nueva generación (NGS), se ha
avanzado en la compresión de su patogénesis (Zhong et al., 2019). En la actualidad, se
han identificado unos 85 genes asociados a las EIEE, según la bases de datos Mendelian
Inheritance in Man (OMIM) (www.omim.org).
La prevalencia de EIEE no está clara y solo afecta a un subconjunto de todos los bebés
con convulsiones, concretamente alrededor de 1.2 de cada 1000 nacidos vivos
(Ostrander et al., 2018). Por otro lado, las EIEE se asocian con una morbilidad y
mortalidad elevada debido a que la mayoría de los niños mueren en los primeros dos
años de vida y aquellos que sobreviven desarrollan farmacorresistencias (Chen et al.,
2018) y discapacidades intelectuales muy graves (Lemattre et al., 2019).
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La elevada morbi-mortalidad asociada a las EIEE hace imprescindible un rápido
diagnóstico. El proceso diagnóstico de los síndromes epilépticos, en pacientes de corta
edad, consiste en realizar una buena anamnesis y una exploración física general y
neurológica que nos permita observar la presencia de encefalopatía (Fons-Estupiña,
2018). Para conocer la causa etiológica es necesario, además, la realización de otros
estudios complementarios como la neuroimagen, vídeo-EEG, estudios metabólicos y/o
estudios genéticos.
En las EIEE, un diagnóstico etiológico precoz basado en un estudio genético puede
proporcionar información detallada de la enfermedad, necesaria para determinar el
tratamiento más adecuado para el paciente. Además, permite dotar a las familias de la
información necesaria para la toma de decisiones y el cuidado del paciente (Olson et al.,
2017). En definitiva, las pruebas genéticas tempranas y eficientes puede cambiar
significativamente la práctica clínica y el resultado, en beneficio del paciente con EIEE
(Johannesen et al., 2020; Lee et al, 2020).
Actualmente, no existe cura para las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas, por
lo que el tratamiento que reciben estos pacientes es sintomático; es decir, se limita a
tratar las manifestaciones de la enfermedad. El tratamiento consiste principalmente en
antiepilépticos que pueden ir asociados a otro tipo de fármacos en caso de presentar
otros síntomas, como analgésicos, antipsicóticos, antidepresivos o somníferos. Muchos
de los pacientes acaban desarrollando, a largo plazo, resistencias al tratamiento
antiepiléptico. Esta resistencia puede deberse a causas farmacocinéticas que generen
concentraciones insuficientes del fármaco en el lugar de acción o a causas
farmacodinámicas que hacen ineficaz al antiepiléptico (Armijo et al., 2006). En los
pacientes con EIEE en los que la epilepsia no responde a los antiepilépticos, el
tratamiento de elección es la dieta cetogénica (Turkdogan et al., 2019).
Los fármacos antiepilépticos (FAE), también conocidos como anticonvulsivantes, son el
principal tratamiento de la epilepsia, debido a que garantizan un buen control de las crisis
epilépticas en aproximadamente el 70% de los niños (Sankaraneni & Lachhwani, 2015).
Desde la introducción de la fenitoína, en 1938 por Merritt y Putnam (Perucca, 2019), se
han ido diseñando y comercializado nuevos FAE, que a día de hoy se clasifican en 3
generaciones.
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Los FAE clásicos o de primera generación son aquellos que se comenzaron a
comercializar desde 1938 hasta aproximadamente 40 años después; la mayoría de las
acciones farmacológicas antiepilépticas de estos fármacos se descubrió de forma
inesperada (Brodie, 2010).
Tras una etapa de estancamiento en el diseño de nuevos fármacos antiepilépticos,
surgieron los FAE de segunda generación, los cuales mejoraron en eficacia, menor
número de interacciones y tolerabilidad a los anteriores (Armijo et al., 2006). Finalmente,
surgieron los fármacos de tercera generación, con la finalidad de reducir las resistencias a
los FAE y actuar sobre la epileptogénesis (García-Peñas & Domínguez-Carral, 2012).
Dentro de la tercera generación de FAE diferenciamos dos grupos: los que implican
nuevos mecanismos y/o estructuras químicas, y los diseñados como análogos y
derivados de otros antiepilépticos ya existentes (García-Peñas & Domínguez-Carral,
2012). A pesar del variado arsenal terapéutico, actualmente los FAE de primera
generación se emplean como primera opción de tratamiento para muchas crisis
epilépticas, y los FAE de segunda generación son la primera opción en el tratamiento de
la epilepsia en pacientes de corta edad (Alonso & Lauzán, 2013).
Figura 1. Clasificación de los fármacos antiepilépticos por generaciones.
A pesar de que la identificación de la etiología genética de las EIEE ha mejorado nuestra
comprensión sobre ellas a nivel molecular, sigue sin establecerse una relación entre el
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genotipo y el fenotipo (Nashabat et al., 2019) lo que dificulta un rápido diagnóstico de la
enfermedad y el inicio temprano en el tratamiento adecuado para el paciente.
1.2 Encefalopatía epiléptica STXBP1
En 2008, Saitsu et al. describieron por primera vez mutaciones en el gen STXBP1 en
pacientes con EIEE. Las descripciones de los pacientes con encefalopatía epiléptica
STXBP1 (EIEE4, OMIM 612164) incluían epilepsia de inicio muy temprano, dificultades
motoras y retraso psicomotor (Murillo, 2020). STXBP1 es un gen localizado en el brazo
largo del cromosoma 9, en la posición 34.11. Está formado por 20 exones (Al Mehdi et al.,
2019) y codifica la proteína de unión a sintaxina 1 (STXBP1, también conocida como
MUNC18-1), miembro de la familia de las proteínas SEC1, conservada evolutivamente
(Yamashita et al., 2016; O'Brien et al., 2019; Ortega-Moreno et al., 2016).
La proteína STXBP1 está formada por 603 aminoácidos distribuidos en 3 dominios, y se
expresa de forma ubicua en todo el cerebro (O'Brien et al., 2019). STXBP1 regula el
proceso de exocitosis de las vesículas sinápticas favoreciendo la formación del complejo
SNARE (receptor de proteína de unión al factor sensible a N-etilmaleimida soluble),
compuesto por la proteína sinaptobrevina situada en la membrana de la vesícula
sináptica y las proteínas de membrana SNAP25 y sintaxina-1 (Al Mehdi et al., 2019), todo
ello, mediante la unión específica a la sintaxina-1, cambiando su conformación y
regulando con ello al complejo SNARE (Ortega-Moreno et al., 2016) (Figura 2).
Figura 2. Función de la proteína STXBP1 en la formación del complejo SNARE (Suri et al., 2017).
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En una mutación heterocigótica del gen STXBP1, se ve reducida la expresión de la
proteína STXBP1 y, por consiguiente, se produce una depresión sináptica en las
neuronas glutamatérgicas, principalmente en las GABAérgicas, lo que conduce a una
hiperexcitabilidad y a una actividad epiléptica anormal (Stamberger et al., 2016; Cogliati
et al., 2019). En ratones, se ha observado que la eliminación homocigótica de STXBP1
produce un bloqueo total en la transmisión sináptica y disminuye en gran medida la
supervivencia neuronal, lo que lleva a la neurodegeneración (Patzke et al., 2015).
En un primer momento, con el fin de delimitar los síntomas de los pacientes con
encefalopatía epiléptica STXBP1, se describieron 3 anomalías fenotípicas clave: la
discapacidad intelectual (ID), la epilepsia y los trastornos del movimiento (Uddin et al.,
2017). Hoy en día, se sabe que la epilepsia no es una característica definitoria del
síndrome, sino una manifestación más de una amplio conjunto de síntomas que se
presentan de forma variable, ya que algunas personas que presentan mutación en
STXBP1 no han manifestado la epilepsia en ningún momento (Murillo, 2020). Dentro de
este amplio conjunto de síntomas podemos encontrar ataxia, temblores, hipotonía,
microcefalia, retraso en el lenguaje, hiperactividad, trastornos del espectro autista (TEA) y
estrabismos (O'Brien et al., 2019; Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016). Un meta-
análisis realizado por -Stamberger et al., en 2016-, con 147 pacientes con encefalopatía
STXBP1, encontró que el 95% de los pacientes presentaba epilepsia, por lo que este
síntoma no es una característica definitoria del síndrome, pero se presenta en un alto
porcentaje de los afectados.
En los pacientes con encefalopatía STXBP1 que presentan epilepsia, ésta se caracteriza
por una aparición temprana con espasmos tónicos, a menudo inmediatamente después
del nacimiento, y convulsiones intratables con actividad epiléptica multifocal en EEG
(Saitsu et al., 2008; Kovacevic et al., 2018). Este amplio fenotipo, en el que el grado de la
enfermedad no parece estar relacionado con la gravedad de las convulsiones y con la
edad de inicio de la epilepsia, hace pensar que este síndrome no pertenezca a la
clasificación de las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas, si no más bien a un
trastorno del desarrollo neurológico (Cogliati et al., 2019).
Hoy día no existen datos de prevalencia del síndrome STXBP1 en España aunque
teniendo como referencia los datos de prevalencia de Stamberger et al. (1/91.862) y los
nacimientos al año en España según el INE (400.000), cada año deberíamos presentar 4
11
nuevos casos, lo que confirma que el síndrome STXBP1 pertenece a la categoría de
enfermedad rara (Murillo, 2020).
Tabla 1. Estimación de casos con síndrome STXBP1 en la población española menor de 19 años en 2017,
tomando como referencia los datos de prevalencia de Stamberger et al. . También se presenta el número de
casos reales identificados por comunidad autónoma en ese mismo año (Murillo, 2020).
En la actualidad no existen criterios de diagnóstico formales para identificar la
encefalopatía epiléptica STXBP1 (lo que favorece su infradiagnóstico) aunque se
considera en individuos con encefalopatías epilépticas de inicio temprano asociada una
discapacidad intelectual (Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016). En la mayoría de los
casos, las crisis epilépticas han sido la llamada de atención que ha permitido el rápido
diagnóstico del paciente; sin embargo en aquellos casos en los que no se presentan
epilepsia, el diagnóstico se ha dilatado en el tiempo afectando en la calidad de vida del
paciente (Murillo, 2020).
El tratamiento del síndrome STXBP1 se centra en las convulsiones con antiepilépticos,
fisioterapia y terapia ocupacional para tratar los problemas conductuales y locomotores
(Stamberger et al., 2016). Los fármacos antiepilépticos (FAE) más utilizados, por su buen
control de las crisis epilépticas, son el fenobarbital, ácido valproico y vigabatrina (Khaikin
& Mercimek-Mahmutoglu, 2016). También hay estudios que respaldan la buena respuesta
del levetiracetam pero solo es efectivo en algunos pacientes (Dilena et al., 2016). Aún así,
se estima que el 20% de las personas que padecen el síndrome STXBP1 requieren de
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más de un FAE, y alrededor de un 25% terminan desarrollando farmacorresistencias
(Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016).
En la actualidad, aunque se han hecho progresos considerables que han ayudado a
conocer un poco más el síndrome STXBP1, aún no se han establecido unas pautas
diagnósticas claras y tampoco se ha creado un protocolo que permita elegir el tratamiento
adecuado según las características concretas de cada paciente. Todo ello repercute
finalmente en la calidad de vida de la persona, y de ahí la importancia de su
investigación. En este trabajo vamos a estudiar la relación existente entre el genotipo de
las EIEE y la respuesta farmacológica, lo que proporcionaría una mejor base para la
compresión de las EIEE y en concreto del síndrome STXBP1, y facilitaría la elección del
tratamiento más adecuado.
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2. Objetivos
El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Máster es tratar de establecer una relación
entre el genotipo de las personas que padecen las EIEE y, en concreto, el síndrome
STXBP1, y la respuesta farmacológica a los diferentes fármacos, con el fin de poder
ofrecerles una medicina personalizada que mejore sus resultados clínicos y reduzca los
efectos secundarios, ganando en calidad de vida.
Los objetivos concretos son:
1. Construir redes de interacción que nos permitan visualizar la relación existente entre
los genes asociados a las EIEE y los fármacos relacionados.
2. Analizar la prevalencia poblacional de las mutaciones que se presentan en los genes
asociados a las EIEE.
3. Realizar un estudio detallado de los fármacos prescritos, haciendo más hincapié en
los fármacos antiepilépticos, con el objetivo de encontrar alguna línea de asociación.
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3. Materiales y métodos
Para alcanzar los objetivos mencionados se han llevado a cabo diferentes análisis.
3.1 Extracción de información
En primer lugar, se procedió a realizar una selección de las bases de datos públicas
farmacogenéticas y farmacogenómicas, a través de las cuales recopilamos la información
de partida. La bases de datos seleccionadas fueron PharmGKB
(http://www.pharmgkb.org/), Drugbank (https://www.drugbank.ca/), CPIC
(https://cpicpgx.org/) y DGIdb (http://www.dgidb.org/contact). También se realizó una
búsqueda completa sobre todos los genes relacionados con las EIEE. La lista de genes
utilizada (Anexo 1) se obtuvo de la base de datos OMIM (https://omim.org/). La línea de
trabajo establecida puede verse reflejada en el siguiente diagrama de flujo:
3.2 Construcción de redes de interacción
Con el objetivo de visualizar las interacciones entre los genes implicados en las EIEE y
los fármacos prescritos de una forma esquemática, introducimos las dos listas obtenidas
por las bases de datos farmacogenéticas y farmacogenómicas, en el programa cytoscape
(http://www.cytoscape.org). Cytoscape es un software de código abierto que permite
visualizar e integrar redes complejas.
3.3 Estudio de prevalencia poblacional
Con el fin de conocer si los genes que presentan mayor cantidad de fármacos prescritos
poseen también una mayor incidencia de sus mutaciones en la población, llevamos a
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cabo un estudio de prevalencia poblacional utilizando la base de datos SNPnexus (https://
www.snp-nexus.org/v4/). SNPnexus es una herramienta analítica de libre acceso dirigida
a interpretar y traducir los hallazgos obtenidos “in silico” (Dayem et al., 2018). Para los
polimorfismos de un nucleótido (SNP) conocidos, la herramienta proporciona la
frecuencia de alélica, gracias a los datos proporcionados por el Proyecto HapMap, el
Proyecto 1000 Genomes y la información obtenida de la base de datos de agregación
genómica (gnomAD) (Karczewski et al., 2020). Realizamos una consulta por lotes
utilizando el ensamblaje GRCh38/hg38 y dbSNP como identificador.
3.4 Análisis de los fármacos prescritos en las EIEE
Se realizó un estudio detallado de los fármacos prescritos en las EIEE, con el fin de poder
establecer una línea de tendencia en la prescripción y las características del antiepiléptico
más empleado. Partimos de los fármacos presentes en las listas generadas por las bases
de datos farmacogenéticas y farmacogenómicas, y los clasificamos según el código ATC
proporcionado por la base de datos PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/).
PubChem es la base de datos de información química de acceso libre más grande del
mundo, y está mantenida por el National Center for Biotechnology Information (NCBI).
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4. Resultados
En primer lugar, se realizó una búsqueda exhaustiva de los 85 genes asociados a las EIEE y
de los 3 genes asociados a las encefalopatías epilépticas infantiles o de primera infancia
(Anexo 1) en las cuatro bases de datos seleccionadas, de los cuales sólo obtuvimos
información de 39 de los genes. La información extraída se agrupó en dos listas según la
información que aportaban las bases de datos.
Phenotype Gene Database
EIEE3 SLC25A22 DGIdb
EIEE6 SCN1A DGIdb/PharmGKB/CPIC/Drugbank
EIEE7 KCNQ2 DGIdb
EIEE9 PCDH19 PharmGKB
EIEE11 SCN2A DGIdb/PharmGKB
EIEE12 PLCB1 PharmGKB
EIEE13 SCN8A DGIdb/PharmGKB
EIEE14 KCNT1 DGIdb/PharmGKB
EIEE19 GABRA1 DGIdb/PharmGKB
EIEE24 HCN1 DGIdb
EIEE26 KCNB1 DGIdb
EIEE27 GRIN2B DGIdb/PharmGKB
EIEE28 WWOX DGIdb/PharmGKB
EIEE29 AARS DGIdb
EIEE30 SIK1 DGIdb
EIEE32 KCNA2 DGIdb
EIEE34 SLC12A5 DGIdb
EIEE35 ITPA DGIdb/PharmGKB/CPIC
EIEE39 SLC25A12 DGIdb
EIEE41 SLC1A2 DGIdb
EIEE42 CACNA1A DGIdb/PharmGKB
EIEE43 GABRB3 DGIdb
EIEE45 GABRB1 DGIdb/PharmGKB
EIEE46 GRIN2D DGIdb
EIEE50 CAD DGIdb
EIEE51 MDH2 DGIdb
EIEE52 SCN1B DGIdb
EIEE57 KCNT2 DGIdb/PharmGKB
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EIEE58 NTRK2 DGIdb/PharmGKB
EIEE59 GABBR2 DGIdb/PharmGKB
EIEE62 SCN3A DGIdb
EIEE67 CUX2 PharmGKB
EIEE69 CACNA1E DGIdb/PharmGKB
EIEE70 PHACTR1 PharmGKB
EIEE71 GLS DGIdb
EIEE74 GABRG2 DGIdb/PharmGKB
IECEE1 PPP3CA DGIdb/PharmGKB
IECEE2 GABRB2 DGIdb/PharmGKB
IECEE3 ATP6V1A DGIdb
Tabla 2. Lista de los genes asociados a las EIEE presentes en las bases de datos seleccionadas.
4.1 Redes de interacción
Las dos listas generadas en el paso anterior (Anexo II y III) se introdujeron en la
herramienta de visualización Cytoscape con el fin de obtener las redes de interacción.
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Figura 3. Red generada a partir de los datos recopilados en las bases de datos DGIdb y CPIC. Los nodos de
color morado representan los genes asociados a las EIEE y los nodos de color azul representan los fármacos
prescritos.
En la red de la figura 3 se encuentran representados los datos recopilados (genes -
fármaco - Interacción) de los 35 genes encontrados en las bases DGIdb y CPIC. La red
de interacción de la figura 3 y la tabla 3, nos muestran que de los 35 genes estudiados,
11 tienen un número de fármacos prescritos para tratar la sintomatología de los
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síndromes con los que se relacionan, mucho mayor que el número de fármacos
asociados para los otros 24 genes.
Phenotype Gene Drugs
EIEE29 AARS 1
IECEE3 ATP6V1A 3
EIEE42 CACNA1A 10
EIEE69 CACNA1E 9
EIEE50 CAD 2
EIEE59 GABBR2 15
EIEE19 GABRA1 113
EIEE45 GABRB1 65
IECEE2 GABRB2 64
EIEE43 GABRB3 64
EIEE74 GABRG2 61
EIEE71 GLS 5
EIEE27 GRIN2B 60
EIEE46 GRIN2D 28
EIEE24 HCN1 4
EIEE35 ITPA 4
EIEE32 KCNA2 6
EIEE26 KCNB1 5
EIEE7 KCNQ2 7
EIEE14 KCNT1 3
EIEE57 KCNT2 5
EIEE51 MDH2 3
EIEE58 NTRK2 17
IECEE1 PPP3CA 2
EIEE6 SCN1A 63
EIEE52 SCN1B 1
EIEE11 SCN2A 60
EIEE62 SCN3A 60
EIEE13 SCN8A 59
EIEE30 SIK1 4
EIEE34 SLC12A5 2
EIEE41 SLC1A2 6
20
EIEE39 SLC25A12 1
EIEE3 SLC25A22 1
EIEE28 WWOX 2
Tabla 3. Genes asociados a las EIEE y el número de fármacos asociados correspondiente, presentes en las
bases de datos DGIdb y CPIC.
Figura 4. Red generada a partir de los datos recopilados en las bases de datos Drugbank y PharmGKB. Los
círculos de color morado representan los genes asociados a las EIEE y los círculos de color azul representan los
fármacos prescritos.
21
En la figura 4, se ve representada la red generada a partir de la información obtenida por
las bases de datos Drugbank y PharmGKB. Estas bases de datos, como se puede ver en
la red de interacción, en ocasiones proporciona información muy general sobre los
fármacos prescritos, ya que a veces hace referencia a los grupos farmacológicos y no a
los fármacos en concreto. A diferencia de las bases de datos anteriores, estas nos
aportan información sobre las variantes genéticas.
Phenotype Gene Entradas
EIEE6 SCN1A 6
EIEE9 PCDH19 1
EIEE11 SCN2A 2
EIEE12 PLCB1 1
EIEE13 SCN8A 1
EIEE14 KCNT1 17
EIEE19 GABRA1 2
EIEE27 GRIN2B 5
EIEE28 WWOX 3
EIEE35 ITPA 10
EIEE42 CACNA1A 1
EIEE45 GABRB1 2
EIEE57 KCNT2 1
EIEE58 NTRK2 10
EIEE59 GABBR2 2
EIEE67 CUX2 1
EIEE69 CACNA1E 1
EIEE70 PHACTR1 1
EIEE74 GABRG2 2
IECEE1 PPP3CA 1
IECEE2 GABRB2 1
Tabla 4. Genes asociados a las EIEE y el número de entradas encontradas en las bases de datos Drugbank
y PharmGKb.
En la tabla 4, encontramos los genes asociados a las EIEE presentes en las bases de datos
Drugbank y PharmGKb, así como su fenotipo y el número de entradas o resultados
encontrados por búsqueda, ya que estas bases no aportaban una información precisa sobre
los fármacos prescritos, sino más bien grupos farmacológicos.
22
4.2 Análisis de prevalencia poblacional
Con el fin de conocer si los genes que presentan mayor cantidad de fármacos
documentados poseen también una mayor incidencia de sus mutaciones en la población
y viceversa, nos planteamos un estudio de prevalencia poblacional utilizando la base de
datos SNPnexus. Los resultados obtenidos se muestran en las tablas 5 y 6.
Gene Drugs Allelic variants Minor Allele G.F.
AARS 1rs143370729 0.000200
rs786205157 NI
ATP6V1A 3
rs1553710694 NI
rs1553709380 NI
rs1553710664 NI
rs1553709855 NI
CACNA1A 10
rs886037946 NI
rs886037945 NI
rs886037944 NI
CACNA1E 9
rs886039323 NI
rs778291283 NI
rs12131800 NI
rs1558308998 NI
rs869312920 NI
CAD 2
rs62130681 NI
rs1057519262 NI
rs751610198 NI
rs769567624 NI
GABBR2 15
rs1554689320 NI
rs1554689315 NI
rs1554689319 NI
GABRA1 113
rs587777307 NI
rs587777309 NI
rs587777308 NI
GABRB1 65rs886039818 NI
rs886039817 NI
GABRB2 64 rs1554094145 NI
rs1554094149 NI
rs1554093885 NI
23
rs1554093894 NI
rs606231468 NI
GABRB3 64
rs886037941 NI
rs886037940 NI
rs886037939 NI
rs886037938 NI
GABRG2
61
rs796052508 NI
rs796052505 NI
rs397514737 NI
GLS 5
rs1558972120 NI
rs1559310284 NI
rs1558971345 NI
GRIN2B 60rs672601378 NI
rs672601377 NI
GRIN2D 28
rs1569064110 NI
rs1569065866 NI
rs1569065861 NI
rs886040861 NI
HCN1 4
rs1057519547 NI
rs1057519548 NI
rs587777495 NI
rs587777494 NI
rs587777493 NI
rs587777492 NI
rs587777491 NI
ITPA 4
rs1407446171 NI
rs746930990 NI
rs200086262 NI
KCNA2 6
rs786205232 NI
rs876657390 NI
rs786205231 NI
rs876657389 NI
KCNB1 5
rs587777849 NI
rs587777850 NI
rs587777848 NI
KCNQ2 7 rs587777219 NI
24
rs397514582 NI
rs397515420 NI
rs397514581 NI
rs74315392 NI
KCNT1 3
rs587777264 NI
rs886044717 NI
rs370521183 NI
rs397515404 NI
rs397515403 NI
rs397515402 NI
KCNT2 5 rs1060499537 NI
MDH2 3
rs782308462 NI
rs1057519567 NI
rs1057519566 NI
rs375002796 NI
NTRK2 17 rs886041091 NI
PPP3CA 2
rs1560570541 NI
rs1553923787 NI
rs199706529 0.000200
rs1553920374 NI
rs1553925558 NI
rs1553920376 NI
SCN1A 63
rs121918630 NI
rs121918629 NI
rs121918625 NI
rs121918624 NI
SCN1B 1rs931949929 NI
rs1135401736 NI
SCN2A 60
rs387906686 NI
rs387906685 NI
rs387906684 NI
rs387906683 NI
SCN3A 60
rs1553517274 NI
rs1057520753 NI
rs1057518801 NI
SCN8A 59 rs672601319 NI
25
rs397514738 NI
rs202151337 NI
rs587777723 NI
rs587777722 NI
rs587777721 NI
rs863223345 NI
rs876657399 NI
SIK1 4
rs786205163 NI
rs786205162 NI
rs786205161 NI
rs786205160 NI
rs786205159 NI
SLC12A5 2
rs863225306 NI
rs863225305 NI
rs863225304 NI
SLC1A2 6
rs781379291 NI
rs886037942 NI
rs886037943 NI
rs886037942 NI
SLC25A12 1rs886037851 NI
rs121434396 NI
SLC25A22 1
rs587777243 NI
rs121918335 NI
rs121918334 NI
WWOX 2
rs730880292 NI
rs730880291 NI
rs730880290 NI
rs587777248 NI
Tabla 5. Resultados obtenidos del estudio de prevalencia poblacional de las mutaciones obtenidas de OMIM
de los genes asociados a las EIEE de las bases de datos DGIdb y CPIC. Las siglas NI significan que no se
encontró información alguna.
26
Gene Entradas Allelic Variants Minor Allele G.F.
SCN1A 6rs2298771 0.211462
rs3812718 0.493411
PCDH19 1 rs132630323 NI
SCN2A 2rs2304016 0.020367
rs17183814 0.083866
PLCB1 1 rs6108160 0.163938
SCN8A 1 rs4512905 0.492812
KCNT1 17
rs496503 0.157947
rs487750 0.486222
rs498618 0.328075
rs498974 0.420927
rs546120 0.471246
rs755722 0.389377
rs7855716 0.237819
rs10735239 0.473043
rs10776845 0.259385
rs10776850 0.180911
rs10858173 0.321086
rs10118746 0.343850
rs11103182 0.362021
rs11103167 0.139976
rs1165016 0.366014
rs1318383 0.243011
rs1537416 0.455272
GABRA1 2rs2279020 0.403954
rs2290732 0.418930
GRIN2B 5
rs1072388 0.123203
rs1019385 0.428714
rs1806201 0.303315
rs2058878 0.360224
WWOX 3
rs11644322 0.245208
rs2550731 0.465655
rs4502225 0.106829
ITPA 10 rs1127354 0.089457
rs6051702 0.184105
27
rs7270101 0.059105
CACNA1A 1 rs2112460 0.421725
GABRB1 2rs4627835 0.124601
rs16860087 0.205671
KCNT2 1 rs1886629 0.098642
NTRK2 10
rs1387923 0.428914
rs1439050 0.421526
rs1778929 0.472444
rs1948308 0.467252
rs2120266 0.187300
rs2289658 0.087061
rs2378676 0.446086
rs4358872 0.438099
rs48779007 NI
rs10465180 0.382588
GABBR2 2rs2304389 0.193690
rs2779562 0.460663
CUX2 1 rs7958375 0.051318
CACNA1E 1 rs3845446 0.119409
PHACTR1 1 rs4615376 0.296925
GABRG2 2 rs211037 0.371605
PPP3CA 1 rs3730251 0.069489
GABRB2 1 rs2229944 0.117812
Tabla 6. Resultados obtenidos del estudio de prevalencia poblacional de las mutaciones de los genes
asociados a las EIEE presentes en las bases de datos Drugbank y PharmGKB. Las siglas NI significan que
no se encontró información alguna.
En las tablas 5 y 6, podemos observar la falta de información presente en la base de
datos SNPnexus sobre estas mutaciones y además, estas no presentan concordancia
entre las tablas. Esta situación hace imposible el establecimiento de alguna relación entre
el número de fármacos y la incidencia de la mutación en la población.
28
4.3 Análisis de los fármacos prescritos
Se realizó un análisis de los fármacos prescritos en las EIEE, con el fin de conocer una
línea de tendencia en la prescripción y el tipo concreto de antiepiléptico que más se
utiliza.
Fármacos Cantidad (%)
Antiepilépticos 178 21,84%
Analgésicos 42 5,15%
Antipsicóticos 19 2,33%
Somníferos 60 7,36%
Anestésico 124 15,21%
Otros 392 48,1%
Total 815 100%
Tabla 7. Grupos farmacológicos prescritos según las bases de datos DGIdb y CPIC.
Generación de antiepilépticos Cantidad (%)
Primera generación 131 73,6%
Segunda generación 26 14,61%
Tercera generación 21 11,78%
Total 178 100%
Tabla 8. Fármacos antiepilépticos prescritos clasificados por generaciones según las bases de datos DGIdb y
CPIC.
FAE de primera generación Cantidad (%)
Carbamacepina 4 3,05%
Fenitoína 16 12,21%
Ácido valproico 1 0,76%
Benzodiacepinas 100 76,34%
Fenobarbital 1 0,76%
Primidona 9 6,87%
Total 131 100%
Tabla 9. Fármacos antiepilépticos de primera generación prescritos según las bases de datos DGIdb y CPIC.
En cuanto a la información obtenida de las bases de datos DGIdb y CPIC expuesta en las
tablas 7 y 8, podemos observar que de los 815 fármacos prescritos 178 eran fármacos
antiepilépticos, es decir un 21,84%, y coincidiendo con las otras dos bases de datos los
29
más utilizados son los de primera generación, luego los de segunda generación y por
último los de tercera generación. En cuanto a los fármacos antiepilépticos de primera
generación (tabla 9), en este caso los más utilizados son las benzodiacepinas, la
fenitoína y la primidona, seguido de la carbamacepina, el fenobarbital y el ácido valproico.
No se encontró ningún resultado en estas bases de datos del antiepiléptico de primera
generación etosuximida.
Fármacos Cantidad (%)
Antiepilépticos 67 59,29%
Analgésicos 9 7,96%
Antipsicóticos 9 7,96%
Inmunosupresores 8 7,08%
Otros 20 17,70%
Total 113 100%
Tabla 10. Grupos farmacológicos prescritos según las bases de datos Drugbank y PharmGKb.
Generación de antiepilépticos Cantidad (%)
Primera generación 34 50,75%
Segunda generación 12 17,91%
Tercera generación 2 2,99%
No se especifica 19 28,37%
Total 67 100%
Tabla 11. Fármacos antiepilépticos prescritos clasificados por generaciones según las bases de datos
Drugbank y PharmGKb.
FAE de primera generación Cantidad (%)
Carbamacepina 12 35,29%
Fenitoína 7 20,59%
Ácido valproico 6 17,65%
Benzodiacepinas 4 11,76%
Fenobarbital 3 8,82%
Etosuximida 2 5,88%
Total 34 100%
Tabla 12. Fármacos antiepilépticos de primera generación prescritos según las bases de datos Drugbank y
PharmGKb.
30
En las tablas 10 y 11, donde se analiza la información recopilada por las bases de datos
Drugbank y PharmGKb, se puede observar que de los 113 fármacos prescritos, 67 eran
fármacos antiepilépticos, es decir un 59,29% y de entre ellos los más utilizados son los de
primera generación, seguidos por los de segunda generación y finalmente los de tercera.
En cuanto a los fármacos antiepilépticos de primera generación (tabla 12), los más
utilizados son la carbamacepina, la fenitoína y el ácido valproico, seguido de las
benzodiacepinas, el fenobarbital y la etosuximida. El fármaco primidona, antiepiléptico de
primera generación, no apareció en estas bases de datos.
Por otro lado, tras una revisión de la literatura existente, se ha observado que los
fármacos más empleados para tratar las crisis epilépticas en pacientes con el síndrome
STXBP1, son el levetiracetam, el ácido valproico, el fenobarbital y la vigabatrina (Lee et
al., 2020; Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016; Dilena et al., 2016). Estos cuatro
fármacos está actualmente autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios (AEMPS) para ser utilizados como antiepilépticos.
Antiepilépticos Generación Mecanismo de acción
Ácido valproico Primera
El ácido valproico es un ácido graso conpropiedades anticonvulsivantes. Se desconoce sumecanismo de acción exacto, pero se sabe quees capaz de aumentar los niveles delneurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico(GABA) (Zhu et al., 2017), bloquea de los canalesde calcio de tipo T y además es capaz debloquear los canales de sodio (Abou-Khalil, 2019).
Levetiracetam Segunda
El levetiracetam es un derivado de la pirrolidona,cuyo mecanismo de acción principal consiste enunirse a la proteína 2A de las vesículas sinápticas,lo que interfiere en la liberación delneurotransmisor almacenado en la vesícula(Howard et al., 2018).
Fenobarbital Primera
El principal mecanismo de acción del fenobarbitalradica en su unión al receptor GABA-A, de estaforma prolonga la apertura de los canales de cloroasociados (Abou-Khalil, 2019).
Vigabatrina Segunda
La vigabatrina actúa inhibiendo selectiva eirreversiblemente a la enzima GABA-transaminasa (GABA-T), encargada de ladegradación metabólica del neurotransmisorinhibidor GABA (Ben-Menachem, 2011).
Tabla 13. Fármacos antiepilépticos más empleados en el tratamiento de la epilepsia en pacientes con elsíndrome STXBP1.
31
5. Discusión.
El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Máster es tratar de establecer una relación
entre el genotipo de las personas que padecen EIEE y la respuesta farmacológica a los
diferentes fármacos que se ofertan mediante un análisis de la información en las plataformas
competentes existentes, con el fin de poder ofrecerles una medicina personalizada que
mejorara su calidad de vida. Dado nuestro interés en el síndrome STXBP1, y al no existir
información sobre él en las bases de datos, también se analizó la información farmacológica
de modo independiente.
Como ya se mencionó en la introducción, la literatura científica existente sobre las EIEE,
indica que el tratamiento de estas encefalopatías epilépticas se basa principalmente en
antiepilépticos que pueden ir asociados a otro tipo de fármacos según los síntomas que
presente el paciente. Además, los FAE de primera generación aparecen como la primera
opción de tratamiento en la mayoría de las crisis epilépticas y los de segunda generación
como la primera opción en el tratamiento de la epilepsia en pacientes de corta edad (Alonso
& Lauzán, 2013). En el caso del síndrome STXBP1, el tratamiento también se centra en el
uso de antiepilépticos para tratar las convulsiones (Stamberger et al., 2016). Estudios
previos han señalado que los fármacos antiepilépticos más utilizados por su buen control de
las crisis epilépticas en pacientes con síndrome STXBP1 son el fenobarbital, el ácido
valproico, el levetiracetam y la vigabatrina (Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016; Dilena et
al., 2016; Lee et al., 2020).
Los resultados de este estudio muestran, que los fármacos más empleados en el
tratamiento de las EIEE son los antiepilépticos, y dentro de este grupo farmacológico los
más prescritos son los fármacos de primera generación a pesar de que la población a tratar
es de corta edad, lo que no coincide con la línea de tendencia reflejada en otros estudios
que comentaban que los fármacos de segunda generación son los de elección para tratar a
una población pediátrica.
Estos resultados sugieren que los FAE de primera generación siguen siendo lo
suficientemente eficaces como para ser utilizados como primera línea de tratamiento,
dejando así otras alternativas más potentes por si se diera lugar a alguna
farmacorresistencia. Dentro de los FAE de primera generación, en ambas listas, la fenitoína
se posicionaba entre los tres primeros más empleados, el resto variaban de posición según
la lista. Por otro lado, al observar la lista de fármacos prescritos en estas encefalopatías se
32
detecta que algunos de estos fármacos se prescribieron con la intención de paliar las crisis
epilépticas gracias a sus mecanismos de acción secundarios. Además, por la gran variedad
de fármacos prescritos, todo apunta a que en las bases de datos utilizadas, se recopilan
todos los fármacos prescritos a los pacientes independientemente de si estaban
relacionados o no con la EIEE que padecían.
Es importante recalcar la falta de información recopilada en las bases de datos empleadas,
lo que dificultó en gran medida el estudio de prevalencia poblacional. Luego, es esencial
para futuros trabajos bioinformáticos y líneas de investigación de este síndrome y otras
enfermedades raras, el registro de información en las bases de datos públicas. Además, en
este estudio se detectó que no había concordancia entre las mutaciones obtenidas por
OMIM para cada gen asociado a las EIEE y las que aportaban las bases de datos Drugbank
y PharmGKb, por lo que sería interesante generar una base de datos única a partir de las
anteriores para aunar sus contenidos independientes y eliminar los redundantes.
Finalmente, se sugiere que futuros estudios sobre el presente tema, intenten establecer una
relación en entre el genotipo y la respuesta farmacológica más clara, con el fin de que con
un diagnóstico genético del paciente sea más fácil la elección del tratamiento adecuado.
6. Conclusiones
En conclusión, este estudio demuestra el elevado uso de los antiepilépticos en el tratamiento
de las EIEE y en el síndrome STXBP1, en concreto, de los fármacos antiepilépticos de
primera generación. Además, en este estudio se refleja la carencia de información actual
sobre las respuestas farmacológicas de los antiepilépticos y la incidencia de las mutaciones
de estas enfermedades raras en la población, lo que dificulta el avance de investigaciones
en este ámbito.
33
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38
8. Anexo I
Lista de genes asociados a las EIEE según la base de datos OMIM (https://omim.org/)
empleada en la realización de este estudio.
Phenotype Alternative phenotype Gene CytoLocation
EIEE1ISSX1; WESTsyn; OHTAHARAsyn; IEDE; XMESID
ARX Xp21.3
EIEE2 ISSX2 CDKL5 Xp22.13
EIEE3 SLC25A22 11p15.5
EIEE4 STXBP1 9q34.11
EIEE5 SPTAN1 9q34.11
EIEE6 DRAVETsyn; SMEI SCN1A 2q24.3
EIEE7 KCNQ2 20q13.33
EIEE8HYPEREKPLEXIA and EPILEPSY
ARHGEF9 Xq11.1
EIEE9EFMR; JUBERG-HELLMANsyn
PCDH19 Xq22.1
MCSZ EIEE10 PNKP 19q13.33
EIEE11 SCN2A 2q24.3
EIEE12 PLCB1 20p12.3
EIEE13 SCN8A 12q13.13
EIEE14 KCNT1 9q34.3
EIEE15 ST3GAL3 1p34.1
EIEE16 TBC1D24 16p13.3
EIEE17 GNAO1 16q13
EIEE18 SZT2 1p34.2
EIEE19 GABRA1 5q34
MCAHS2 EIEE20; GPIBD4 PIGA Xp22.2
39
EIEE21 NECAP1 12p13.31
CDG2M CDG IIm; CDGIIm; EIEE22
SLC35A2 Xp11.23
EIEE23 DOCK7 1p31.3
EIEE24 HCN1 5p12
EIEE25 SLC13A5 17p13.1
EIEE26 KCNB1 20q13.13
EIEE27 GRIN2B 12p13.1
EIEE28 WWOX 16q23.1-q23.2
EIEE29 AARS 16q22.1
EIEE30 SIK1 21q22.3
EIEE31 DNM1 9q34.11
EIEE32 KCNA2 1p13.3
EIEE33 EEF1A2 20q13.33
EIEE34 SLC12A5 20q13.12
EIEE35 ITPA 20p13
EIEE36 CDG1S ALG13 Xq23
EIEE37 FRRS1L 9q31.3
EIEE38 ARV1 1q42.2
EIEE39 HGC; AGC1D SLC25A12 2q31.1
EIEE40 GUF1 4p12
EIEE41 SLC1A2 11p13
EIEE42 CACNA1A 19p13.13
EIEE43 GABRB3 15q12
EIEE44 UBA5 3q22.1
EIEE45 GABRB1 4p12
40
EIEE46 GRIN2D 19q13.33
EIEE47 FGF12 3q28-q29
EIEE48 AP3B2 15q25.2
EIEE49 DENND5A 11p15.4
EIEE50 CDG1Z CAD 2p23.3
EIEE51 MDH2 7q11.23
EIEE52 SCN1B 19q13.11
EIEE53 SYNJ1 21q22.11
EIEE54 HNRNPU 1q44
EIEE55 GPIBD14 PIGP 21q22.13
EIEE56 YWHAG 7q11.23
EIEE57 KCNT2 1q31.3
EIEE58 NTRK2 9q21.33
EIEE59 GABBR2 9q22.33
EIEE60 CNPY3 6p21.1
EIEE61 ADAM22 7q21.12
EIEE62 SCN3A 2q24.3
EIEE63 CPLX1 4p16.3
EIEE64 RHOBTB2 8p21.3
EIEE65 CYFIP2 5q33.3
EIEE66 PACS2 14q32.33
EIEE67 CUX2 12q24.11-q24.12
EIEE68 TRAK1 3p22.1
EIEE69 CACNA1E 1q25.3
EIEE70 PHACTR1 6p24.1
EIEE71 GDwLNEE GLS 2q32.2
41
EIEE72 NEUROD2 17q12
EIEE73 RNF13 3q25.1
EIEE74 GABRG2 5q34
EIEE75 PARS2 1p32.3
EIEE76 ACTL6B 7q22.1
EIEE77 PIGQ 16P13.3
EIEE78 GABRA2 4p12
EIEE79 GABRA5 15q12
EIEE80 PIGB 15q21.3
EIEE81 DMXL2 15q21.2
EIEE82 GOT2 16q21
EIEE83 UGP2 2p15
EIEE84 UGDH 4p14
EIEE85 SMC1A Xp11.22
IECEE1 PPP3CA 4q24
IECEE2 GABRB2 5q34
IECEE3 ATP6V1A 3q13.31
9. Anexo II
Lista de genes asociados a las EIEE, los fármacos relacionados y sus interacciones,
obtenidos en las bases de datos DGIdb y CPIC. Los fármacos antiepilépticos se resaltan en
color azul.
GENE DRUG INTERACTION
AARS L-ALANINE
ATP6V1A TILUDRONIC ACID inhibitor
ATP6V1A BAFILOMYCIN A1 inhibitor
ATP6V1A BAFILOMYCIN B1 inhibitor
42
CACNA1A PREGABALIN inhibitor|modulator
CACNA1A VERAPAMIL inhibitor
CACNA1A BEPRIDIL inhibitor
CACNA1A GABAPENTIN modulator
CACNA1A ELPETRIGINE blocker
CACNA1A ATAGABALIN modulator
CACNA1A BEPRIDIL HYDROCHLORIDE blocker
CACNA1A IMAGABALIN modulator
CACNA1A CELECOXIB
CACNA1A NISOLDIPINE
CACNA1E PYRIMETHAMINE channel blocker
CACNA1E CHEMBL157769 channel blocker
CACNA1E BEPRIDIL HYDROCHLORIDE blocker
CACNA1E GABAPENTIN modulator
CACNA1E GABAPENTIN ENACARBIL modulator
CACNA1E ATAGABALIN modulator
CACNA1E IMAGABALIN modulator
CACNA1E PREGABALIN modulator
CACNA1E CELECOXIB
CADN-(PHOSPHONACETYL)-L-ASPARTATE
CAD ASPARTIC ACID
GABBR2 BACLOFEN agonist
GABBR2 CHEMBL112203 agonist
GABBR2GAMMA-AMINOBUTYRIC ACID
agonist
GABBR2 CHEMBL40157 antagonist
GABBR2 CHEMBL1213187 antagonist
GABBR2 CHEMBL455185 antagonist
GABBR2 PHACLOFEN antagonist
GABBR2 CHEMBL312403 antagonist
GABBR2 CHEMBL1895916 antagonist
GABBR2 ARBACLOFEN agonist
GABBR2 ARBACLOFEN PLACARBIL agonist
GABBR2 SODIUM OXYBATE agonist
GABBR2 LESOGABERAN agonist
GABBR2 OXYBATE
43
GABBR2 CHEMBL112797
GABRA1 ZALEPLONpositive allosteric modulator|potentiator
GABRA1 LOREDIPLON positive allosteric modulator
GABRA1 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRA1 ETHCHLORVYNOLpositive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 ENFLURANE positive allosteric modulator
GABRA1 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRA1 BUTABARBITALpositive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 BUTALBITALpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 TOPIRAMATEagonist|positive allosteric modulator
GABRA1 ETOMIDATEagonist|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 TALBUTALpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 CLOBAZAMpositive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 MEPROBAMATEagonist|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 ESZOPICLONEpotentiator|positive allosteric modulator
GABRA1 ALPRAZOLAMpositive allosteric modulator|allosteric modulator
GABRA1 SECOBARBITAL potentiator|antagonist
GABRA1 METHARBITALpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 PICROTOXIN antagonist|channel blocker
GABRA1 METHOHEXITAL antagonist
GABRA1 AMOXAPINE antagonist|binder
GABRA1 ADINAZOLAM potentiator
GABRA1 THIOPENTAL potentiator
GABRA1 PRIMIDONEpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 HALAZEPAM potentiator|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 PROPOFOL positive allosteric modulator
44
GABRA1 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator|allosteric modulator
GABRA1 PROGABIDE agonist
GABRA1 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRA1 MEPHOBARBITAL potentiator|antagonist
GABRA1 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator|allosteric modulator
GABRA1 METHOXYFLURANEagonist|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 ERGOLOID MESYLATES agonist
GABRA1 CLONAZEPAMpositive allosteric modulator|allosteric modulator
GABRA1 METHYPRYLONagonist|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 THIAMYLAL agonist|antagonist
GABRA1 HALOTHANE positive allosteric modulator
GABRA1 PHENOBARBITAL potentiator
GABRA1 DESFLURANE positive allosteric modulator
GABRA1 ZOPICLONE potentiator
GABRA1 FLUMAZENILantagonist|positive allosteric modulator|allosteric modulator
GABRA1 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRA1 SEVOFLURANEagonist|positive allosteric modulator
GABRA1 GABOXADOL agonist
GABRA1 ISONIPECOTIC ACID agonist
GABRA1 ISOGUVACINE agonist
GABRA1 MUSCIMOL agonist
GABRA1 CHEMBL34155 agonist
GABRA1 CGS-8216 agonist
GABRA1 CHEMBL1518572 agonist
GABRA1 CHEMBL373250 allosteric modulator
GABRA1 CHEMBL70176 allosteric modulator
GABRA1 CHEMBL200177 allosteric modulator
GABRA1 CHEMBL302715 allosteric modulator
GABRA1 BRETAZENIL allosteric modulator
GABRA1 INDIPLON allosteric modulator|positive
45
allosteric modulator
GABRA1 OCINAPLON allosteric modulator
GABRA1 ZINC ION allosteric modulator
GABRA1 METHADONE allosteric modulator
GABRA1 CHEMBL17468 allosteric modulator
GABRA1 CHEMBL363211 allosteric modulator
GABRA1 CHEMBL274866 allosteric modulator
GABRA1 RO-194603 allosteric modulator
GABRA1 CHEMBL1080588 allosteric modulator
GABRA1 FLUNITRAZEPAM allosteric modulator
GABRA1 ZOLPIDEM allosteric modulator
GABRA1 METHOCTRAMINE allosteric modulator
GABRA1 BICUCULLINE antagonist
GABRA1 GABAZINE antagonist
GABRA1T-BUTYLBICYCLOPHOSPHOROTHIONATE
channel blocker
GABRA1 AMOBARBITAL potentiator|antagonist
GABRA1 APROBARBITAL potentiator
GABRA1 BUTETHAL potentiator|antagonist
GABRA1 HEPTABARBITAL potentiator
GABRA1 HEXOBARBITAL potentiator|antagonist
GABRA1 GINKGO negative modulator
GABRA1 GLUTETHIMIDEagonist|positive allosteric modulator
GABRA1 BARBITAL potentiator|antagonist
GABRA1 BROMAZEPAM potentiator
GABRA1 CLOTIAZEPAM potentiator
GABRA1 FLUDIAZEPAM potentiator
GABRA1 KETAZOLAM potentiator
GABRA1 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 CINOLAZEPAM potentiator
GABRA1 NITRAZEPAM potentiator|antagonist
GABRA1 PRASTERONE antagonist
GABRA1 ADIPIPLON partial agonist
46
GABRA1 THIOCOLCHICOSIDE antagonist
GABRA1 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator
GABRA1CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRA1 LORAZEPAM positive allosteric modulator
GABRA1 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRA1MIDAZOLAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRA1 PENTOBARBITALpositive allosteric modulator|antagonist
GABRA1 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRA1 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRA1 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRA1FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRA1 ZOLPIDEM TARTRATE positive allosteric modulator
GABRA1 ISOFLURANE positive allosteric modulator
GABRA1 PF-06372865 agonist
GABRA1 BARBITURIC ACID antagonist
GABRA1 ALCOHOL antagonist
GABRA1 RESEQUINIL inverse agonist
GABRA1 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRA1 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator
GABRA1 OLANZAPINE
GABRA1 GANAXOLONE
GABRA1 TRICLOFOS SODIUM
GABRA1 CLORAZEPIC ACID
GABRA1 FLURAZEPAM
GABRA1 MIDAZOLAM
GABRA1 ACAMPROSATE CALCIUM
GABRB1 METHARBITAL positive allosteric modulator
GABRB1 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB1 LINDANE antagonist
GABRB1 ADINAZOLAM potentiator
GABRB1 HALAZEPAM potentiator|positive allosteric modulator
GABRB1 DIAZEPAM potentiator|positive allosteric
47
modulator
GABRB1 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB1 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB1 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB1 PICROTOXIN channel blocker
GABRB1T-BUTYLBICYCLOPHOSPHOROTHIONATE
channel blocker
GABRB1 BROMAZEPAM potentiator
GABRB1 CLOTIAZEPAM potentiator
GABRB1 FLUDIAZEPAM potentiator
GABRB1 KETAZOLAM potentiator
GABRB1 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB1 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB1 CINOLAZEPAM potentiator
GABRB1 NITRAZEPAM potentiator
GABRB1 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator
GABRB1CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRB1 MEPROBAMATE agonist
GABRB1 CLOBAZAM positive allosteric modulator
GABRB1 ALPRAZOLAM positive allosteric modulator
GABRB1 BUTALBITAL positive allosteric modulator
GABRB1 TALBUTAL positive allosteric modulator
GABRB1 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB1 LORAZEPAM positive allosteric modulator
GABRB1 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB1 METHYPRYLON positive allosteric modulator
GABRB1MIDAZOLAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRB1 PRIMIDONE positive allosteric modulator
GABRB1 PROPOFOL positive allosteric modulator
GABRB1 PENTOBARBITAL positive allosteric modulator
GABRB1 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
48
GABRB1 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB1 HALOTHANE positive allosteric modulator
GABRB1 ISOFLURANE positive allosteric modulator
GABRB1 ZOLPIDEM TARTRATE positive allosteric modulator
GABRB1 PF-06372865 agonist
GABRB1 GABOXADOL agonist
GABRB1 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator
GABRB1 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB1 ESZOPICLONE positive allosteric modulator
GABRB1 CLONAZEPAM positive allosteric modulator
GABRB1 SEVOFLURANE positive allosteric modulator
GABRB1FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRB1 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB1 ZALEPLON positive allosteric modulator
GABRB1 DESFLURANE positive allosteric modulator
GABRB1 CLORAZEPIC ACID
GABRB1 ENFLURANE
GABRB1 ADIPIPLON
GABRB1 TRICLOFOS SODIUM
GABRB1 ACAMPROSATE CALCIUM
GABRB1 METHOXYFLURANE
GABRB1 FLURAZEPAM
GABRB1 TOPIRAMATE
GABRB1 ETOMIDATE
GABRB1 OCINAPLON
GABRB1 MIDAZOLAM
GABRB1 ETAZOLATE
GABRB1 GLUTETHIMIDE
GABRB1 ETHCHLORVYNOL
GABRB1 FLUMAZENIL
GABRB2 PRIMIDONE positive allosteric modulator
GABRB2 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB2 ADINAZOLAM potentiator
GABRB2 HALAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
49
GABRB2 PROPOFOLpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB2 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB2 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB2 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB2 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB2 PICROTOXIN channel blocker
GABRB2T-BUTYLBICYCLOPHOSPHOROTHIONATE
channel blocker
GABRB2 GINKGO negative modulator
GABRB2 BROMAZEPAM potentiator
GABRB2 CLOTIAZEPAM potentiator
GABRB2 FLUDIAZEPAM potentiator
GABRB2 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB2 CINOLAZEPAM potentiator
GABRB2 NITRAZEPAM potentiator
GABRB2 FOSPROPOFOL potentiator
GABRB2 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator
GABRB2 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator
GABRB2CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRB2 MEPROBAMATE agonist
GABRB2 CLOBAZAM positive allosteric modulator
GABRB2 ALPRAZOLAM positive allosteric modulator
GABRB2 BUTALBITAL positive allosteric modulator
GABRB2 CLONAZEPAM positive allosteric modulator
GABRB2 DESFLURANE positive allosteric modulator
GABRB2 TALBUTAL positive allosteric modulator
GABRB2 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB2 METHARBITAL positive allosteric modulator
GABRB2 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB2 METHYPRYLON positive allosteric modulator
GABRB2 MIDAZOLAM positive allosteric modulator
50
HYDROCHLORIDE
GABRB2 QUAZEPAM positive allosteric modulator
GABRB2 PENTOBARBITAL positive allosteric modulator
GABRB2 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB2 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB2 SEVOFLURANE positive allosteric modulator
GABRB2 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB2 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB2FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRB2 HALOTHANE positive allosteric modulator
GABRB2 ISOFLURANE positive allosteric modulator
GABRB2 PF-06372865 agonist
GABRB2 GABOXADOL agonist
GABRB2 LORAZEPAM positive allosteric modulator
GABRB2 ETHCHLORVYNOL antagonist
GABRB2 ESZOPICLONE positive allosteric modulator
GABRB2 ACAMPROSATE CALCIUM
GABRB2 ETOMIDATE
GABRB2 METHOXYFLURANE
GABRB2 PAGOCLONE
GABRB2 FLUMAZENIL
GABRB2 ENFLURANE
GABRB2 MIDAZOLAM
GABRB2 TRICLOFOS SODIUM
GABRB2 ADIPIPLON
GABRB2 ETAZOLATE
GABRB2 GLUTETHIMIDE
GABRB2 FLURAZEPAM
GABRB2 TOPIRAMATE
GABRB2 CLORAZEPIC ACID
GABRB2 OCINAPLON
GABRB3 TEMAZEPAMpositive allosteric modulator|potentiator
GABRB3 ADINAZOLAM potentiator
GABRB3 PIPERAZINE agonist
GABRB3 IVERMECTIN agonist
51
GABRB3 HALAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 PROPOFOLpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 ETAZOLATEallosteric modulator|positive allosteric modulator
GABRB3 PICROTOXIN channel blocker
GABRB3T-BUTYLBICYCLOPHOSPHOROTHIONATE
channel blocker
GABRB3 BROMAZEPAM potentiator
GABRB3 CLOTIAZEPAM potentiator
GABRB3 FLUDIAZEPAM potentiator
GABRB3 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRB3 CINOLAZEPAM potentiator
GABRB3 NITRAZEPAM potentiator
GABRB3 FOSPROPOFOL potentiator
GABRB3 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator
GABRB3CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRB3 ESZOPICLONE positive allosteric modulator
GABRB3 MEPROBAMATE agonist
GABRB3 ALPRAZOLAM positive allosteric modulator
GABRB3 BUTALBITAL positive allosteric modulator
GABRB3 CLONAZEPAM positive allosteric modulator
GABRB3 DESFLURANE positive allosteric modulator
GABRB3 TALBUTAL positive allosteric modulator
GABRB3 METHARBITAL positive allosteric modulator
GABRB3 MIDAZOLAM positive allosteric modulator
52
HYDROCHLORIDE
GABRB3 PRIMIDONE positive allosteric modulator
GABRB3 PENTOBARBITAL positive allosteric modulator
GABRB3 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB3 SEVOFLURANE positive allosteric modulator
GABRB3FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRB3 HALOTHANE positive allosteric modulator
GABRB3 ISOFLURANE positive allosteric modulator
GABRB3 PF-06372865 agonist
GABRB3 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB3 METHYPRYLON positive allosteric modulator
GABRB3 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB3 CLOBAZAM positive allosteric modulator
GABRB3 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB3 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB3 GABOXADOL agonist
GABRB3 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRB3 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator
GABRB3 LORAZEPAM positive allosteric modulator
GABRB3 METHOXYFLURANE
GABRB3 GLUTETHIMIDE
GABRB3 MIDAZOLAM
GABRB3 ADIPIPLON
GABRB3 ETHCHLORVYNOL
GABRB3 TRICLOFOS SODIUM
GABRB3 CLORAZEPIC ACID
GABRB3 ENFLURANE
GABRB3 FLURAZEPAM
GABRB3 ETOMIDATE
GABRB3 TOPIRAMATE
GABRB3 FLUMAZENIL
GABRB3 ACAMPROSATE CALCIUM
GABRB3 OCINAPLON
GABRG2 ZALEPLON positive allosteric modulator
GABRG2 LOREDIPLON positive allosteric modulator
53
GABRG2 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 ADINAZOLAM potentiator
GABRG2 HALAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 FLUMAZENIL antagonist
GABRG2 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 GINKGO negative modulator
GABRG2 BROMAZEPAM potentiator
GABRG2 CLOTIAZEPAM potentiator
GABRG2 FLUDIAZEPAM potentiator
GABRG2 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator
GABRG2 CINOLAZEPAM potentiator
GABRG2 NITRAZEPAM potentiator
GABRG2 CLOBAZAM positive allosteric modulator
GABRG2 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator
GABRG2 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator
GABRG2CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRG2 MEPROBAMATE agonist
GABRG2 ALPRAZOLAM positive allosteric modulator
GABRG2 BUTALBITAL positive allosteric modulator
GABRG2 CLONAZEPAM positive allosteric modulator
GABRG2 DESFLURANE positive allosteric modulator
GABRG2 TALBUTAL positive allosteric modulator
GABRG2 LORAZEPAM positive allosteric modulator
GABRG2 METHARBITAL positive allosteric modulator
GABRG2 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRG2 METHYPRYLON positive allosteric modulator
54
GABRG2 PROPOFOL positive allosteric modulator
GABRG2 PENTOBARBITAL positive allosteric modulator
GABRG2 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRG2 SEVOFLURANE positive allosteric modulator
GABRG2 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRG2 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRG2 HALOTHANE positive allosteric modulator
GABRG2 ZOLPIDEM TARTRATE positive allosteric modulator
GABRG2 ADIPIPLON partial agonist
GABRG2 PF-06372865 agonist
GABRG2 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRG2MIDAZOLAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRG2 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator
GABRG2 PRIMIDONE positive allosteric modulator
GABRG2FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE
positive allosteric modulator
GABRG2 ISOFLURANE positive allosteric modulator
GABRG2 ESZOPICLONE positive allosteric modulator
GABRG2 RESEQUINIL inverse agonist
GABRG2 ENFLURANE
GABRG2 GLUTETHIMIDE
GABRG2 ACAMPROSATE CALCIUM
GABRG2 CLORAZEPIC ACID
GABRG2 METHOXYFLURANE
GABRG2 TOPIRAMATE
GABRG2 ETOMIDATE
GABRG2 TRICLOFOS SODIUM
GABRG2 MIDAZOLAM
GABRG2 FLURAZEPAM
GABRG2 ETHCHLORVYNOL
GLS6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE
GLS METHOTREXATE
GLS GLUTAMINE
GLS DEXAMETHASONE
GLS L-GLUTAMATE
55
GRIN2B AZD8108 antagonist
GRIN2B CERC-301 antagonist
GRIN2B CHEMBL3545349 antagonist
GRIN2B CNS-5161 blocker
GRIN2B NERAMEXANE MESYLATE antagonist
GRIN2B FELBAMATE antagonist
GRIN2B D-ASPARTATE agonist
GRIN2B (D)-SERINE agonist
GRIN2B GLYCINE agonist
GRIN2B ASPARTIC ACID agonist
GRIN2B CHEMBL280828 agonist
GRIN2B CHEMBL140784 agonist
GRIN2BN-METHYL-D-ASPARTIC ACID (NMDA)
agonist
GRIN2B CHEMBL50267 antagonist
GRIN2B CGP-37849 antagonist
GRIN2B CONANTOKIN G antagonist
GRIN2B CHEMBL287327 antagonist
GRIN2B CHEMBL31741 antagonist
GRIN2B CHEMBL173031 antagonist
GRIN2B CHEMBL273636 antagonist
GRIN2B SELFOTEL antagonist
GRIN2B MESORIDAZINE antagonist
GRIN2B CHEMBL22304 antagonist
GRIN2B MODAFINIL antagonist
GRIN2B CHEMBL191838 antagonist
GRIN2BAMANTADINE HYDROCHLORIDE
channel blocker|antagonist
GRIN2B DIZOCILPINE channel blocker
GRIN2B KETAMINE channel blocker
GRIN2B MAGNESIUM channel blocker
GRIN2B CHEMBL1184349 channel blocker
GRIN2B PHENCYCLIDINE channel blocker
GRIN2B TENOCYCLIDINE antagonist
GRIN2B ACETYLCYSTEINE activator
GRIN2B IFENPRODIL antagonist
GRIN2B NRX-1074 partial agonist
56
GRIN2B RAPASTINEL partial agonist
GRIN2B NEBOGLAMINE positive allosteric modulator
GRIN2B AV-101 antagonist
GRIN2B TRAXOPRODIL antagonist
GRIN2B RADIPRODIL antagonist
GRIN2B RALFINAMIDE antagonist
GRIN2B ACAMPROSATE CALCIUM antagonist
GRIN2B BESONPRODIL antagonist
GRIN2B DELUCEMINE antagonist
GRIN2B LANICEMINE blocker
GRIN2B ORPHENADRINE CITRATE antagonist
GRIN2B ORPHENADRINE (CHLORIDE) antagonist
GRIN2B GW468816 antagonist
GRIN2B INDANTADOL antagonist
GRIN2B LATREPIRDINE
GRIN2B DIMIRACETAM
GRIN2BMEMANTINE HYDROCHLORIDE
GRIN2B CHEMBL334533
GRIN2B L-GLUTAMATE
GRIN2B NERAMEXANE
GRIN2B MEMANTINE
GRIN2B ESKETAMINE
GRIN2B VALPROIC ACID
GRIN2BESKETAMINE HYDROCHLORIDE
GRIN2B KETAMINE HYDROCHLORIDE
GRIN2D TENOCYCLIDINE antagonist
GRIN2D ACETYLCYSTEINE activator
GRIN2D AZD8108 antagonist
GRIN2D NRX-1074 partial agonist
GRIN2D RAPASTINEL partial agonist
GRIN2D NEBOGLAMINE positive allosteric modulator
GRIN2D AV-101 antagonist
GRIN2D CNS-5161 blocker
GRIN2D INDANTADOL antagonist
GRIN2D RALFINAMIDE antagonist
57
GRIN2D ORPHENADRINE (CHLORIDE) antagonist
GRIN2D FELBAMATE antagonist
GRIN2D DELUCEMINE antagonist
GRIN2D LANICEMINE blocker
GRIN2D ACAMPROSATE CALCIUM antagonist
GRIN2D ORPHENADRINE CITRATE antagonist
GRIN2DAMANTADINE HYDROCHLORIDE
antagonist
GRIN2D NERAMEXANE MESYLATE antagonist
GRIN2D GW468816 antagonist
GRIN2D DIMIRACETAM
GRIN2D CHEMBL334533
GRIN2D ESKETAMINE
GRIN2D ORPHENADRINE
GRIN2DESKETAMINE HYDROCHLORIDE
GRIN2DMEMANTINE HYDROCHLORIDE
GRIN2D LATREPIRDINE
GRIN2D KETAMINE HYDROCHLORIDE
GRIN2D L-GLUTAMATE
HCN1 CILOBRADINE channel blocker
HCN1 IVABRADINE channel blocker
HCN1 ZATEBRADINE channel blocker
HCN1 CHEMBL2052019 channel blocker
ITPA FOLIC ACID
ITPA MERCAPTOPURINE
ITPA CITRIC ACID
ITPA INTERFERON ALFA-2B
KCNA2 DALFAMPRIDINE blocker|antagonist
KCNA2 ANANDAMIDE channel blocker
KCNA2GUANIDINE HYDROCHLORIDE
blocker
KCNA2 NERISPIRDINE blocker
KCNA2 TEDISAMIL blocker
KCNA2 STREPTOZOTOCIN
KCNB1 NERISPIRDINE blocker
58
KCNB1 DALFAMPRIDINE antagonist|blocker
KCNB1 LINOLEIC ACID activator|channel blocker
KCNB1GUANIDINE HYDROCHLORIDE
blocker
KCNB1 TEDISAMIL blocker
KCNQ2 DALFAMPRIDINE blocker
KCNQ2GUANIDINE HYDROCHLORIDE
blocker
KCNQ2 NERISPIRDINE blocker
KCNQ2 FLINDOKALNER activator
KCNQ2 TEDISAMIL blocker
KCNQ2 EZOGABINE blocker
KCNQ2 CELECOXIB
KCNT1 LOXAPINE activator
KCNT1 NICLOSAMIDE activator
KCNT1 CLOFILIUM channel blocker
KCNT2 FLUFENAMIC ACID activator
KCNT2 NIFLUMIC ACID activator
KCNT2 CLOFILIUM channel blocker
KCNT2 CHEMBL116590 channel blocker
KCNT2 MEDRONIC ACID
MDH2 CITRIC ACID
MDH2 CHEMBL1161866
MDH2 ALBUMIN HUMAN
NTRK2 CEP-2563 inhibitor
NTRK2 ALTIRATINIB inhibitor
NTRK2 CHEMBL2007421 inhibitor
NTRK2 CEP-11981 inhibitor
NTRK2 MK-2461 inhibitor
NTRK2 LOXO-101 inhibitor
NTRK2 LESTAURTINIB inhibitor
NTRK2 PLX-7486 inhibitor
NTRK2 AZD-7451 inhibitor
NTRK2 AZD-6918 inhibitor
NTRK2 CYCLOSPORINE
NTRK2 DITIOCARB
NTRK2 ENTRECTINIB
59
NTRK2 CORTICOTROPIN
NTRK2 DOXORUBICIN
NTRK2 PILOCARPINE
NTRK2 LITHIUM
PPP3CA MYRISTIC ACID
PPP3CA VOCLOSPORIN
SCN1A TOPIRAMATE inhibitor|blocker
SCN1A ZONISAMIDE inhibitor|blocker
SCN1A PHENACEMIDE inhibitor|blocker
SCN1APHENAZOPYRIDINE HYDROCHLORIDE
inhibitor|blocker
SCN1A DRONEDARONE inhibitor
SCN1A PERMETHRIN inhibitor
SCN1A VERATRIDINE activator
SCN1A SAXITOXIN channel blocker
SCN1A TETRODOTOXIN channel blocker
SCN1A CHEMBL270497 gating inhibitor
SCN1A LEVETIRACETAM blocker
SCN1A NW-3509 blocker
SCN1ABENOXINATE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1ACHLOROPROCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1AMEXILETINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A RILUZOLE blocker
SCN1AHEXYLCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A PRIMIDONE blocker
SCN1ADRONEDARONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1ADYCLONINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A QUINIDINE SULFATE blocker
SCN1A PHENYTOIN SODIUM blocker
SCN1AMERETHOXYLLINE PROCAINE
blocker
SCN1A MEPHENYTOIN blocker
SCN1A CARBAMAZEPINE blocker
60
SCN1AETIDOCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A ORPHENADRINE (CHLORIDE) blocker
SCN1A ORPHENADRINE CITRATE blocker
SCN1A RUFINAMIDE blocker
SCN1APRILOCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1AINDECAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A LAMOTRIGINE blocker
SCN1A LIDOCAINE blocker
SCN1ALIDOCAINE HYDROCHLORIDE HYDRATE
blocker
SCN1ATOCAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A IRAMPANEL blocker
SCN1A NERISPIRDINE blocker
SCN1A RALFINAMIDE blocker
SCN1ATETRACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A ESLICARBAZEPINE blocker
SCN1A ETHOTOIN blocker
SCN1AMORICIZINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1APROCAINAMIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1APROPARACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1AQUINIDINE POLYGALACTURONATE
blocker
SCN1APROPAFENONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A NKTR-171 blocker
SCN1A PRILOCAINE blocker
SCN1A PHENYTOIN blocker
SCN1A ESLICARBAZEPINE ACETATE blocker
SCN1A DISOPYRAMIDE PHOSPHATE blocker
SCN1A PROCAINE HYDROCHLORIDE blocker
SCN1A TETRACAINE blocker
SCN1A QUINIDINE GLUCONATE blocker
61
SCN1AROPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A FOSPHENYTOIN SODIUM blocker
SCN1A LACOSAMIDE blocker
SCN1AARTICAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1AMEPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1APROPOXYCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN1A OXCARBAZEPINE blocker
SCN1A SAFINAMIDE
SCN1A NITRAZEPAM
SCN1B ZONISAMIDE inhibitor
SCN2A LAMOTRIGINE inhibitor|blocker
SCN2A PROPOFOL inhibitor
SCN2A ZONISAMIDE inhibitor|blocker
SCN2A PHENYTOIN channel blocker|blocker
SCN2A CHEMBL270497 gating inhibitor
SCN2AROPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A PHENACEMIDE blocker
SCN2ABENOXINATE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2AMEXILETINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A RILUZOLE blocker
SCN2AHEXYLCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A PRIMIDONE blocker
SCN2A ETHOTOIN blocker
SCN2A DISOPYRAMIDE PHOSPHATE blocker
SCN2ADYCLONINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A QUINIDINE SULFATE blocker
SCN2A PHENYTOIN SODIUM blocker
SCN2A TOPIRAMATE blocker
SCN2A MERETHOXYLLINE PROCAINE
blocker
62
SCN2A CARBAMAZEPINE blocker
SCN2AETIDOCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A ORPHENADRINE (CHLORIDE) blocker
SCN2A RUFINAMIDE blocker
SCN2A OXCARBAZEPINE blocker
SCN2APRILOCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2AINDECAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A LIDOCAINE blocker
SCN2ATOCAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A NKTR-171 blocker
SCN2A ELPETRIGINE blocker
SCN2A IRAMPANEL blocker
SCN2A NERISPIRDINE blocker
SCN2A RALFINAMIDE blocker
SCN2ATETRACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A ESLICARBAZEPINE blocker
SCN2A MEPHENYTOIN blocker
SCN2A LACOSAMIDE blocker
SCN2APROCAINAMIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2APROPAFENONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2APROPARACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A PRILOCAINE blocker
SCN2AARTICAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A ORPHENADRINE CITRATE blocker
SCN2A ESLICARBAZEPINE ACETATE blocker
SCN2A NW-3509 blocker
SCN2ACHLOROPROCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A PROCAINE HYDROCHLORIDE blocker
SCN2A TETRACAINE blocker
63
SCN2A QUINIDINE GLUCONATE blocker
SCN2AQUINIDINE POLYGALACTURONATE
blocker
SCN2APHENAZOPYRIDINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2ADRONEDARONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2AMEPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2AMORICIZINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2APROPOXYCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN2A FOSPHENYTOIN SODIUM blocker
SCN2ALIDOCAINE HYDROCHLORIDE HYDRATE
blocker
SCN2A FOSPROPOFOL
SCN2A SAFINAMIDE
SCN2A TETRODOTOXIN
SCN3A ZONISAMIDE inhibitor|blocker
SCN3A VERATRIDINE activator
SCN3A SAXITOXIN channel blocker
SCN3A TETRODOTOXIN channel blocker
SCN3A CHEMBL270497 gating inhibitor
SCN3A PHENACEMIDE blocker
SCN3ABENOXINATE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A RILUZOLE blocker
SCN3A PRIMIDONE blocker
SCN3A ETHOTOIN blocker
SCN3A DISOPYRAMIDE PHOSPHATE blocker
SCN3ADYCLONINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A QUINIDINE SULFATE blocker
SCN3A PHENYTOIN SODIUM blocker
SCN3A TOPIRAMATE blocker
SCN3A PROCAINE HYDROCHLORIDE blocker
SCN3A CARBAMAZEPINE blocker
SCN3A ETIDOCAINE blocker
64
HYDROCHLORIDE
SCN3A ORPHENADRINE (CHLORIDE) blocker
SCN3A OXCARBAZEPINE blocker
SCN3APRILOCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3AINDECAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3ATOCAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A NKTR-171 blocker
SCN3A ELPETRIGINE blocker
SCN3A IRAMPANEL blocker
SCN3A NERISPIRDINE blocker
SCN3ATETRACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A ESLICARBAZEPINE blocker
SCN3A PRILOCAINE blocker
SCN3A LACOSAMIDE blocker
SCN3APROCAINAMIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3APROPAFENONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3APROPARACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A LAMOTRIGINE blocker
SCN3AHEXYLCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A RUFINAMIDE blocker
SCN3AMEXILETINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3AARTICAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A ORPHENADRINE CITRATE blocker
SCN3A ESLICARBAZEPINE ACETATE blocker
SCN3A NW-3509 blocker
SCN3AQUINIDINE POLYGALACTURONATE
blocker
SCN3ACHLOROPROCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A QUINIDINE GLUCONATE blocker
65
SCN3A PHENYTOIN blocker
SCN3A RALFINAMIDE blocker
SCN3AMERETHOXYLLINE PROCAINE
blocker
SCN3A LIDOCAINE blocker
SCN3AROPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3APHENAZOPYRIDINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3ADRONEDARONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A TETRACAINE blocker
SCN3AMEPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3AMORICIZINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3APROPOXYCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN3A FOSPHENYTOIN SODIUM blocker
SCN3ALIDOCAINE HYDROCHLORIDE HYDRATE
blocker
SCN3A MEPHENYTOIN blocker
SCN3A SAFINAMIDE
SCN8A PHENACEMIDE blocker
SCN8AHEXYLCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8AETIDOCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A PHENYTOIN blocker
SCN8A MEPHENYTOIN blocker
SCN8AMEPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A NW-3509 blocker
SCN8A ORPHENADRINE CITRATE blocker
SCN8A VERATRIDINE activator
SCN8A SAXITOXIN channel blocker
SCN8A CHEMBL270497 gating inhibitor
SCN8ACHLOROPROCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A MEXILETINE blocker
66
HYDROCHLORIDE
SCN8A RILUZOLE blocker
SCN8A QUINIDINE GLUCONATE blocker
SCN8A PRIMIDONE blocker
SCN8A ETHOTOIN blocker
SCN8A DISOPYRAMIDE PHOSPHATE blocker
SCN8ADRONEDARONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A QUINIDINE SULFATE blocker
SCN8A PRILOCAINE blocker
SCN8A PHENYTOIN SODIUM blocker
SCN8A TOPIRAMATE blocker
SCN8AMERETHOXYLLINE PROCAINE
blocker
SCN8A PROCAINE HYDROCHLORIDE blocker
SCN8AMORICIZINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A ORPHENADRINE (CHLORIDE) blocker
SCN8APROPOXYCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A OXCARBAZEPINE blocker
SCN8APRILOCAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A FOSPHENYTOIN SODIUM blocker
SCN8A LAMOTRIGINE blocker
SCN8A LIDOCAINE blocker
SCN8ALIDOCAINE HYDROCHLORIDE HYDRATE
blocker
SCN8ATOCAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A ZONISAMIDE blocker
SCN8A ESLICARBAZEPINE ACETATE blocker
SCN8A NKTR-171 blocker
SCN8A IRAMPANEL blocker
SCN8A NERISPIRDINE blocker
SCN8A RALFINAMIDE blocker
SCN8ATETRACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A ESLICARBAZEPINE blocker
67
SCN8A LACOSAMIDE blocker
SCN8APROCAINAMIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8ABENOXINATE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8AROPIVACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8APROPARACAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8AINDECAINIDE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8APHENAZOPYRIDINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8ADYCLONINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8AQUINIDINE POLYGALACTURONATE
blocker
SCN8AARTICAINE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A TETRACAINE blocker
SCN8APROPAFENONE HYDROCHLORIDE
blocker
SCN8A RUFINAMIDE blocker
SCN8A CARBAMAZEPINE blocker
SCN8A TETRODOTOXIN
SCN8A SAFINAMIDE
SIK1 DABRAFENIB inhibitor
SIK1PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
inhibitor
SIK1 BOSUTINIB inhibitor
SIK1 DASATINIB inhibitor
SLC12A5 BUMETANIDE inhibitor
SLC12A5 POTASSIUM CHLORIDE
SLC1A2 DIHYDROKAINATE inhibitor
SLC1A2 2S,4R-4-METHYLGLUTAMATE inhibitor
SLC1A2 O-BENZYL-l-SERINE inhibitor
SLC1A2 CHEMBL1628669 inhibitor
SLC1A2 MESALAMINE
SLC1A2 L-GLUTAMATE
SLC25A12 ASPARTIC ACID
68
SLC25A22 L-GLUTAMATE
WWOX GEMCITABINE
WWOX STAUROSPORINE
10. Anexo III
Lista de genes asociados a las EIEE, los fármacos relacionados y las variantes, obtenidas
en las bases de datos Drugbank y PharmGKb. Los fármacos antiepilépticos se resaltan en
color azul.
GENE DRUG VARIANT
SCN1A PHENYTOIN rs3812718
SCN1A ANTIEPILEPTICS, CARBAMAZEPINE rs3812718
SCN1A CARBAMAZEPINE rs3812718
SCN1A CARBAMAZEPINE, OXCARBAZEPINE rs2298771
SCN1ACARBAMAZEPINE, CLOBAZAM, ETHOSUXIMIDE, LAMOTRIGINE, OXCARBAZEPINE, LEVETIRACETAM, VALPROIC ACID .
rs2298771
SCN1A CARBAMAZEPINE rs3812718
PCDH19
CARBAMAZEPINE,CLOBAZAM,CLONAZEPAM,ETHOSUXIMIDE, GABAPENTIN, LACOSAMIDE, LAMOTRIGINE,NITRAZEPAM, OXCARBAZEPINE, PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, RUFINAMIDE, VIGABATRIN, ZONISAMIDE.
SCN2AANTIEPILEPTICS, CARBAMAZEPINE, LAMOTRIGINE, OXCARBAZEPINE, PHENYTOIN, TOPIRAMATE
rs2304016
SCN2A SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS rs17183814
PLCB1 SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS rs6108160
SCN8A LITHIUM rs4512905
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs546120
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs10858173
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs755722
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs7855716
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs10776850
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs10776845
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs1537416
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs498618
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs1318383
69
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs498974
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs11103182
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs1165016
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs10118746
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs11103167
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs487750
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs10735239
KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs496503
GABRA1 CARBAMAZEPINE, PHENYTOIN, VALPROIC ACID rs2279020
GABRA1 CARBAMAZEPINE rs2290732
GRIN2B RISPERIDONE rs1806201
GRIN2B CLOZAPINE rs1072388
GRIN2B VALPROIC ACID rs1019385
GRIN2B ACAMPROSATE rs2058878
GRIN2B QUETIAPINE rs1806201
WWOX GEMCITABINE rs11644322
WWOX ANTINEOPLASTIC AGENTS rs4502225
WWOX GEMCITABINE rs2550731
ITPA INTERFERON ALFA-2B, RIBAVIRIN rs1127354
ITPA AZATHIOPRINE rs7270101
ITPA INTERFERON ALFA-2B, RIBAVIRIN rs7270101
ITPA INTERFERON ALFA-2B, RIBAVIRIN rs1127354
ITPA AZATHIOPRINE, PURINE ANALOGUES rs1127354
ITPA AZATHIOPRINE rs1127354
ITPA METHOTREXATE rs1127354
ITPA MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE rs7270101
ITPA MERCAPTOPURINE rs1127354
ITPA INTERFERON ALFA-2B, RIBAVIRIN rs6051702
CACNA1A ANTIDEPRESSANTS rs2112460
GABRB1 ANTIPSYCHOTICS rs4627835
GABRB1 ANTIPSYCHOTICS rs16860087
KCNT2 BISPHOSPHONATES rs1886629
NTRK2 ANTIDEPRESSANTS rs1439050
NTRK2 METHADONE rs2120266
NTRK2 METHADONE rs4358872
NTRK2 METHADONE rs2289658
70
NTRK2 METHADONE rs1948308
NTRK2 CLOZAPINE rs10465180
NTRK2 METHADONE rs2378676
NTRK2 METHADONE rs4877900
NTRK2 CLOZAPINE rs1778929
NTRK2 LITHIUM rs1387923
GABBR2 OPIOIDS rs2304389
GABBR2 OPIOIDS rs2779562
CUX2 RIFAMPIN rs7958375
CACNA1E FENTANYL rs3845446
PHACTR1 SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS rs4615376
GABRG2CARBAMAZEPINE, PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, VALPROIC ACID
rs211037
GABRG2 CARBAMAZEPINE, PHENYTOIN, VALPROIC ACID rs211037
PPP3CA TACROLIMUS rs3730251
GABRB2CARBAMAZEPINE, PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, VALPROIC ACID
rs2229944
11. Fuentes de financiación
Este Trabajo Fin de Máster está financiado por una Beca Ícaro de la Universidad de Jaén
realizada en el grupo de investigación BIO 302.
12. Curriculum Vitae
PAULA GREGORIO PABLOS
Fecha de Nacimiento: 23 de Julio de 1996
Correo Electrónico: [email protected]
1. Formación reglada
❖ Graduada en Farmacia por la Universidad de Sevilla.
❖ TFG: “Inmunoterapia: la nueva esperanza en el tratamiento del cáncer. Linfocitos
CAR-T”
71
2. Formación complementaria
❖ Programa de Alumnos Tutores: Participante en calidad de alumna tutora durante el
curso 2016-2017.
❖ Alumna interna en el departamento de Tecnología Farmacéutica de la Universidad
de Sevilla, durante el curso 2016-2017.
❖ 1º Jornadas sobre la importancia de la Psicología en el ámbito farmacéutico en
la Facultad de Farmacia de Sevilla en 2016.
❖ Curso sobre “TÉCNICAS Y HABILIDADES PARA LA MENTORÍA” durante el 2016.
❖ Curso sobre “Sensibilización en igualdad de oportunidades” impartido por el
lnstituto de la Mujer y para la Igualdad de Oportunidades a través de la Escuela
Virtual de Igualdad.
❖ “Jornadas de cooperación al desarrollo, salud y farmacia” impartida por
Farmacéuticos sin fronteras, 2019.
❖ Título de Sistema personalizados de dosificación (SPD), por la Universidad de
Sevilla, 2019.
❖ Curso en “Igualdad de oportunidades: aplicación práctica en el ámbito
jurídico” impartido por el Ministerio de Igualdad, 2019.
❖ Participante en las “III Jornadas de estadística como herramienta científica” de
la Universidad de Jaén, presentando “Asociación entre genotipo y respuesta
farmacológica en la encefalopatía epiléptica STXBP1” en 2020.
3. Experiencia Profesional
Durante el desarrollo de el curso de 4º de Farmacia en Granada, pude realizar prácticas
a través de un convenio con la Universidad de Granada, en el Parque de las Ciencias
de Granada durante el segundo cuatrimestre, como divulgadora científica.
4. Idiomas
❖ Certificado de Nivel B1 de Inglés por la Universidad de Cambridge.
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