Infección respiratoria por Pseudomonas. Infección respiratoria por Pseudomonas. Nuevas perspectivasNuevas perspectivas

Dr. L. Molinos. HUCA. Oviedo

Pseudomonas aeruginosa

Gramnegativo aerobio

Movilidad flagelar

Ambientes húmedos

Patógeno oportunista

Factores virulentos

Factores virulentos (I)Factores virulentos (I)ElementoElemento ActividadActividad

Quimiotaxis y motilidad

Fimbrias, adhesinas, flagelo

Adhesión

Infección

Enzimas hidrolíticas Degradación

Alginato(exopolisacárido) CEPAS MUCOIDES

Gel viscoso

Protege de fagocitosis

Sistemas transporte al exterior

Eflux

MFS (major facilitator superfamily)

Eliminar Abs y

solventes orgánicos

Exotoxinas

S, T, Y

Bloquean transducción de señales en cél infectada

Factores virulentos (II)Factores virulentos (II)ElementoElemento ActividadActividad

Pigmentos

Piocianina, pioquelina

Colonización

Daño endotelial

Biofilm ↓ sensibilidad a Abs y otros

agentes tóxicos

Elementos celulares

Plásmidos, porinas mb externa

Resistencia natural

a Abs

Sistemas de secreción de prots.

Tipos I, II y III

I y II transportan toxinas al exterior

III:toxinas inyectadas a cél huésped directamente

“Quorum sensing” Autoinductores según densidad celular

Factores virulentosFactores virulentos

Adherencia y motilidad

Degradación tisular

Toxinas

Defensa contra la respuesta inmune

Resistencia antimicrobiana

Quorum sensing

QuorumQuorum sensingsensing

Ps. Aeruginosa

Caballo de Troya

Las

lasR-lasI 3oxo HSL3oxo HSLRhl

rhlR-rhll C4HSLC4HSL

Exoenzimas

Toxinas

Biofilm

Exoenzimas

Lectinas

Piocianina

LasR RhlR

Inhibición QS por Azitromicina en Inhibición QS por Azitromicina en P. aeruginosaP. aeruginosa

0

2

4

6

8

10

12

14

3-oxo-C12-HSL

C4-HSL

Azitr -Azitro +

Tateda. AAC. 2001:1930

Azitromicina y FQ

• Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Equi A. Lancet 2002; 28:360.

• Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. Saiman L. JAMA 2003; 290:1749.

Epidemiología infección Epidemiología infección P.aeruginosa.P.aeruginosa.

1014 cepas en una semana Bouza et al. 2003. Rev Esp Quimioterap

310 muestras respiratorias - 78% pacientes hospitalizados - 22% pacientes ambulatorios

NAC raraBronquiectasias

Bronquiectasias en HCABronquiectasias en HCA

Hombres: 40 (56%)Número de casos: 71

Mujeres: 31 (44%)

Edad media: 66 (23-94)

Insuficiencia respiratoria: 43 (60%)

O2 domiciliario: 23 (31%)

Obstrucción: 42 (59%)

Microbiología bronquiectasias Microbiología bronquiectasias HCAHCA

Esputo adecuado 55

Flora habitual 14

P. aeruginosaP. aeruginosa 15 (37%).

FEV1 < 50 % en 13

H. Influenzae 14 (35%)

S. Pneumoniae 4 (10%)

S. Aureus 2 (5%)

Microbiología en las Microbiología en las BronquiectasiasBronquiectasias

Organismo %Organismo %PangPang

19891989

NicotraNicotra

19951995

EvansEvans

19961996

PakPak

19981998

HCAHCA

20002000

PasteurPasteur

20002000

H. influenzaeH. influenzae 29 30 55 10 35 35

P. aeruginosaP. aeruginosa 24 30 30 33 37 31

S. pneumoniaeS. pneumoniae 6 11 4 6 10 13

S. aureusS. aureus 12 7 - 5 5 14

M. catarrhalisM. catarrhalis - 2 10 2 - 20

Neumonía por Neumonía por P. aeruginosaP. aeruginosa

Elevada incidencia

Elevada mortalidad

Monoterapia inadecuadaFallosRecaídasAparición de resistencias

Monoterapia en neumonía Monoterapia en neumonía nosocomial gravenosocomial grave

Estudio multicéntrico (N = 405)Randomizado :

- Imipenem 1000mg / 8h - Ciprofloxacino 400mg / 8h

Respuesta clínica P. aeruginosa - Ciprofloxacino 33% - Imipenem 41%

Desarrollo de resistencias - Ciprofloxacino 33% - Imipenem 53%

Fink AAC 1994; 38:547

Monoterapia en neumonía Monoterapia en neumonía nosocomial gravenosocomial grave

Randomizado

Piper/tazo 4.5/8h

Imipenem 500mg/6

Pseudomonas aeruginosa Evolución favorable - Piper-tazo 19/21 (90%) - Imipenem 12/24 (50%)

Jaccard . AAC 1998; 42: 2966.

Tratamiento combinadoTratamiento combinado

Betalactámicos

Beta-lactámico- Aminoglucósido

Beta-lactámico- Fluoroquinolona

P.aeruginosa. Sensibilidad antimicrobiana

• Piper-Tazo 93%• Meropenem 92%• Amikacina 91%• Imipenem 89%• Ceftazidima 85%• Ciprofloxacino 77%• Gentamicina 66%

• Piper-Tazo 92%• Meropenem 82%• Amikacina 92%• Imipenem 83%• Ceftazidima 84%• Ciprofloxacino 74%• Levofloxacino 72%

Bouza. 2003 R Esp Quimioter. Karlowsky JA.2003. Antimicrob Agents Chemother

Antimicrobianos Antimicrobianos anti-anti-PseudomonasPseudomonas

ActividadActividad ResistenciasResistencias

Piper-tazo ++++ +

Ceftazidima ++++ ++++

Cefepima ++++ +

Imipenem ++++ ++++

Meropenem ++++ +

Amikacina ++ +

Ciprofloxacino +++ ++++

Levofloxacino ++ +

Cunha. SRI 2002

PrevenciónPrevención de resistenciasde resistencias

Desarrollo resistenciasDesarrollo resistencias ““Vacuum Cleaner”Vacuum Cleaner”

Ceftazidima Cefepima

Ciprofloxacino Levofloxacino

Imipenem Meropenem

Gentamicina Amikacina

Antibiotic resistance: A historical perspective. Cunha BA. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2.000; 21 (1): 3

Tratamiento combinadoTratamiento combinado

Piper-Tazo

Cefepime + Fluoroq /Amika

Meropenem

¿Ciprofloxacino es la única ¿Ciprofloxacino es la única fluoroquinolona activa contra fluoroquinolona activa contra

Pseudomonas aeruginosa?Pseudomonas aeruginosa?

Levofloxacino y Levofloxacino y PseudomonasPseudomonas

The antibacterial efficacy of levofloxacinlevofloxacin and ciprofloxacinciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa assessed by combining antibiotic exposure and bacterial susceptibility. MacGowan. J Antimicrobial Chemotherapy 1999;43:345

La actividad bactericida de ambos La actividad bactericida de ambos era muy similarera muy similar..

Levofloxacino y Levofloxacino y PseudomonasPseudomonas

In vitro efficacy of levofloxacin alone or in combination tested against multi-resistant Pseudomonas aeruginosa strains. Flynn CM. J Chemother 1996;6:411

- Actividad - Actividad ~~ a Ciprofloxacino (>90%) a Ciprofloxacino (>90%)

Susceptibility to levofloxacin of clinical isolates of bacteria from intensive care and haematology/oncology patients in Switzerland: a multicentre study. Siegrist HH. Journal Antimicrobial Chemotherapy 1999; 43 (supp C): 51

- 87% cepas sensibles de P. Aeruginosa- 87% cepas sensibles de P. Aeruginosa

Levofloxacin compared with Imipenem-Levofloxacin compared with Imipenem-Cilastatin followed by ciprofloxacin in adult Cilastatin followed by ciprofloxacin in adult patients with nosocomial pneumonia: a patients with nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomized, open-multicenter, prospective, randomized, open-label study.label study. West M. Clinical Therapeutics 2003;25:485-506

Levofloxacino en neumonía Levofloxacino en neumonía nosocomialnosocomial

Levofloxacino iv oral

750 mg / 24 h

Imipenem/Cilastatina500/1000 mg / 6-8h

Ciprofloxacino oral

West et al. Clin Ther 2003

Sospecha de Sospecha de PseudomonasPseudomonas

CeftazidimaCeftazidima

+ +

AmikacinaAmikacina

ResultadosResultados

Levofloxacino (N = 220)

Neumonía P.aeruginosa - Curación: 65%

- Erradicación: 59%

- Efectos secundarios: sin diferencias.

Imipenem (N = 218)

Neumonía P.aeruginosa - Curación: 41%

- Erradicación: 29%

- Efectos secundarios: sin diferencias.

Tratamiento de la infección Tratamiento de la infección agudaaguda

Bronquiectasias no complicadasBronquiectasias no complicadas• No supuración crónica• FEV1 > 60%• Microorganismos similares a la B. Crónica

AntimicrobianosAntimicrobianos• Beta-lactámicos + inhibidores de -lactamasas• Nuevos macrólidos• Nuevas fluoroquinolonas

Tratamiento de la infección Tratamiento de la infección agudaaguda

Bronquiectasias complicadasBronquiectasias complicadasSupuración crónicaFEV1<60%Tratamiento esteroideo

PautasPautasTratamiento combinado: Antecedentes de Pseudomonas. Microbiología positiva

Betalactámico anti P+ Fluoroquinolona (Cipro, Levo)Betalactámico anti P+ Aminoglucósido(Amika, Tobra).Cipro o Levofloxacino oral 15 días más

Monoterapia: Ausencia de Pseudomonas Betalactámico + inhibidor betalactamasas Levofloxacino iv/oral Ciprofloxacino iv/oral

Antimicrobianos nebulizadosConsideraciones

• Diseño adecuado

• Depósito variable

• Baja concentración sistémica

Experiencia en Bronquiectasias no FQ

Orriols R. Respir Med 1999; 93:476

Disminución ingresos

Barker AF. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:481.

Reducción P. aeruginosa en esputo

Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas aeruginosa. Futuro terapeúticoFuturo terapeútico

Vacunas

Control de la inflamación

Inhibidores bomba de expulsión

Neutralización sistema III

Biomateriales

Bloqueo quorum-sensing