Info Nuevas Terapias Glaucoma (1)

7/22/2019 Info Nuevas Terapias Glaucoma (1)

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Universidad Santo Toms

Escuela de Tecnologa Mdica

Mencin Oftalmologa y Optometra

Nuevas terapias farmacolgicas para el

tratamiento del glaucoma

Oftalmofarmacologa

Integrantes: Jhon Avaria

Gisselle Concha

Roberto Plaza

Docentes: Ricardo Donoso

Pamela Saldivia

Fecha: 18/11/2013


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ndice

Contenido

Introduccin ............................................................................................................. 3

Resumen...4

Anlogos de prostaglandinas ............................................................................... 5

Antagonistas del calcio ........................................................................................ 6

Antagonistas de la endotelina .............................................................................. 7

Agonistas/antagonistas de los receptores de angiotensina ................................. 9

Inhibidores de la RHO-KINASA (ROCK) ............................................................ 10

Frmacos neuroprotectores ............................................................................... 11

Discusin. 18

Conclusin.. 20

Bibliografa ............................................................................................................ 21


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Introduccin

El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible a nivel mundial.

Actualmente se estima que cerca de 70 millones de personas tienen glaucoma, de

los cuales el 10% padecen ceguera bilateral. Uno de los hechos ms

fundamentales del glaucoma es que no se trata de una sola enfermedad. El

glaucoma es un gran grupo de alteraciones de etiologa multifactorial

caracterizados por una amplia gama de manifestaciones clnicas e

histopatolgicas. Comparten una neuropata ptica adquirida y progresiva, que se

caracteriza por un aumento en la excavacin de la cabeza del nervio ptico,

adelgazamiento del anillo neurorretiniano, alteracin en la capa de fibras nerviosas

de la retina y prdida del campo visual, con o sin presencia de un PIO elevada.

El tratamiento del glaucoma ha presentado una gran evolucin en los ltimos

aos. Las nuevas investigaciones que se estn desarrollando en este campo se

basan en el perfeccionamiento de productos activos preexistentes y en el

descubrimiento de nuevos principios activos. En el caso de los productos activos

comercializados, la bsqueda se concentra en hacer productos ms tolerantes

localmente y menos txicos como la eliminacin de conservantes.

En este trabajo haremos una revisin de las ltimas novedades farmacolgicas y

tratamientos que estn siendo desarrollados, entre lo que detallaremos en este

informe encontraremos:

Anlogos Prostaglandinas

Antagonistas del Calcio

Antagonistas de la Endotelina Agonistas/Antagonistas receptores Renina-

Angiotensina Inhibidores de la Rho-quinasa (ROCK)

Frmacos Neuroprotectores


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Resumen

Las nuevas investigaciones que se estn desarrollando en este campo se basan

en el perfeccionamiento de productos activos preexistentes y en el descubrimiento

de nuevos principios activos, dentro de los cuales en este trabajo encontramos:

Anlogos prostaglandinas (Tafluprost):Se administra una vez al da, sinconservantes, utilizadas para bajar de alta presin intraocular en pacientes con

glaucoma de ngulo abierto o con elevada presin intraocular

Antagonistas del Calcio (Lomerizina Flunarizina Iganidipina):Reducen el tonode los vasos sanguneos, lo que causa una relajacin del msculo liso y un

aumento regional del flujo sanguneo en diversos tejidos

Las ET1 y ET2 actan como potentes vasoconstrictores, a diferencia de la ET3

que acta como un dbil vasoconstrictor.

Agonistas/Antagonistas receptores Renina-Angiotensina (angiotensina I y II):La aplicacin tpica de enzima convertidor de la angiotensina mostr ya a finales

de los aos ochenta una disminucin de la PIO en pacientes con hipertensin

ocular y glaucoma primario de ngulo abierto.

Inhibidores de la Rho-quinasa (ROCK): La Rho guanosin trifosfatasa : Lainhibicin del enzima Rho-Kinasa produce cambios en la morfologa de las clulas

trabeculares, en las uniones intercelulares e inhibe la fosforilacin de las cadenas

ligeras de miosina, lo que se correlaciona con una mejora en la salida de humor

acuoso.

Frmacos neuroprotectores: N-methyl-D-aspartate memantina Factoresneurotrficos - Antioxidantes. Agentes antiapoptticos Y Antagonistas de la

xido ntrico sintasa:

Son los mecanismos dentro del sistema nervioso, que protegen a las neuronas de

la apoptosis o la degeneracin.

Antagonistas de la endotelina (Sulfisoxazol Bunazosina) : Las endotelinas han

mostrado jugar un papel importante en la homeostasis.


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Anlogos de prostaglandinas

El Tafluprostpertenece al laboratorio Merck Sharp & Dohme y es el ms nuevo de

los anlogos de prostaglandinas introducido en el mercado mundial en febrero del

2012 por la administracin estadounidense de Frmacos y Alimentacin, una

solucin oftlmica que se administra una vez al da, sin conservantes, utilizadas

para bajar de alta presin intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo abierto

o con elevada presin intraocular.

Segn Merck, la aprobacin de la FDA se bas en cinco ensayos controlados en

un total de 905 pacientes que duraron hasta 2 aos. El frmaco fue aplicado una

vez al da por las noches. Se utilizaron las formulaciones de Tafluprost quecontienen conservantes y las que no contienen.

Los resultados mostraron que despus de 6 meses de tratamiento, la media de la

presin intraocular se redujo de entre 5 a 8 mmHg. Al principio de los ensayos los

niveles medios fueron de entre 23 y 26 mmHg.

Mecanismo de accin: Tafluprost es un anlogo fluorado de la prostaglandina F2

cuyo metabolito activo, el cido de Tafluprost, posee una elevada afinidad por el

receptor FP Prostanoide humano (hasta 12 veces mayor que Latanoprost)

aumentando el drenaje del humor acuoso a travs del cuerpo trabecular y los

conductos veo-esclerales y reduciendo la presin intraocular. Su eficacia est

ligada a un efecto vasodilatador local.

RAM: Este frmaco puede cambiar gradualmente las pestaas y el vello en el ojo

tratado. Estos cambios incluyen aumento de la longitud, el color, grosor, forma y

nmero de pestaas. Los cambios en las pestaas generalmente se revierten si el

tratamiento se detiene.

El efecto secundario ms comn es la hiperemia conjuntival, en el 4 y el 20% de

los participantes de los ensayos clnicos.


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Antagonistas del calcio

El desarrollo de ciertas enfermedades del nervio ptico se ha relacionado con un

flujo sanguneo ocular insuficiente. En el caso del glaucoma, su desarrollo podra

deberse en parte al compromiso de la circulacin de la cabeza del nervio ptico

asociado al aumento de la PIO.

Los frmacos calcio-antagonistas, que son ampliamente empleados para el

tratamiento de la hipertensin arterial y las enfermedades coronarias, reducen el

tono de los vasos sanguneos inhibiendo la entrada de calcio en las clulas, lo que

causa una relajacin del msculo liso y un aumento regional del flujo sanguneo en

diversos tejidos. Distintas investigaciones sugieren que el uso sistmico de calcio-

antagonistas podra mejorar el pronstico de al menos parte de los pacientes conglaucoma, al incrementar el flujo sanguneo ocular y tener un efecto

neuroprotector sobre las clulas ganglionares de la retina, dado que la hipoxia de

las clulas ganglionares de la retina parece estar relacionada, al menos en parte,

con el aumento de los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, el uso de estos

productos en el glaucoma es controvertido, ya que recientemente se ha publicado

que el uso de antagonistas del calcio podra estar ligado a una mayor tasa de

glaucoma primario de ngulo abierto, lo que ira en contra su uso, previamente

recomendado por algunos autores, en el glaucoma primario de ngulo abierto.

La lomerizinaes un calcio-antagonista mixto que acta tanto sobre los receptores

T como L del calcio. Ha mostrado una mejora selectiva del flujo sanguneo

retiniano y de la cabeza del nervio ptico. Esto podra hacer que la lomerizina

fuera ms idnea para uso oftlmico que el resto de calcio-antagonistas, si bien

puede tambin ocasionar efectos secundarios como la somnolencia o el rubor

facial. Existen pruebas de que el efecto de la lomerizina a nivel de la presin

sangunea es menor que en el resto de calcio-antagonistas, debido a que sta

inhibe selectivamente la entrada de calcio dependiente de canales de Ca++/K-Cl

ms potentemente a nivel de las arterias cerebrales que de las mesentricas.


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La flunarizinaes un calcio-antagonista mixto que, como la lomerizina, acta sobre

los receptores T y L del calcio, y a su vez acta como antagonista de los canales

de sodio. Acta sobre los receptores sigma en iris y cuerpo ciliar del ojo de conejo,

relacionados con la produccin y drenaje del humor acuoso. Su aplicacin tpica

parece disminuir la presin intraocular.

La Iganidipina es un nuevo derivado de los calcio-antagonistas: Es el nico de sus

caractersticas actualmente disponible como solucin oftlmica. Su instilacin

tpica aumenta el flujo sanguneo de la cabeza del nervio ptico en animales e

inhibe la contraccin de los vasos sanguneos inducida por la endotelina 1.

El uso de calcio-antagonistas puede provocar la aparicin de hipotensin,

palpitaciones, vrtigo y taquicardia.

La nica complicacin notable fue rastrear una moderada hiperemia conjuntival

que generalmente no dur ms de 4 horas. Despus de la dosificacin una vez al

da por la noche, hiperemia se produjo en menos de 10 % de los pacientes.

Antagonistas de la endotelina

Las Endotelinas son una familia de Isopptidos (ET1, ET2 y ET3) codificados por

diversos genes localizados en distintos Loci. Las ET1 y ET2 actan como potentes

vasoconstrictores, a diferencia de la ET3 que acta como un dbil vasoconstrictor

en comparacin con las anteriores. Adems de los efectos vasoactivos producen

mltiples efectos en tejidos no vasculares, incluyendo el tejido nervioso. Actan a

nivel de los receptores ETa y ETb. De stos, el receptor ETa presenta una afinidad

selectiva por la ET1 mientras que el receptor ETb presenta la misma afinidad por

las tres Isoformas. El receptor ETa est principalmente asociado con el msculo

liso de los vasos sanguneos y su activacin produce vasoconstriccin, mientras

que el receptor ETb es ms abundante en los astrocitos.


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Las Endotelinas han mostrado jugar un papel importante en la homeostasis tanto

de la cmara anterior como posterior del ojo. En el segmento anterior, se han

detectado elevados niveles de ET1 y ET3 a nivel de iris, cuerpo ciliar y humor

acuoso, mientras que los receptores ETa y ETb han sido localizados a nivel de iris,

msculo ciliar y procesos ciliares en ratas, conejos y humanos. Parece ser que la

ET1 juega su papel en la regulacin de la PIO. En el segmento posterior, se ha

detectado ET1 y ET3 inmmunorreactivas y su ARNm a nivel de coroides y retina.

Adems de intervenir en la homeostasis del ojo, las Endotelinas podran jugar

cierto papel en la patognesis del glaucoma. As, se han observado niveles

elevados de ET1 en el humor acuoso y el plasma de humanos, perros y ratas con

glaucoma.

Estudios recientes intentan evaluar la capacidad de los antagonistas de los

receptores de las Endotelinas para actuar como Neuroprotectores, barajndose

distintos mecanismos de accin. A nivel vascular, en situaciones de isquemia se

produce la liberacin de ET1 que causa vasoconstriccin en la cabeza del nervio

ptico, que podra ser seguida de isquemia y muerte celular; a esto hay que aadir

que en situaciones de aumento de PIO tambin aumentan los niveles de ET1 en la

cabeza del nervio ptico. As pues los antagonistas de la endotelina protegeran a

las neuronas previniendo la hipoperfusin post-isqumica de la retina y la

vasoconstriccin de la cabeza del nervio ptico. Por otro lado, a nivel no vascular,

en condiciones de isquemia, los astrocitos quiescentes del cerebro, retina y

cabeza del nervio ptico sufren un proceso de astrogliosis por el cual se produce

la liberacin de mediadores txicos y la muerte neuronal. En este caso, los

antagonistas de la endotelina tambin actuaran inhibiendo esta cascada.

El Sulfisoxazol es un antagonista no selectivo de la Endotelina. Estudios

experimentales en ratas han demostrado recientemente que su uso protege la

retina frente al dao isqumico en procesos como el glaucoma, reduciendo las

alteraciones del electrorretinograma y normalizando los cambios en los niveles de

acetilcolintransferasa, xido ntrico sintetasa, Thy-1(marcador especfico de las


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clulas ganglionares de la retina) y FGF-2 (factor trfico producido por las clulas

gliales en situaciones de estrs), propios de las situaciones de isquemia.

La bunazosinaes un potente antagonista selectivo de los Adrenoreceptores alfa 1.

Se ha observado que tras su instilacin en ojos de conejo normotensivos, penetra

localmente y alcanza la retina a concentraciones suficientes para atenuar la

vasoconstriccin de las arterias retinianas inducida por Fenilefrina o endotelina-1.

En humanos adultos, la aplicacin tpica de Bunazosina incrementa la velocidad

de flujo sanguneo en nervio ptico, retina y coroides, sin alterar la tensin arterial

ni la frecuencia cardiaca. Estas cualidades podran determinar que fuera til en

enfermedades retinianas isqumicas y en glaucomas con componente vascular.

Agonistas/antagonistas de los receptores de angiotensina

Es ampliamente conocido el papel que juega el sistema renina-angiotensina (RAS)

en el control de la presin arterial sistmica y la homeostasis inica del medio

interno. Recientemente se ha demostrado que la angiotensina II no slo tiene una

potente accin vasoconstrictora y estimulante de la liberacin de aldosterona sino

que acta adems como factor de crecimiento e inmunomodulador en fenmenosde proliferacin, fibrosis y apoptosis celular.

Concretamente son expresados en el cuerpo ciliar, tejido responsable de la

produccin de humor acuoso. Su presencia y relevancia en la malla trabecular es

objeto de estudio, ya que autores como Shen han evidenciado un papel pro-

proliferativo y pro-fibrtico de la Angiotensina II a dicho nivel en modelos animales.

Sin embargo, y a diferencia de lo que cabra esperar de estos hallazgos, no se

encontraron diferencias estadsticamente significativas en los niveles de

Angiotensina II circulante en pacientes con glaucoma normotensivo comparado

con controles.

Al igual que la Angiotensina I y lI que no son capaces de atravesar la barrera

hematoenceflica, tampoco pueden alcanzar el vtreo en caso de que la barrera


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hemato-retiniana est intacta. Por ello se han desarrollado en los ltimos aos

distintos estudios para evaluar la accin del RAS en el sistema ocular.

La aplicacin tpica de enzima convertidor de la angiotensina mostr ya a finales

de los aos 80 una disminucin de la PIO en pacientes con hipertensin ocular y

glaucoma primario de ngulo abierto.

Tras evidenciarse la influencia de la Angiotensina II sobre el drenaje uveo-escleral

mediado por los receptores AT1, Wang et al emplean Olmesartan (CS-088), un

antagonista de los receptores de angiotensina II tipo AT1, de forma tpica en

monos con glaucoma unilateral inducido por lser observando una reduccin de la

PIO dosis-dependiente.

Un nuevo metabolito del RAS, la angiotensina, producto de la accin de Carboxi y

Endopeptidasas sobre dos formas de angiotensina, I y II, ha demostrado tener

efectos contrarios a los de su precursor, actuando como factor vasodilatador y

antiproliferativo biolgicamente activo. Parece ser que estas acciones seran

mediadas por un receptor, ligado a la protena G, exclusivo de Angiotensina

ligando y sin actividad frente a la angiotensina II.

Inhibidores de la RHO-KINASA (ROCK)

La Rho Guanosin Trifosfatasa (Rho GTPasa) es una protena transmembrana de

la Superfamilia Ras que a travs de su efector, la protena Rho Kinasa (ROCK),

controla actividades celulares tales como la contraccin muscular , la organizacin

del citoesqueleto, la adhesin celular o la migracin de clulas de la malla

trabecular cultivadas in vitro.

Ponugoti (DUKE University) ha observado que la inhibicin del enzima Rho-Kinasa

produce cambios en la morfologa de las clulas trabeculares, en las uniones

intercelulares e inhibe la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina, lo que se

correlaciona con una mejora en la salida de humor acuoso.

Posteriormente, en experimentos del Dr.Koga se estudiaron el comportamiento de

clulas humanas de la malla trabecular cultivadas in vitro tratadas con el Y-27632,


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un inhibidor selectivo de la ROCK. Los hallazgos fueron en parte contradictorios

con lo que otros autores, incluidos ellos mismos, haban encontrado previamente:

los inhibidores de la Rho-Kinasa inducan cambios en la morfologa celular,

aumentando la adherencia celular, las proyecciones citoplasmticas y acelerando

la migracin celular. As pues, la reduccin de la PIO asociada al tratamiento

tpico con Y- 27632.

Siguiendo esta lnea de investigacin y alentados por la ausencia de toxicidad

celular asociada al Y-27632 en los estudios previos, ponen de manifiesto otras

propiedades de los inhibidores de la ROCK, tales como el aumento del flujo

sanguneo ocular, la supervivencia de las clulas ganglionares retinianas y la

regeneracin axonal.

Tambien han investigado su capacidad de regular la actividad fibroblstica en la

cpsula de Tenon tras ciruga penetrante de glaucoma en conejos. Encontraron

que la instilacin postoperatoria tpica de este producto tena efectos favorables

en la prevencin de la fibrosis de la ampolla de filtracin.

Por tanto, los inhibidores de la ROCK podran actuar en el tratamiento del

glaucoma por un mecanismo de accin nuevo, que podramos denominar

trabecular y que se dirigira ms directamente a la patogenia real del glaucoma

que los frmacos que utilizamos en la actualidad.

Frmacos neuroprotectores

El trmino neuroproteccin se refiere a los mecanismos dentro del sistema

nervioso, que protegen a las neuronas de la apoptosis o la degeneracin, por

ejemplo, despus de una lesin cerebral o como resultado de enfermedades

neurodegenerativas crnicas.

Este enfoque trata de acelerar o impedir vas bioqumicas especficas que pueden

prevenir la lesin neuronal o acelerar su recuperacin. Por lo tanto, cualquier

terapia que previene, retrasa o invierta la muerte celular neuronal asociada a la

apoptosis como resultado de lesiones neuronales primarios es un neuroprotector.


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Acciones farmacolgicas:

Antagon istas del receptor de NMDA (N-methyl-D-aspartate): El concepto deexcitotoxicidad neuronal, al que cada vez se le concede un papel ms importante

en la patogenia del glaucoma, hace referencia al fenmeno de muerte celular

programada (apoptosis), inducida por la presencia de niveles excesivos de

glutamato en el medio extracelular. El glutamato es el principal neurotransmisor

excitador del SNC y la retina, y su sobreexpresin ha sido identificada como uno

de los mecanismos implicados en la degeneracin secundaria de las Celulas

Ganglionares Retinianas (CGRs) en el glaucoma. Aunque hay distintos tipos de

clulas retinianas que expresan receptores NMDA, las CGRs presentan una

mayor vulnerabilidad a los efectos citotxicos del glutamato, lo que podra justificar

en parte, la prdida selectiva de este tipo celular en el glaucoma, tal y como han

demostrado las experiencias in vitro. Por esta razn, el bloqueo de la

excitotoxicidad mediada por la liberacin masiva de glutamato, en respuesta a la

degeneracin primaria de la clula ganglionar, constituye una estrategia

teraputica muy interesante en el glaucoma.

El exceso de glutamato conduce a la sobreactivacin del receptor de NMDA, as

como excitotoxicidad. Por lo tanto, el uso de antagonista de NMDA sera una

manera eficaz de prevenir la prdida de CGRs donde est implicada la

excitotoxicidad. Los primeros experimentos utilizaron MK-801 que bloquea

completamente la neurotransmisin Glutamenrgica normal, lo que se requiere

para la funcin del sistema nervioso central normal, y por lo tanto es apropiado

para su uso clnico. Los modelos experimentales de isquemia retiniana inducidos

por la elevacin transitoria de la presin intraocular han demostrado que la

inhibicin de NMDA con MK-801 confiere neuroproteccin por la disminucin de la

expresin y la desactivacin transitoria de la pro-supervivencia va quinasa Akt.

El desarrollo de los bloqueadores de NMDA que discriminan la activacin del

receptor de NMDA excesiva sin afectar a la funcin normal condujo a los


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antagonistas clnicamente viables. Como la Memantina, de baja afinidad,

bloqueantes de los canales abiertos.

El bloqueo selectivo de los canales abiertos con una tasa rpida de afinidad, en la

actividad del receptor de NMDA se inhibe de este modo, mientras que se mantiene

la funcin celular neuronal, ya que no se acumula de manera significativa dentro

del canal. La memantina, que ha sido bien tolerada, ya ha sido aprobada para su

uso en la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular, ya que es un agente

neuroprotector muy eficaz como se demuestra en modelos animales con la muerte

de CGR.

La memantinafue sintetizada por primera vez en la dcada de los 60 por Eli Lilly

and Company,y patentada en 1968, tal como se recoge en el Index Merck. Es una

amina tricclica que posee dos grupos metilo en posicin meta y una molcula de

cido clorhdrico en forma de hidrato. Su frmula molecular es la siguiente:

C12H21NHCl (Fig.1)

Fig. 1 Estructura de la molcula clorhidrato de memantina.

La Memantina es un derivado de la Amantadina, perteneciente a la familia de los

antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato, que acta

como bloqueador del canal inico asociado a dicho receptor. Existen distintos tipos

de receptores del glutamato (tres de ellos son Ionotrpicos: los receptores AMPA,

los receptores NMDA y los receptores Kainato; y un cuarto que es metabotrpico,

y que se asocia al sistema del segundo mensajero mediante protenas de fijacin

al nucletido de guanina), siendo los receptores NMDA de tipo ionotrpico, los


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implicados en el dao glaucomatoso. El receptor NMDA, est constituido por

distintas subunidades, 2 subunidades NR1 y 2 subunidades NR2, que se disponen

formando un complejo receptor-canal inico. En condiciones fisiolgicas el in

Mg2+ regula la conductancia del canal inico Na+- Ca2+ por un mecanismo

voltaje dependiente. De manera que, en condiciones de potencial de membrana

en reposo (-), el poro del canal se encuentra bloqueado por la presencia de un in

Mg2+. Cuando el glutamato se une al receptor, induce la despolarizacin de la

clula (potencial de membrana (+)), produciendo un cambio transitorio en la

configuracin del canal, de manera que el in Mg2+ es desplazado y el canal

queda abierto, permitiendo la entrada de Ca2+ y Na+ dentro de la clula.

En condiciones fisiolgicas, el Glutamato y la Glicina (co-agonista del glutamato)

se unen al receptor NMDA induciendo un cambio de conformacin en el mismo

con liberacin del in Mg2+, que normalmente se encuentra bloqueando el poro

del canal, permitiendo la entrada de Ca2+ y Na+ a la clula. En condiciones

patolgicas de sobreexcitacin, el exceso de glutamato en el espacio

intersinptico (por sobreproduccin o por defecto de recaptacin) induce la

apertura permanente del canal inico, con la entrada masiva de Ca2+ dentro de la

clulas. Las altas concentraciones de Ca2+ intracelular interferirn en la funcin

mitocondrial, disparando la produccin de RLO y la activacin de proteasas y

Fosfolipasas, induciendo la entrada de la clula en apoptosis (Fig.2).


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Fig. 2 Esquema del receptor-canal NMDA del glutamato, representando el lugar de

unin de memantina a dicho receptor y de otros antagonistas NMDA, que coincide

con el lugar habitualmente ocupado por el in Mg2+en el poro del canal.

La eficacia de memantina en el bloqueo del receptor NMDA, es mayor cuando la

clula se encuentra despolarizada (potencial de membrana (+)) y/o cuando los

niveles de glutamato en el espacio extracelular son patolgicamente elevados, ya

que estas condiciones favorecen que el canal inico permanezca ms tiempo

abierto y por tanto accesible a la memantina.

Factores neurotrf icos: Varios estudios en modelos experimentales han

demostrado que los factores neurotrficos,-brain-derived neurotrophic factors

(BDNF) y especialmente ciliary neurotrophic factor (CNTF), pueden mejorar la

supervivencia de CGR despus de lesiones del nervio ptico pero hasta la fecha

no hay ensayos clnicos estadstico adecuado para sustanciar est en los seres

humanos. Estudios recientes han demostrado que una combinacin de BDNF y

LINGO-1 (una protena con repeticiones ricas en leucina SNC-especfico)

antagonista mejora la viabilidad a largo plazo de CGR. La mayora de las

investigaciones se han centrado en BDNF, y aunque los resultados son

prometedores, todava no son concluyentes.

Agentes ant iapoptt icos: Se han propuesto varios mecanismos patognicos

para inhibir la muerte apopttica de CGR en el glaucoma. Estos incluyen factores

neurotrficos y la reduccin de citoquinasa las neuronas, disminucin de los

niveles de calcio intracelulares, en especies reactivas de oxgeno y excitotoxicidad

debido a estos niveles extracelulares elevados de ciertos neurotransmisores y

neuromoduladores. Aumento de la funcin mitocondrial tambin puede inhibir la

apoptosis. Estudios recientes han demostrado que los suplementos de creatina,

cido lipoico, nicotinamida y epigalocatequina- galato ( EGCG ) , actan

contrarrestando el estrs oxidativo , promueven la funcin mitocondrial y confieren

neuroproteccin .


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Se han propuesto dos enfoques para la inhibicin de la apoptosis. El primer

mtodo es el de promover las vas de supervivencia. Por ejemplo , el uso de

brimonidina se activa la seal extracelular anti-apopttica reguladora quinasa

(ERK) y Akt , que a su vez mejorar la produccin de Bcl-2 y Bcl-XL .

Un segundo enfoque consiste en bloquear la maquinaria apopttica mediante el

uso inhibidores de Caspasa. Las Caspasas son las enzimas efectoras que

desmontan contenido celular durante la apoptosis. Calpeptina, un inhibidor de la

Calpana-especfica, se ha demostrado en modelos experimentales de glaucoma

conferir neuroproteccin. Como otros procesos de muerte, tales como la autofagia

y necrosis tambin puede desempear un papel en la muerte de CGR en el

glaucoma, la inhibicin de la apoptosis por s solo no puede prevenir

completamente la progresin del glaucoma.

An tagon istas del xid o ntrico Sintasa: el xido ntrico sintetasa-2 inducible

(NOS-2) juega un papel importante en la degeneracin axonal de la clula

ganglionar retiniana. El bloqueo de la actividad de esta enzima podra representar

una potencial estrategia teraputica en el glaucoma y en otras neuropatas. La

inhibicin de la NOS-2 mediante la utilizacin de 2- aminoguanidina en un modelo

de hipertensin ocular en ratas, redujo la prdida de clulas ganglionares, en

alrededor de un 70%. Sin embargo estos resultados no han podido ser

reproducidos en otros modelos de glaucoma experimental ni se han publicado

hasta el momento ensayos clnicos en humanos que confirmen estos resultados.

La inhibicin de la xido ntrico sintasa (NOS) usando 2-amino-guanidina, 1-NOS y

LN (1- iminoetil) lisina 5 - tetrazol amida y Nipradilol, una - y 1 antagonista, han

demostrado ser neuroprotector en modelos experimentales de glaucoma. Sin

embargo en un estudio reciente, encontraron que en ninguna prueba haba

liberacin de la NOS-2 por los Astrocitos en los pacientes o modelos. Adems,

documentaron que no haba propiedades neuroprotectoras en Aminoguanidina.


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Los ant ioxidantes: La muerte de CGR por la toxicidad inducida por NMDA se

puede reducir por los antioxidantes y eliminadores de radicales libres tales como

vitaminas C y E ( - tocoferol ) , superxido dismutasa y Catalasa.

Gingko biloba(EGb761 ) , aparte de aumentar el flujo de sangre , tambin se ha

encontrado que tienen una propiedad de captador de radicales libres. Su extracto

tambin se conoce para preservar el metabolismo mitocondrial y mejorar la

produccin de ATP en diversos tejidos.

Se ha desarrollado y est en fase de estudio un medicamento innovador contra el

envejecimiento y las enfermedades degenerativas, el SkQ1. Se espera que en

unos 5-10 aos se vender en farmacias segn afirmaron el doctor Skulachev y

sus colegas de la Universidad de Mosc Lomonsov que desarrollaron el

medicamento SkQ1 a base de antioxidantes mitocondriales descubiertos por el Dr

Skulachev.

Esta sustancia puede acumularse en los centros energticos de las clulas

mitocondriales y neutralizar las combinaciones activas del oxgeno responsables

de la mayora de las alteraciones degenerativas en el organismo humano.

Otros antioxidantes conocidos por cientficos no pueden acumularse en las

mitocondrias, requieren grandes dosis y tienen efectos secundarios.

Estudios en animales demostraron que SkQ1, es eficaz para prevenir y curar

enfermedades degenerativas.

Fig.3 Esquema de un ojo en un

paciente normal y un paciente con

glaucoma.


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Ya ha comenzado la segunda fase de pruebas clnicas del primer medicamento a

base de los llamados iones de Skulachev,gotas para los ojos contra el

glaucoma, que protegeran el nervio ptico de los mecanismos de apoptosis

(destruccin programada).


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Discusin

El tratamiento mdico antiglaucomatoso tiene como objetivo fundamental;

preservar la funcin visual, de modo de prevenir la propagacin del dao neuronal

y frenar la prdida progresiva de fibras nerviosas, ms all del simple control de la

PIO. Sin embargo, las nuevas lneas de investigacin, en el campo de la

neuroproteccin y la neuroderegeneracin, apuntan hacia la posibilidad de actuar

directamente sobre los mecanismos implicados en el dao y la muerte de la clula

ganglionar retiniana.

En el momento actual, se presentan una serie de novedades que se centran

especificadamente en el perfeccionamiento de principios activos preexistentes

para mejorar su tolerancia local, facilitar su administracin y cumplimiento

teraputico; y en el descubrimiento de nuevas molculas. En cuanto a productos

ya comercializados, se est intentando mejorar su tolerancia local mediante la

introduccin de modificaciones en su formulacin, como la sustitucin de

conservantes clsicos como el cloruro de benzalconio (BAK), por otros con menor

toxicidad sobre la superficie ocular como el Polyquad (Travatan- Free), o como el

diseo de presentaciones libres de conservantes (Saflutn).

Es por ello que en los ltimos aos, ha cobrado inters el ensayo de otras

estrategias de tratamiento, como la neuroproteccin, la vasoproteccin o la terapia

gnica, en base a la insuficiencia de las terapias tradicionales para prevenir la

progresin de esta enfermedad, que en muchos casos es silenciosa (sin

sntomas).


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Conclusin

La farmacologa ocular avanza a pasos agigantados. Los desafos para un

tratamiento eficaz, son bajos, y la cumplimentacin diaria de las instrucciones de

dosificacin de los colirios es parcial, y la eficacia de las terapias es variable; junto

a la cronicidad de su tratamiento. Para abordar estos importantes retos, nuevos

frmacos y novedosas tecnologas se estn desarrollando.

Los nuevos frmacos de uso ocular que han sido lanzados al mercado en los

ltimos aos para el tratamiento del glaucoma, no necesariamente han sido por

profesionales del rea de la salud, los que han investigado sobre ellos, por lo cual

nos da un hincapi de la importancia de nuevas terapias para esta patologa.

En la actualidad el gran nmero de frmacos para el glaucoma propone un

aumento de posibilidades para retrasar los efectos de esta patologa y ms

diversidad a la hora de escoger el tratamiento. Adems de entregar al paciente

ms expectativas, aunque muchos de los frmacos mencionados no estn

disponibles en el pas es solo cuestin de tiempo para que logren hacer su

aparicin.


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