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Inflamación,resistencia insulínica
y DM-obesidad
Centro de Invest igación Biomédica En RedFisiopatología de la Obesidad y Nutrición
Centro de Invest igación Biomédica En RedFisiopatología de la Obesidad y Nutrición
Gema Frühbeck
Depto. de Endocrinología y NutriciónLaboratorio de Investigación Metabólica
Clínica Universidad de Navarra
MESA REDONDA: Nuevas hipótesis patogénicas de la DM tipo 2 y de la obesidad
Salamanca, 29 Enero 2010
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Evidencia epidemiológica y genética
Características generales del tejido adiposo
Adipoquinas, insulino-resistencia e inflamación
Vías relacionadas con el metabolismo lipídico
Genes de respuesta a hipoxia
Nuevos hallazgos - implicaciones
ESQUEMA GENERAL
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DislipemiaDislipemia
Infertilidad
Alteracionesgastrointestinales
Lesionesosteoarticulares
Otras
Insulino-resistencia Diabetes tipo 2
Inflamación
Cáncer
Hiperuricemia
SAOSAlteracionespsicosociales
Enf. cardiovasculares
ObesidadObesidad
Mokdad et al, JAMA 2003
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Genetic variants associated with T2DM at or near genome-wide levels of statistical significance
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subcutaneous
Human adipose tissue
omental
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Jan 2009
The FTO obesity geneGenotyping and gene expression analysis in morbidly obese patients
- Mayor expresión RNAm de FTO en tejido adiposo subcutáneo pacientes obesos mórbidos frente a controles
- Correlaciones de expresión de FTO subcutánea:* NEGATVA con triglicéridos séricos* POSITIVA con expresión de:
- leptina- perilipina- visfatina
- Expresión de FTO y perilipina con depósito de grasa visceralZabena et al. Obes Surg 2009 (Jan)
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Expresión génica en tejido adiposo
Insulino-resistencia Diabetes tipo 2
PERFIL DE EXPRESIÓN GÉNICA
Mecanismos de regulación
Rutas bioquímicas
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Expresión génica en tejido adiposo
Señalización de la insulina
Vías ore- y anorexigénicas
Lipolisis
Adipogénesis Transporte y almacén ácidos grasos
Inflamación
Metabolismo de la glucosa
Proliferación y diferenciación
AngiogénesisInsulino-resistencia
Diabetes tipo 2
PERFIL DE EXPRESIÓN GÉNICA
Mecanismos de regulación
Rutas bioquímicas
Análisis a gran escala• Depósitos grasos• Tipos celulares
•Grado de diferenciación• Animales wt vs KO
• Efectos de tratamientos, cirugía, ejercicio físico
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Evidencia epidemiológica y genética
Características generales del tejido adiposo
Adipoquinas, insulino-resistencia e inflamación
Vías relacionadas con el metabolismo lipídico
Genes de respuesta a hipoxia
Nuevos hallazgos - implicaciones
ESQUEMA GENERAL
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MULTICELULARIDAD DEL TEJIDO ADIPOSO
Adipocytes• macrophages• fibroblasts• pericytes• blood cells• poorly differentiated• mesenchymal cells• preadipocytes• very small fat cells• endothelial cells
60-70%
SVF
Frühbeck (en prensa)
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“CROSS-TALK” AUTOCRINO / PARACRINO
Preadipocyte
TNF-αIL-6
Others
TNF-αMCP-1
C3Others
MCP-1VEGFOthers
C3FFA
OthersTNF-αleptinIL-1β
Others
Adipocyte
Vasoactive fa
ctors
Vasoactive fa
ctors
InflammatoryInflammatory--related & immune factorsrelated & immune factors
Macrophage
Endothelial cell
VSMC
Chemokine receptors
Frühbeck (en prensa)
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HTADM
Dislipemia
Riesgo CV aumentado
Obesidadandroide
ObesidadObesidadginoideginoide
Acúmulo de grasaglúteo-femoral
subcutáneo
Acúmulo de grasaabdomino-visceral
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Tejido adiposo visceralTejido adiposo visceral
AP
Anterior
Posterior
TA visceral
TA subcutáneo
Característicasdiferenciales• tamaño y nº• de adipocitos• inerv. + vasc.• drenaje portal• activ. metab.• perfil secretor
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Fig. 6
Complement system
Others
Growth factors
Steroid hormones
Binding proteins
Vasoactive factors
Membrane proteins
Eicosanoids
Metabolites
Adipokines
VSMCMacrophage
Endothelial cell Preadipocyte
Adipocyte
TNF-α , IL-6, IL-1β, IL-8, IL-10, IL18,leptin, adiponectin
FFA, glycerol, LPL,apolipoprotein E
resistin, visfatin,omentin, apelin,
fasting induced adiposefactor, metallothionen
prostaglandins PGE2, PGF2a, prostacyclin
aquaporin-7, caveolin-1
estrone, estradiol,testosterone
angiotensinogen, angiotensin II,nitric oxide, PAI-1, ANP, monobutyrin
IGF-1, VEGF, nerve growth factor,HGF, PDGF, BMPs
factor B, factor C, C3, C1q,factor D - adipsin - ASP
IGF-BPs, sTNFRs,retinol binding protein
Extracellularmatrix proteins
monocyte chemotactic protein-1
Osteokinesosteocalcin, osteonectin, osteopontin, osteoprotegerin
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Evidencia epidemiológica y genética
Características generales del tejido adiposo
Adipoquinas, insulino-resistencia e inflamación
Vías relacionadas con el metabolismo lipídico
Genes de respuesta a hipoxia
Nuevos hallazgos - implicaciones
ESQUEMA GENERAL
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↑ TNF-α, IL-6, CRP, SAA, leptin, ASP, adipsin(?) Resistin, Visfatin, RBP4
↓ Adiponectin, omentin
Adipose tissue mass enlargementAdipose tissue mass enlargementMonocyte recruitment/activationMonocyte recruitment/activation
Altered adipokine secretion profileAltered adipokine secretion profile
+ Increased FFA release+ Increased FFA release
Monocyte
Lymphocyte
Macrophage infiltration
Adipocyte hyperplasia
Endothelial dysfunctionEndothelial dysfunction↑↑ VLDL VLDL synthesis
↑↑Glucose Glucose production
Dyslipidemia Glucose intolerance
synthesis production↑↑ IntraIntra--muscular TGmuscular TG↓↓ Glucose uptakeGlucose uptake
↑↑ Sympathetic activitySympathetic activity ↑↑ Insulin secretionInsulin secretion
Hypertension Hyperinsulinemia Insulin resistanceFrühbeck (en prensa)
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Adiponectina
• ACRP30, AdipoQ, GBP28 o apM1• 244 aa• Expresada en adipocitos• 0,01% proteínas plasmáticas• Protectora frente T2DM y ECV
1. Cerebro2. Corazón3. Músculo4. Colon5. Timo6. Bazo
AdipoR1 AdipoR27. Riñón8. Hígado9. Intestino delgado
10. Placenta11. Pulmón12. PBL
Yamauchi et al. Nature 2003• Receptores AdipoR1 y AdipoR2
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Kadowaki et al.J Clin Invest 2006
Multímerosde
adiponectina
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Adiponectina e inflamación
Krenning et al. Circ Res 2009
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Fukuhara et al. Science 2005; Bernt et al. Diabetes 2005; Hammarstedt et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006
Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasVisfatina
↑ Expresión de visfatina
Ratones obesos y resistentes a insulina
Pacientes obesos con diabetes tipo 2
Correlación con IMC
Expresión en visceral > Expresión en subcutáneo
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Murphy et al. Nature Medicine 2006; Dogru et al. Diabetes Res Clin Prac 2007; Filippatos et al. J Endocrinol Invest 2007; Haider et al. JPGN 2006; Filippatos et al. Clin Endocrinol 2008
Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasVisfatina
P P
MAPKIRS1-IRS2
PI3K
Akt
Tejido adiposo visceral
Visfatina
Insulina
Receptor de insulina¿?
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatorias
Berndt et al. Diabetes 2005; Pagano et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; Ingelson et al. Diabetes Care 2007
RETRACTION. Fukuhara Science 2007
Visfatina
HOMA
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Yang et al. Nature 2005; Tamori et al. Nature Medicine 2006; Janke et al. Diabetes 2006
Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatorias
Flujo normal de glucosa
↓↓ Flujo de glucosa
GLUT4 KO GLUT4RBP4
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Yang et al. Nature 2005
Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasRBP4
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasRBP4
• Edad de los pacientes
• Medicación de los pacientes
• Duración y progresión de la enfermedad
• Microalbuminuria asociada a la DMT2
INFLAMACIÓN: CORRELACIÓN CON CD68, MCP-1, PCR, ADPN (-)
Janke et al. Diabetes 2006; Broch et al. Diabetes Care 2007; Gómez-Ambrosi et al. Clin Endocrinol 2008
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasChemerina
Bozaoglu et al. Endocrinology 2007; Goralski et al. J Biol Chem 2007
CMKLR1
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasChemerina
CORRELACIÓN:Porcentaje de grasa corporal
Glucosa basal y a las 2 h Insulina en ayuno y a las 2h
HOMAColesterol
Presión diastólicaHDL (-)
Bozaoglu et al. Endocrinology 2007; Takahashi et al. FEBBS Lett 2008
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatorias
CMKLR1
Diferenciación
Captación
Efectos en la expresión de genes de adipocitos
implicados en metabolismo lipídico y glucídico
Actividad paracrina
Actividad autocrina
Goralski et al. J Biol Chem 2007
Macrófago
Preadipocitos
Chemerina Activación: catepsina G
Modulador de las funciones de los adipocitos
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasVaspina
Hida et al. PNAS 2005
Inhibidor de serín-proteasas
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasVaspina
Visceral mRNA Vaspina
Porcentaje de grasa (+)
Subcutáneo mRNA Vaspina
Índice cintura-cadera (-)
Aumento de expresión en obesidad y DMT2
Kloting et al. BBRC 2006
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Lipos: grasa — Calyx: copa
Estructura muy conservada
Unión a ligandos hidrófobos y receptores específicos
Diversidad funcional: transporte del retinol, síntesis de prostaglandinas, regulación de procesos celulares, coloración, modulación del
sistema inmune
Proteínas de transporte extracelular
Avidina/Biotina ERBP/REA FABP/Palmitato
Avidinas Proteinas de unión a ácidos
grasos
CALICINAS
LIPOCALINAS
Lipocalinas
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Lipocalina 2NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), 24p3, Uterocalin, Siderocalin
Nature, 2004
Cell, 2005
– Glicoproteína de 25 kDa
– Identificada por primera vez en neutrófilos y células renales
– Descrita en otros tejidos (adiposo, hígado, pulmón)
– Transporte de ácidos grasos y HIERRO
– Inducción de apoptosis y respuesta inmune innata
– Estímulos inflamatorios activan su expresión
Barasch. Nature, 2004; Flo. Nature, 2004; Lim. Int J Cancer, 2007; Fernández. Clin Cancer Res, 2005; Yan. J Biol Chem, 2001
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Lipocalina 2 y obesidad
• Expresión en hígado y tejido adiposo aumentada en ratones db/db y ob/ob y se reduce tras tratamiento con rosiglitazona
db/dbdb/db + Rosilean
Wang et al. Clin Chem 2007
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Yan et al. Diabetes 2007; Zhang et al. Mol Endocrinol 2008; Tan et al. Diabetes Care 2008
Inducción por factores que inducen insulino-resistencia:
Dexametasona y TNF-α
Contrarresta efectos de TNF-α
Lipocalina 2 y obesidad
INSULINA: Aumenta la expresión de LCN2
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Lipocalina 2 y MMP-9
MMP-2 MMP-9
– Enzimas clave en la remodelación de la ECM
– Regulación de la diferenciación de los adipocitos
– Secreción modulada durante la diferenciación de los adipocitos
– Implicadas en la respuesta inflamatoria
– Expresión inducida por TNF-α
adipogéneis, angiogénesis
remodelado matriz extracelular
LCN2 se une covalentemente a MMP-9 inhibiendo su degradación
y manteniendo su actividad enzimática
Bouloumié A et al. Diabetes 2001; Yan L et al. J Biol Chem 2001; Christiaens et al. Thromb Haemost 2008
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¿POSIBLE INFLUENCIA EN OBESIDAD HUMANA?
Expresión génica LCN2
Expresión proteica LCN2
Concentraciones circulantes LCN2
Relación LCN2-INFLAMACIÓN
Importancia complejo LCN2/MMP-9 en obesidad
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LCN2. Niveles de expresión génica
Niveles de expresión génica elevados en tejido adiposo visceral en pacientes
obesos
LN: n=8; OB: n=39
LCN2-IMCCORRELACIÓN r=0,40; P=0,012
mRN
A LC
N2/
18S
rRN
AU
nida
des
rela
tivas
0
1
2
3
4
5
6
7
LN OB
P<0,0001
Catalan et al. J Mol Med 2009
![Page 39: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/39.jpg)
LCN2. Niveles de expresión proteica
LCN2 25 kDa
β-actin 42 kDa
LCN
2 p
rote
ina
Uni
dade
s re
lativ
as
0,00,51,01,52,02,53,03,5
LN OB
4,0P=0,017
Niveles de expresión proteica siguen la misma tendencia
CORRELACIÓN r=0,50; P=0,010
LN: n=5; OB: n=20
Yan et al. Diabetes 2007 Wang et al. Clin Chem 2007
Catalan et al. J Mol Med 2009
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Multicelularidad del tejido adiposo
AdipocitosFracción estromo-vascular: macrófagos, fibroblastos, pericitos, preadipocitos, células endoteliales y mesenquimales
“Cross-talk” autocrino-paracrinoWellen and Hotamisligil. J Clin Invest, 2003
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LCN2. Análisis inmunohistoquímico
50 mm
LCN2Control negativo
50 mm
CD68
50 mm
Catalan et al. J Mol Med 2009
Yan et al. Diabetes 2007Zhang et al. Mol Endocrinol 2008Fain et al. Metabolism 2008
Aumento de expresión en adipocitos tras HFD
Expresión en adipocitos y en SVF
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LCN
2 (
ng/
ml)
0102030405060708090
100
LN OB
P=0,690
LCN2. Niveles circulantes
LN: n=13; OB: n=27
CORRELACIONES
mRNA LCN2: r=-0,19; P=0,430
Proteína LCN2: r=-0,09; P=0,861
LN OB
LCN
2/M
MP
-9 (
ng/
ml)
0
10
20
30
40
50
60 P=0,038CORRELACIONES
IMC: r=0,49; P=0,003
Leptina: r=0,50; P=0,025
PCR: r=0,74; P<0,001
Fibrinógeno: r=0,61; P<0,001
¿Complejo LCN2/MMP-9?
Catalan et al. J Mol Med 2009
¿RBP-4? Yang Q et al. Nature 2005; Gómez-Ambrosi J et a.l Clin Endocrinol 2008
Choi et al. Clin Endocrinol 2009
Stejskal et al. Horm Metab Res 2008
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0,00,51,01,52,02,53,03,54,0
LN OB
mR
NA
TN
F-α/
18S
rRN
AR
elat
ive
un
its
P=0,025
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
LN OB
mR
NA
CD
68/1
8S r
RN
AR
elat
ive
un
its
P=0,014
0123456789
10
LN OB
mR
NA
OPN
/18S
rN
RA
Rel
ativ
e u
nit
s
P<0,001
Marcadores de inflamación
LN: n=8; OB: n=39Catalan et al. J Mol Med 2009
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Evidencia epidemiológica y genética
Características generales del tejido adiposo
Adipoquinas, insulino-resistencia e inflamación
Vías relacionadas con el metabolismo lipídico
Genes de respuesta a hipoxia
Nuevos hallazgos - implicaciones
ESQUEMA GENERAL
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Genes del metabolismo lipídico
Shi et al. Nat Rev Drug Discov 2004
INSULINA
LIPOLISISLIPOGÉNESIS
PPARγ
SREBP-1FAS
SCD1
HSL/ATGL
FABPCD36
FATPProteínas transportadoras
Estado nutricionalFactores endocrinos: insulina o catecolaminas
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AQP7
AQP-7WAT
Frühbeck Nature 2005Frühbeck et al. Trends Pharmacol Sci 2006
Expresión en visceral> Expresión en subcutáneo
Proteínas integrales de membrana
Kuriyama et al. BBRC 1997Sjöholm et al. J Clin endocrinol Metab 2005
![Page 47: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/47.jpg)
AQP7
Hara-Chikuma et al. JBC 2005
Proteínas integrales de membrana
Aqp7 -/-Menor nivel plasmático de
glicerolAcumulación en los
adipocitos
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AQP7No dif. de expresión de AQP7en grasa visceral obesos tanto normoglucémicos como T2DM
Dism. expresión hepática AQP9
Dism. expresión de AQP7 en grasa subcut obesos mórbidos
No efecto adicional de T2DM
Correlaciones:
• MCP-1 y TNFα (-)
• PPARγ mRNA (+)
Proteínas integrales de membrana
Ceperuelo et al. J Clin Endocrinol Metab 2007Catalán et al. Obes Surg 2008
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Caveolina 1
Frühbeck et al. Trends Endocrinol Metab 2007Endocytosis
Transcytosis
Lipid metabolism (cholesterol transporter/regulator)
Signalling Fra et al, 1995; Monier et al, 1995; Song et al, 1997; Thiele et al, 2000
• Cav-3 (myoblast lineage: cardiac, skeletal, and smooth muscle cells)
• Cav-1 and -2 (most cells except cardiac & skeletal muscle)
Proteínas integrales de membrana
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Caveolin 1
* Defects in lipids homeostasis
- Lean and resistant to diet-induced obesity
- Increased fat accumulation with age
- Decreased leptin and adiponectin concentracions
- Hipertriglyceridemia
- Reduced lipid clearance ability
* Insulin resistance
Integral membrane proteins
Razani et al. J Biol Chem, 2002; Cohen et al. Am J Physiol Cell Physiol, 2003
![Page 51: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/51.jpg)
Caveolina 1
CORRELATIONSBMI and percentage body fat
mRNA MCP1, sialic acid and fibrinogen
Proteínas integrales de membrana
Catalán et al. Clin Endocrinol 2007
![Page 52: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/52.jpg)
Grilo et al. Thromb Haemost 2006
![Page 53: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/53.jpg)
Brain
Sangre o nervios aferentes
Ghrelina
Aumento de laingesta
Tschöp et al. Nature 2000
Ghrelina
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Estómago
Glándulas oxínticas de la mucosa del
fundus
Ghrelina
Ghrl 5’ 3’
Peptidasa
PC1/PC7/furina
Preproghrelina
Proghrelina
ObestatinaDesacil-ghrelina
Carboxipeptidasa E
O
CO
GOAT
(CH2)6-CH3
Péptido señal
Hosoda et al. Biochem Biophys Res Comm 2000; Jefferey et al. Endocrinology 2005; Yang et al. Cell 2008
Ghrelina
Ghrelin-0-aciltransferasa
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Estudio del efecto de la ghrelina y desacil-ghrelina sobre adipogénesis y lipogénesis
Ghrelina
(0,1-1000 pmol/L)Adipocito
RT-PCR
PPARg
SREBF1
Western-blot
Adipophilina, perilipina, AQP7, FABP, ACC, FAS,
LPL
TG intracelulares
Métodos enzimáticos
Oil Red O
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Rodríguez et al, IJO 2009
Expresión de GHS-R en grasa omental
![Page 57: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/57.jpg)
0
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
Delgados NG
Obesos NG
Obesos IGT
Obesos T2DM
GH
S-R
/ β-a
ctin
a
GHS-R
β-actina
46 kDa
42 kDa
**
* *
Delgados NG
Obesos NG
Obesos IGT
Obesos T2DM
Rodríguez et al, IJO 2009
Expresión de GHS-R en grasa omental
![Page 58: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/58.jpg)
Ghrelina acilada Desacil-ghrelina plasmática
NG, normoglucémico; IGT, intolerante a la glucosa; T2DM, diabético de tipo 2
*P<0,05 and ***P<0,001 vs delgados; † P<0,05 vs obesos NG
0
50
100
150
200
250
Des
acil-
ghre
lina
(fm
ol/m
L)
DelgadosNG
ObesosNG
ObesosIGT
ObesosT2DM
** ** **
0
2
4
6
8
10
DelgadosNG
ObesosNG
ObesosIGT
ObesosT2DM
Ghr
elin
a ac
tiva
(fm
ol/m
L)
*** †
**
Rodríguez et al, IJO 2009
(80-90% de la total)
Niveles circulantes de ghrelina y desacil-ghrelina
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Estimulación de la adipogénesis
![Page 60: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/60.jpg)
Adipofilina Perilipina
LPL
FAS
AQP7
ACC
Rodríguez et al, IJO 2009
Efecto ghrelina
![Page 61: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/61.jpg)
GhrelinPPARγ
SREBP1Differentiating
adipocyte
GDPGTP
Human visceral adipocyte
Acylated ghrelin
Acetyl-CoA
Malonyl-CoA
FFAGlycerol
TRIGLYCERIDES
AQP7 FABP4
ACC
αq
Perilipin
GHS-R
FAS
Adipophilin
Mature adipocyte
![Page 62: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/62.jpg)
CONTROL GHRELIN Desacyl GHRELIN
Rodríguez et al, IJO 2009
Acumulación intracelular de lípidos
![Page 63: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/63.jpg)
Evidencia epidemiológica y genética
Características generales del tejido adiposo
Adipoquinas, insulino-resistencia e inflamación
Vías relacionadas con el metabolismo lipídico
Genes de respuesta a hipoxia
Nuevos hallazgos - implicaciones
ESQUEMA GENERAL
![Page 64: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/64.jpg)
Genes de respuesta a hipoxia
Hipertrofia Hiperplasia
HIPOXIA
↑ HIF1 Adaptación metabólica
ALDA, ENO1, GAPDH, GLUT1, GLUT3, GPI, HK1,
HK2, LDHA, PFKBF3, PFKL, PGK1, PGM, TPI
Angiogénesis
Apoptosis
![Page 65: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/65.jpg)
Genes de respuesta a hipoxia
Leptin MIF
Adiponectina
Haptoglobina
PPARγ
Angpt14Apelina
IL-1β, IL-6Leptina
MMP2, MMP9MT-3
PAI-1, VEGFVisfatina
GLUT1, GLUT3, GLUT5PDK
HIPOXIA
↑ HIF1
INFLAMACIÓN
DIABETES TIPO 2
Segawa et al. BBRC 2006; Wang et al. Pflugers Arch 2007; Trayhurn et al. Br J Nutr 2008
![Page 66: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/66.jpg)
Evidencia epidemiológica y genética
Características generales del tejido adiposo
Adipoquinas, insulino-resistencia e inflamación
Vías relacionadas con el metabolismo lipídico
Genes de respuesta a hipoxia
Nuevos hallazgos - implicaciones
ESQUEMA GENERAL
![Page 67: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/67.jpg)
Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatorias
RBP4Visfatina
Lipocalina 2Apelina
ChemerinaVaspina
PCRFibrinógeno
TNF-αIL-6IL-1β
MCP-1
Inflamación-Diabetes tipo 2
¿Asociación independiente de la obesidad?
Schmidt et al. Lancet 1999; Dandona et al. Trends Inmunol 2004; Neels and Olefsky. J Clin Invest 2006
![Page 68: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/68.jpg)
Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatorias
RBP4Visfatina
Lipocalina 2Apelina
ChemerinaVaspina
CRP Fibrinógeno
TNF-αIL-6IL-1β
MCP-1
JNKNF-κBPKC
Schmidt et al. Lancet 1999; Dandona et al. Trends Inmunol 2004; Neels and Olefsky. J Clin Invest 2006
![Page 69: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/69.jpg)
Liang et al, Nat Rev Endocrinol 2009
![Page 70: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/70.jpg)
Tateya et al.
![Page 71: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/71.jpg)
Lipodistrofia Obesidad
![Page 72: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/72.jpg)
Lipodistrofia Obesidad
![Page 73: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/73.jpg)
Expansibilidad del tejido adiposo, lipotoxicidad y sínd. metab.
Virtue & Vidal-Puig, Biochim Biophys Acta 2010 (in press)
“Perspectiva alostática”
![Page 74: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/74.jpg)
Expansibilidad del tejido adiposo, lipotoxicidad y sínd. metab.
Virtue & Vidal-Puig, Biochim Biophys Acta 2010 (in press)
![Page 75: Inflamación, resistencia insulínica y DM-obesidad · Inflamación Metabolismo de la glucosa Proliferación y diferenciación Angiogénesis Insulino-resistencia Diabetes tipo 2 PERFIL](https://reader031.fdocuments.co/reader031/viewer/2022011900/5f0476867e708231d40e1780/html5/thumbnails/75.jpg)
Clínica Universidad de Navarra
Centro de Investigación Biomédica En RedFisiopatología de la Obesidad y Nutrición
Centro de Investigación Biomédica En RedFisiopatología de la Obesidad y Nutrición
Javier Gómez-AmbrosiAmaia Rodríguez
Victoria CatalánBeatriz Ramírez
Sara BecerrilNeira Sanz
Equipo Multidisciplinar de Diagnóstico y Tratamiento de la Obesidad
Lab. Investigación Metabólica
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasSTAMP
↑↑ STAMP
Ácidos grasos libres
Citoquinas inflamatorias
Receptor de insulinaP+
-
IL-6MCP-1
Aumento en captación de glucosaDisminución de la inflamación
STAMP-/-: Resistentes a la insulina
Waki et al. Cell 2007; Wellen et al. Cell 2007
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasSTAMP
Expresión en subcutáneo> Expresión en visceral
¿Expresión por SVF?
Expresión en obesos> Expresión en delgados
Arner et al. J Clin Endocrinol Metab 2008
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Expresión génica de nuevas adipoquinas inflamatoriasSTAMP
Aumento de la expresión de STAMP al aumentar la
insulino-resistencia
TNF-α activa STAMP en cultivos
Aumento en obesidadRelación con insulino-resistencia
Vías alternativas de activación
Arner et al. J Clin Endocrinol Metab 2008
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Pleotropism of Sirtuin1
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Liang et al, Nat Rev Endocrinol 2009
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Imai & Kiess, Front Biosci 2009
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