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Informe. 90ª Reunión Anual de la Endocrine Society, SAN FRANCICO – JUNE 15-18, 2008
Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky, con la colaboración de las Dras. Esperanza Berensztein y Nora Saraco. Servicio de Endocrinologia, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina
Tal como hemos hecho con las Reuniones de la Endocrine Society, de los tres años
previos, intentaremos hacer en este número una revisión y comentarios sobre la Reunión
Anual de la Endocrine Society 2008, el acontecimiento profesional internacional más
relevante de la especialidad. La 90ª Reunión Anual tuvo lugar en San Francisco, USA, en
el Moscone Convention Covention Center, entre el domingo 15 y el miércoles 18 de Junio,
2008.
Tal como se publicó en el diario del Meeting, ENDO 08 ofreció a los endocrinólogos
de todo el mundo un programa científico diverso en una gran variedad de formatos
educativos, incluyendo sesiones plenarias, presentaciones de resúmenes científicos en
forma oral y como paneles, mesas de trabajo y otros más. Se presentaron más de 300
sesiones en los cuatro días. El programa incluyó 78 presentaciones en Simposios (25
clínicos, 25 de transferencia y 27 de ciencias básicas) junto con 16 sesiones plenarias,
más de 2300 resúmenes de calidad científica, y nuevos tipos de presentaciones para
satisfacer las necesidades de los profesionales del presente. Una nueva modalidad fueron
las Charlas de temas básicos y clínicos “Del Año” que resumieron los avances hechos el
año previo e áreas importantes de la endocrinología (como lo comentara el Dr. Kieth
Parker, a cargo del Comité de Programa). Las Charlas clínicas Del Año fueron
coordinadas por distinguidos clínicos o investigadores clínicos que cubrieron los avances
en estudios sobre obesidad, glándula suprarrenal y salud del hueso. En el tracto clínico se
destacaron también los Debates Endócrinos que cubrieron tópicos controvertidos actuales
tales como reemplazo con hormona de crecimiento en adultos y objetivos del control
glucémico. Los Encuentros-con-el-Profesor cubrieron este año 90 temas. Las sesiones de
Conversaciones, tanto en el tracto clínico como en el básico, permitieron que los
endocrinólogos jóvenes se encuentren y conversen con científicos básicos o
investigadores clínicos experimentados.
Finalmente, el salón de exhibidores estuvo constituido por más de 200 stands con
materiales diversos de interés para los 8000 participantes.
Como sucedió con las Reuniones previas, es imposible resumir toda la enorme
actividad que se desarrolla, que incluye múltiples sesiones simultáneas. La información
comentada puede ser completada con preguntas y respuestas o leyendo los resúmenes de
las presentaciones que están disponibles para cualquier persona interesada, en el sitio
oficial de la Endocrine Society (http://www.abstracts2view.com/endo/).
A continuación se resumen y comentan algunas de las Conferencias plenarias:
Conferencia Premio al Investigador Clínico. Los pulsos de GnRH: la Obesidad, el Hiperandrogenismo y la Etiologia del Síndrome de Ovarios Poliquísticos (PCOS). J.Marshall. Medicine, Center for Research in Reproduction, Univ of Virginia Hlth Syst, Charlottesville, VA.
Resumen. El Síndrome de Ovarios Poliquísticos (PCOS) es un desorden clínico común
que afecta a 6-8% de las mujeres en edad reproductiva. Sus características incluyen
anovulación, e hiperandrogenemia, las que están frecuentemente asociadas con
hiperinsulinemia, obesidad, dislipidemia y otras manifestaciones del síndrome metabólico.
El LH plasmático está elevado hasta en un 90% de los sujetos, lo que refleja una
persistencia de una secreción de GnRH rápida y frecuente. Esto disminuye la habilidad de
segregar LH y FSH en forma diferenciada resultando en ciclos anovulatorios, y la LH
elevada, junto con la co-gonadotrofina, la insulina, mantienen la hiperandrogenemia (HA).
La etiología es desconocida, pero las niñas adolescentes con HA muestran secreción
pulsátil rápida de GnRH y elevación de LH, que pareciera que comienza antes o durante la
maduración puberal. En mujeres adultas con PCOS, y en aproximadamente la mitad de las
adolescentes con HA, la regulación anormal de GnRH refleja en parte disminución de la
sensibilidad a la inhibición de la progesterona (P), como consecuencia de los niveles altos
de andrógenos. Durante la pubertad temprana de las niñas, la secreción de P aumenta al
doble durante la noche y puede contribuir a la disminución de la secreción de GnRH/LH
durante el día. Nosotros proponemos que, en niñas normales, esta reducción y
enlentecimiento diurno de la secreción de GnRH aumenta la síntesis y liberación de FSH,
que es importante para la maduración del ovario. Luego, durante la maduración puberal a
medida de que aumentan los niveles de P, se produce una inhibición de la frecuencia
nocturna de GnRH por parte de la P, y emerge la secreción de 24 horas de GnRH/LH
característica del adulto. Proponemos que la elevación de los andrógenos plasmáticos
antes y durante la maduración puberal impide esta evolución normal de la regulación
ovárica de la secreción de GnRH en niñas adolescentes susceptibles. En niñas
prepuberales y en pubertad temprana, el HA parece ser una consecuencia de la obesidad
con la hiperinsulinemia asociada que produce elevación de los andrógenos en 60-90% de
las niñas puberales. Evidencias recientes indican que aproximadamente una de cada 5
niñas entre 6-18 años de edad son obesas, sugiriendo que la obesidad de la adolescencia
podría predisponer al PCOS y al síndrome metabólico. Los andrógenos elevados
interferirían con la retro-alimentación hipotalámica negativa de la P, resultando en una
secreción rápida y persistente de GnRH y LH elevada, la que, junto con la
hiperinsulinemia, mantiene la hipersecreción ovárica de andrógenos. Los datos actuales
sugieren que la exposición a un exceso de andrógenos antes y durante la maduración
puberal puede llevar a anormalidades persistentes en la regulación esteroidea de la
secreción hipotalámica de GnRH.
Comentarios. Se presentó una hipótesis original e imaginativa con alguna
evidencia experimental que la apoyan. La pulsatilidad de GnRH elevada,
encontrada en el PCOS sería el resultado de una disminución de la retro-
alimentación negativa mediada por P como resultado de incrementos
infrecuentes de P en la fase luteal y de una reducción de la sensibilidad
hipotalámica a la P. Es decir, las mujeres con PCOS no experimentan el
enlentecimiento normal de la frecuencia del generador pulsátil de GnRH
mediado por P, debido en parte a una falla en la sensibilidad hipotalámica a la
P. En efecto, la sensibilidad a la P es restaurada por el tratamiento con el
bloqueador del receptor de andrógenos flutamida. Como tal, el
hiperandrogenismo parece jugar un rol patofisiológico importante en la PCOS.
Se cree que la PCOS de la adolescente es precursora de la PCOS adulta. Los
autores proponen la hipótesis de que el exceso de andrógenos peripuberales
podría reducir la sensibilidad del generador pulsátil de GnRH a la inhibición por
los esteroides sexuales en individuos susceptibles, resultando en un aumento
de la frecuencia de los pulsos de GnRH y subsiguiente anormalidad en la
secreción de gonadotropinas, en la producción ovárica de andrógenos y en la
función ovulatoria. Con el correr del tiempo estas anormalidades pueden
progresar al hiperandrogenismo clínico y oligo-ovulación crónica típica del
PCOS adulto. El segundo factor patogénico parece ser la obesidad que induce
resistencia a la insulina (con hiperinsulinemia secundaria) en algunos tejidos,
pero no en los ovarios, donde funciona como una co-gonagotrofina.
La obesidad. Algo más que solamente pereza y glotonería: Lecciones de estudios genómicos de todo el genoma.
Andrew T Hattersley. Peninsula Med Sch, Exeter, UK Resumen. El resumen no fue provisto.
Comentarios.
Varios estudios señalan la existencia de una predisposición genética para el
desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2. La obesidad es un serio problema
internacional de salud que aumenta el riesgo de varias enfermedades
comunes. No se conocen bien cuales son los factores genéticos que
predisponen a la obesidad. Luego de una búsqueda genómica amplia para la
susceptibilidad a la diabetes tipo 2 se identificó a una variedad frecuente del
gen FTO (gen asociado a la masa grasa y obesidad, localizado en el
cromosoma 16) que predispone a la diabetes a través de un efecto sobre el
índice de masa corporal (BMI). El 16% de los adultos que fueron homogéneos
para un alelo de riesgo, pesaban 3 kilogramos más y tuvieron 1,67 veces más
predisposición a la obesidad que aquellos que no portaban este alelo. Esta
asociación se observó a partir de los 7 años de edad y refleja un aumento
específico de masa grasa. Ningún estudio previo había detectado un alelo de
riesgo de obesidad que fuese tan común en la población humana. El alelo de
riesgo es un “cluster” de 10 polimorfismos nucleotídicos únicos (SNPs) en el
primer intrón del FTO, llamado rs9939609. La secuencia de aminoácidos de la
proteína FTO que se transcribe es altamente homóloga a la enzima AlkB que
demetila ADN oxidativamente. Más aún, la proteína FTO recombinante cataliza
la demetilación de la 3-metiltimina del ADN de cadena única. También se
encontró que la expresión del gen FTO está significativamente estimulada en el
hipotálamo de ratas luego de la deprivación alimenticia y muestra una fuerte
correlación negativa con la expresión del péptido orexina que está involucrado
en la estimulación de la ingesta de comida.
Se comparó el efecto observado en cada rasgo asociado al genotipo FTO con
el esperado, en función de las asociaciones FTO-BMI y BMI-rasgo. Cada copia
de la variante alélica rs9939609 A se asoció a mayor insulina, glucosa y
triglicéridos en ayunas, y menor colesterol HDL. No hubo evidencias de estas
asociaciones cuando se ajustó por BMI. Para todos los rasgos metabólicos, los
efectos cuantitativos fueron consistentes con aquellos esperados por los
cambios en el BMI. Además, el genotipo FTO se asoció a mayor probabilidad
de síndrome metabólico. La conclusión fue que el genotipo FTO se asoció a los
rasgos metabólicos en una manera consistente con sus efectos sobre el BMI.
Se necesitaron tamaños muestrales >12.000 individuos para detectar
asociaciones con una p <0,05. Estos estudios refuerzan la importancia de usar
muestras suficientemente poderosas para evaluar el efecto de una variante
alélica asociada al riesgo de obesidad o diabetes sobre un rasgo secundario
que correlacione con estas condiciones.
Por otra parte, SNPs y características de asociaciones fenotípicas son
consistentes con efectos mediados por las alteraciones de la función del gen de
MC4R. Varios estudios establecieron que las variantes comunes cercanas al
MC4R ejercen influencia sobre la masa grasa, el peso y el riesgo de obesidad a
nivel poblacional y refuerzan la necesidad de integrar datos en gran escala
para poder identificar variantes que influencien rasgos biomédicos en gran
escala.
La obesidad es un rasgo hereditario y un factor de riesgo para muchas
enfermedades comunes tales como diabetes tipo 2, enfermedad cardiaca, e
hipertensión. Se usaron pesquisas genómicas totales de los participantes del
Framingham Heart Study para identificar una variante genética común cercana
al gen INSIG2 asociada a obesidad. Los hallazgos fueron reproducidos en 4
muestras separadas de individuos con ancestros Europeos del Oeste, africano-
americanos, y sus niños. El genotipo que predispone a la obesidad está
presente en el 10% de los individuos. Estos estudios sugieren que
polimorfismos genéticos comunes son importantes determinantes de la
obesidad.
La Batalla de los Sexos: Definiendo a la Gónada. B Capel. Cell Biology, Duke Univ Med Ctr, Durham, NC
Resumen. La determinación sexual de los mamíferos depende de si la gónada se
desarrolla como un testículo o un ovario. Los experimentos sugieren que la
gónada bipotencial se balancea entre vías antagónicas. Resultados recientes
apoyan la idea de que una competencia entre el SOX9 y la beta-catenina
determina el destino de líneas celulares de soporte críticas en la gónada
temprana que llevan a un desarrollo masculino versus uno femenino. Estos
hallazgos pueden explicar la existencia de varones XX entre los pacientes
humanos, y pueden señalar un mecanismo conservador que yace debajo de
las vías de determinación sexual diversas encontradas entre las especies de
vertebrados.
Comentarios. Creemos apropiado transcribir el resumen de una publicación reciente del
grupo de Capel (Maatouk DM, Dinapoli L, Alvers A, Parker KL, Taketo MM,
Capel B, Stabilization of {beta}-catenin in XY gonads causes male-to-female
sex-reversal, Hum Mol Genet. 2008 Jul 9) que expresa el mensaje más
importante de la conferencia:
Durante la determinación sexual de los mamíferos, la expresión del gen Sry
delas gónadas XY vuelca la diferenciación de la gónada bipotencial hacia un
destino testicular mediante la sobre-regulación de un mecanismo de retro-
alimentación positiva entre FGF9 y SOX9, para establecer la expresión de
SOX9 en las células somáticas. La hipótesis es que estas señales son
antagónicas con señales diferentes provenientes de las gónadas XX, y un
cambio en el balance de estos factores lleva a un desarrollo masculino o
femenino. Hay evidencias en roedores y en humanos que sugieren que hay dos
señales que se oponen a la vía de diferenciación masculina, el WNT4 y el R-
SPONDIN-1 (RSPO1), bloqueando la vía masculina y promoviendo la vía
femenina. Estos dos ligandos pueden activar la vía de señalización canónica
Wnt. La duplicación de la porción distal del cromosoma 1p, que incluye tanto
WNT4 como RSPO1, sobrepasa la programación masculina y produce
reversión sexual masculina-femenina en pacientes XY. Con el fin de determinar
si la activación de la beta-catenina es suficiente para bloquear la vía masculina,
los autores indujeron la expresión ectópica de una forma estable de beta-
catenina en las células somáticas de gónadas XY, y encontraron que se
alteraba la programación masculina generándose una reversión sexual
masculina-femenina. La identificación de la beta-catenina como una señal clave
pro-ovárica y anti-testicular ayuda a la comprensión de los mecanismos
moleculares que producen reversión sexual.
La kisspectina y el comienzo de la pubertad
S Seminara. Reproductive Endocrine Unit, Massachusetts Gen Hosp, Boston, MA Resumen. En el año 2003 se identificó la existencia de mutaciones del gen que codifica a
un receptor acoplado a proteína G, GPR54, como causa de ausencia de
pubertad y de hipogonadismo hipogonadotrófico en humanos y roedores. Los
ligandos de GPR54 son derivados de la proteína precursora kisspeptina. La
kisspectinas se han caracterizado como reguladores fundamentales del
comienzo puberal y estimuladores potentes de la secreción de gonadotropinas
inducida por GnRH. En la conferencia se revisó la fisiología neuroendrócrina de
la vía kisspeptina-GPR54 en los mamíferos.
Comentarios.
Se transcriben extractos de una Revisión de Seminara y Crawley (J
Neuroendocrnol 2008;20:727-31):
La mutación de gen del receptor acoplado a la proteína G GPR54 fue
descubierta en una familia de Arabia Saudita con tres matrimonios de primos
hermanos y 5 individuos con hipogonadismo hipogonadotrófico con poder
estadístico suficiente para demostrar ligamiento, en los que se efectuó también
una pesquisa genómica amplia. La región candidata contenía 23 genes y 49
clusters. Mediante secuenciación se identificaron cambios de pares de bases
en el dominio transmembrana de siete vueltas del receptor GPR54. En la
familia índice, se detectó un cambio homocigoto en el exon 3, sustituyendo una
serina por una leucina normal en la posición 148 en la segunda vuelta
tranmembrana, que segregaba perfectamente con la clínica dentro de la
familia. En otra familia afro-americana no relacionada se encontraron otras
mutaciones (en el exon 5). Se demostraron los efectos deletéreos en ensayos
funcionales in vitro de mutantes que portaban los cambios de nucleótidos
encontrados en los pacientes. Afortunadamente, el ligando de la GPR54 había
sido identificado previamente. La kisspectina (codificada por KISS1) es una
proteína de 154 aminoácidos que es procesada a un péptido de 54
aminoácidos con un carboxilo amidado terminal (crítico para la función
biológica de muchos péptidos activos del SNC) llamado metastina. Este péptido
se llamó así por su habilidad para inhibir metástasis tumorales. Otros dos
grupos también habían observado que la vía kisspeptina/GPR54 era central
para la maduración sexual en los humanos. Un grupo, liderado por Nicolas de
Roux, también uso un enfoque basado en la ligación génica en una familia.
Además una compañía biotecnológica había preparado ratones deficientes en
GPR54, y se estableció que el sistema kisspectina/GPR54 era un controlador
de la pubertad tanto en humanos como en roedores. Los ratones deficientes en
GPR54 tenían un contenido normal de GnRH en sus hipotálamos, la primera
indicación de que las mutaciones de GPR54 no afectan la migración neuronal
de GnRH, o su síntesis, sino la liberación de GnRH.
A pesar de que hay solamente unos pocos pacientes con mutaciones de
GPR54 se pueden sacar varias conclusiones:
1. Las mutaciones de GPR54 sugieren que este par receptor/ligando podría
jugar un papel importante en la minipubertad de los lactantes. Un paciente con
una mutación heterocigota compuesta tenía niveles bajos de esteroides
sexuales y gonadotropinas documentados durante esta ventana neonatal. Los
primeros 6 meses a 2 años de vida se caracterizan normalmente por una
robusta actividad de la cascada hipotálamo-hipófiso-gonadal tal que niveles
bajos de esteroides sexuales y gonadotrófinas a esta edad son claramente
anormales, y probablemente indiquen la existencia de un hipogonadismo
hipogonadotrófico que se pondrá de manifiesto a la edad esperada de
desarrollo puberal.
2. Mediante muestras de sangre frecuentes (cada 10 minutos) en múltiples
sujetos con mutaciones de GPR54 se demostró la existencia de pulsaciones de
LH de baja amplitud, es decir, la persistencia, aunque insuficiente, del
generador pulsátil de GnRH. Este hallazgo se ha confirmado en ratas
sugiriendo que la dupla GPR54/metastina es clave para aumentar una
pulsatilidad de GnRH intrínsica ya existente.
3. Los pacientes con mutaciones del GPR54 pueden responder a la
administración pulsátil de GnRH con desarrollo folicular o espermatogénico, y
lograr fertilidad. Estos datos sugieren dos facetas de la fisiología del GPR54:
primero que los pacientes con mutaciones inactivantes no tiene deficiencias a
nivel hipofisario, y segundo aunque podría haber efectos a nivel de las
gónadas, serían efectos modestos ya que la función gonadal está
potencialmente intacta.
4. Se había pensado que el ligando la kisspectina y su receptor, juegan un rol
en el desarrollo placentario, pero a partir de que una mujer con mutaciones
homocigotas de GPR54 tuvo embarazos múltiples, dos gestaciones y partos
sin complicaciones y lactancia durante varios meses post parto, ha de haber
redundancia a nivel placentario. El fenotipo de las mutaciones de roedores y
humanos demuestra que la kisspectina y su receptor juegan un rol clave en el
establecimiento del comienzo, tempo y etapas del desarrollo sexual. La
kisspectina es un poderoso estímulo de la liberación de GnRH y puede servir
como un mediador de la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales
periféricos sobre la secreción de GnRH.
Conferencia Gerald Aurbach. La historia de la PTHrP: Un paradigma de la clínica al laboratorio, como ejemplo de transferencia de la investigación.
Andrew Stewart. Endocrinology, Univ of Pittsburgh Sch of Med, Pittsburgh, PA
Resumen. En 1941, Albright atribuyó el primer caso de hipercalcemia humoral a la
secreción ectópica de la hormona paratifoidea (PTH). Hacia 1956, varios casos
clínicos habían documentado la naturaleza humoral del síndrome. En 1980, la
primera caracterización bioquímica completa del síndrome de hipercalcemia
humoral maligna (HHM) estimuló una búsqueda del auténtico factor HHM. En
1987 se purificó, secuenció y clonó la PTHrP.
Durante las décadas del 80 y 90 hubo grandes progresos: se reveló por
inmunoensayos que la PTHrP estaba exclusivamente elevada en pacientes con
HHM; se demostró que tanto la PTH como la PTHrP se unían a un receptor
único común y que activaban la misma vía de señalización; la infusión de
PTHrP en roedores reproducía el síndrome de HHM; y, la inmunoneutralización
de la PTHrP en modelos de roedores revertía el síndrome. Por lo tanto, ya se
sabía a comienzos de los 90s que la PTHrP era el factor HHM.
En los 80, las observaciones de que el gen de PTHrP se expresa en
virtualmente todos los órganos y tipos celulares, y que su alteración resultaba
en muerte embrionaria, estimularon esfuerzos para definir la fisiología normal
de la PTHrP en el cerebro, músculo liso de los vasos arteriales, cartílago,
hueso, glándula mamaria y muchos otros tejidos. Como un ejemplo, la PTHrP
es abundante en el tejido mamario de mujeres lactantes y en la leche.
Wysolmerski demostró que la alteración del gen PTHrP en forma exclusiva en
el epitelio de la mama lactante frenaba la intensa pérdida de hueso de la
lactancia normal.
La era diagnóstico/terapéutica de la PTHrP comenzo en los 90s. Existen ahora
inmunoensayos comerciales ampliamente disponibles para diagnosticar la
HHM. La PTHrP, un excelente ligando para el receptorPTH-PTHrP, es un
promisorio agente anabólico para el tratamiento de la osteoporosis. También es
promisoria en la regeneración de la célula beta pancreática, y en la prevención
de re-estenosis arterial luego de la angioplastia. Por lo tanto, la historia de la
PTHrP resultó ser un paradigma para la investigación clínica, y llevó a áreas de
investigaciónes básicas inesperadas e irrestrictas, que resultaron, a su vez, en
resultados diagnósticos y terapéuticos.
Comentarios Uno de los roles fisiológicos más importantes de la PTHrP es proveer suficiente
calcio en la leche para una lactación normal. Durante la lactación la glándula
mamaria produce leche, que contiene todos los nutrientes necesarios para el
crecimiento neonatal, incluido el calcio. Para poder proveer suficiente calcio a
la leche, las células epiteliales mamarias (MECs) deben transportar grandes
cantidades de calcio en contra de un gradiente de concentración alto durante
un período largo. Además, a pesar del gran pasaje de calcio, las MEC deben
mantener concentraciones de calcio libre intracelular bajas para evitar efectos
tóxicos. No hay pasaje paracelular de calcio a la leche. Más bien el calcio es
segregado desde las MECs por un proceso transepitelial. Se conoce poco
sobre la entrada de calcio a las MECs, aunque se ha sugerido que podría estar
envuelto un canal específico. Una vez en el epitelio celular, el calcio se
bombearía al Golgi de una manera ATP-dependiente, asociándose a caseína,
citrato, fosfato y otras moléculas que unen calcio. JJ Wysolmerski y col.
(Endocrinology 2007) demostraron que el receptor-sensor de calcio (CaR)
participa en la regulación del transporte de calcio en la glándula mamaria del
ratón. El CaR es un receptor acoplado a proteína G que permite que las
glándulas paratiroides segreguen PTH en respuesta a cambios en las
concentraciones extracelulares de calcio. El PMCA2 es el transportador de
calcio más importante de la glándula mamaria y es un blanco potencial de la
señalización del CaR que mediaría el transporte de calcio estimulado por calcio
La glándula mamaria nulípara expresa muy poco PMCA2 pero los niveles de su
ARNm aumentan más de 100 veces en la glándula lactante. La glándula
mamaria expresa solamente (por splicing) las variantes PMCA2w que van a la
membrana apical de las MECs. La mayor parte del calcio es transportada a la
membrana apical y bombeada directamente a la leche desde el citoplasma por
la PMCA2bw. Una vez que cruzó la membrana apical, el calcio se equilibra con
las caseínas, fosfato y citrato, de tal manera que el calcio ionizado representa
solamente 10-30% del calcio total de la leche. Finalmente, el CaR de la
membrana basolateral permite que los niveles de calcio intersticial regulen el
transporte de calcio a la leche mediante la alteración de la actividad de la
bomba de calcio PMCA2bw apical.
Acciones Directas e Indirectas del Receptor de Vitamina D: Lecciones de Ratones KO para el VDR MB Demay, Endocrine Unit, Harvard Med Sch/Massachusetts Gen Hosp, Boston, MA
Resumen. El receptor de vitamina D (VDR) es mediador de las acciones biológicas de la
1,25-dihidroxivitamina D. Los ratones que carecen de VDR desarrollan
anormalidades en la homeostasis de iones minerals, acompañadas por
osteomalacia, raquitismo e hiperparatiroidismo. En forma análoga con
individuos de familias con mutaciones del gen VDR, los ratones nulos para el
VDR también tienen alopecia. Los estudios realizados en estos ratones han
permitido determinar cuales consecuencias de la ablación de VDR son
secundarias a falta de receptor versus alteración de la homeostasis de iones
minerales. Estos estudios establecieron que los efectos dependiente de ligando
del VDR son críticos para la absorción intestinal de calcio. El mantenimiento de
la homeostasis iónica mineral normal en ratones en crecimiento previene el
desarrollo de hiperparatiroidismo secundario, osteomalacia y raquitismo,
demostrando que estas consecuencias de la ablación de VDR y deficiencia de
vitamina D están directamente relacionadas a la alteración de la homeostasis
iónica mineral normal más que a la falta de acción dependiente de ligando del
receptor. En contraste, el mantenimiento de la homeostasis iónica mineral
normal no previene el desarrollo de alopecia. La alopecia es consecuencia de
una falta de acción del VDR en el componente keratinocítico del folículo piloso.
La generación de ratones deficientes en ligando y de ratones transgénicos que
expresan VDR mutados revelan que las acciones de VDR requeridas para la
homeostasis del folículo piloso son independientes del ligando pero requieren
un dominio AF2 intacto para una función óptima. La evaluación de células
madre keratinocito, requeridas para la regeneración del folículo piloso,
demuestra que se produce un defecto en la progresión de los linajes y en la
auto renovación en ausencia de VDR. Ensayos de expressión transitoria de
genes sugieren que el VDR se necesita para los efectos sinérgicos de Lef1
(lymphoid enhancing factor-1, que participa en la vía de señalización de Wnt) y
beta-catenina sobre la activación de genes reporteros. En resumen, los efectos
del VDR sobre la regulación de la homeostasis iónica mineral son un resultado
directo del estímulo de la absorción intestinal de calcio, el cual es un efecto
dependiente de ligando. En contraste, el mantenimiento de la homeostasis del
folículo piloso por el VDR refleja acciones independientes de ligando que
interactúan con la vía canónica de señalización del Wnt.
Comentarios. Los cambios raquíticos pueden ser debidos a efectos directos de la Vitamina D
en el cartílago o secundarios a la hipocalcemia, el hiperparatiroidismo o la
hipofosfatemia. Los autores establecieron que la base celular de los cambios
raquíticos incluye la expansión de condrocitos hipertróficos tardíos que
expresan osteopontina en diferenciación terminal. Esta expansión se produce
por una disminución marcada de la apoptosis de los condrocitos hipertróficos
tardíos, como se observa en ratones raquíticos KO del VDR. Este hallazgo
aclaró cual es la base celular de esta anomalía. También establecieron que la
disminución de la apoptosis era secundaria a la hipofosfatemia. Más aún, el
fosfato circulante, y no el depositado localmente, es el factor crítico
determinante. El tratamiento con fosfatos de los condrocitos hipertróficos llevó
a la activación de la caspasa 9, un mediador de la vía apoptótica mitocondrial, y
al mejoramiento del raquitismo.
El otro hallazgo importante del grupo del Dr. Demay fue que las acciones del
VDR previniendo la alopecia eran independiente del ligando, la Vitamina D.
Propusieron que el VDR no-ligado modulaba la actividad de efectores clave de
la vía de señalización canónica Wnt en la célula madre keratinocítica del
folículo piloso para mantener la auto-renovación celular y promover la
diferenciación de estas células a la línea keratinocítica del folículo piloso y no a
la línea de sebocitos o keratinocitos epidérmicos.
Conferencia Roy O Greep: Desentrañando el interjuego entre la señalización celular y la acción del receptor de progesterona. NL Weigel, Molecular & Cellular Biology, Baylor Coll of Med, Houston, TX
Resumen.
El receptor de progesterona (PR) es un factor de transcripción activable,
esencial para la función reproductiva femenina. El PR también activa las vías
de señalización a través de su interacción con kinasas src. A su vez, las
actividades de PR y sus coactivadores dependen de la fosforilación por parte
de una variedad de kinasas. Los primeros trabajos, que usaron el PR de pollo
(c) como modelo, pudieron identificar 4 sitios de fosforilación. Uno de ellos
controla la sensibilidad de la respuesta hormonal y los otros son necesarios
para una actividad transcripcional óptima. La actividad del PR es muy
respondiente a alteraciones en las vías de señalización celular. La fosforilación
del PR humano (h) es mucho más compleja. El hPRse expresa como dos
isoformas, la de longitud completa (PR-B), y la PR-A que carece de los
primeros 164 aa del PR-B. Los autores han identificado 14 sitios de
fosforilación en el hPR, la mayoría de los cuales están en la porción amino-
terminal y 6 de ellos son exclusivos de la isoforma PR-B. Los primeros
estudios, hechos en líneas celulares de cáncer de próstata que expresan
mutantes en los sitios de fosforilación, demostraron que los requerimientos de
los sitios de fosforilación son dependientes de los genes blanco. La activación
de vías de señalización específicas potencia la actividad del hPR y, en algunos
casos, hace que el antagonista parcial RU486 funcione como agonista. La
actividad del hPR también depende de kinasas dependientes de ciclina.
Encontraron que la ciclina A2 es un coactivador del PR que se une a sitios de
unión del PR en los genes blanco y que la kinasa A2/Cdk2 es requerida para la
fosforilación del coactivador SRC-1, estimulando su interacción con el PR.
Además, la fosforilación del PR y su actividad dependen del ciclo celular con
acividad óptima durante la fase S del ciclo, en el momento en que la ciclina A2
está en su máximo. La ciclina A2 se sobre-expresa en el cáncer de mama y
puede contribuir a alterar la actividad del PR. Más aún, hay evidencia reciente
de que la administración de progesterona en edades avanzadas aumenta el
riesgo de cáncer de mama. Estos hallazgos apoyan la necesidad de
comprender mejor la regulación de la función del PR.
Las MAP kinasas en la función de las células beta. MH Cobb, Pharmacology, Univ of Texas SW Med Ctr, Dallas, TX
Resumen.
Las proteína kinasa activadas por mitógenos (MAPKs) ERK1 y ERK2 son
reguladas por glucosa y otros nutrientes en células beta pancreáticas, así como
por hormonas y factores de crecimiento. Estas kinasas responden a las
necesidades secretorias de las células beta. Tres kinasas son sensibles a las
demandas de las células beta. ERK1/2 regulan la transcripción de numerosos
genes incluido el de insulina, de manera tanto positiva como negativa,
promoviendo cambios transcripcionales apropiados al estado de diferenciación,
las necesidades secretorias y el stress sobre las células beta.
Los nutrientes y las hormonas que controlan la secreción de insulina activan a
los ERK1/2 de una manera calcio-dependiente, mientras que la propia insulina
y varios factores de crecimiento regulan estas kinasas en forma calcio-
indepenciente. Los autores están estudiando los mecanismos mediante los
cuales ERK1/2 afectan la transcripción. Al menos 5 factores que estimula la
transcripción del gen de insulina son sensibles a los inhibidores de las vías
U0126 y/o pd98059. Por lo menos 4 de estos factores son sustratos. Estos
estudios apoyan la hipótesis de que los genes regulados por ERK1/2 y los
mecanismos utilizados son esenciales para mantener normal a la función de las
células beta.
Los microARN como reguladores del stress cardíaco y la respuesta a las hormonas tiroideas.
E Olson, Molecular Biology, Univ of Texas SW Med Ctr, Dallas, TX Resumen. Los microARNs actúan como reguladores negativos de la expresión de genes
inhibiendo la traducción y estimulando la degradación de los ARNm. Los
autores identificaron un tipo característico de microARN asociado a la falla
cardíaca en humanos y en modelos de enfermedad cardiaca de ratones. Los
estudios de mutaciones con ganancia y pérdida de función de genes en ratones
han revelado que estos microARNs juegan un rol clave como reguladores del
crecimiento, contractilidad, metabolismo energético y sensibilidad a la
respuesta del corazón al stress y a la señalización por hormonas tiroideas,
sugiriendo la existencia de mecanismos reguladores y aspectos terapéuticos
nuevos para las enfermedades cardíacas.
Comentario preparado por la Dra. Nora Saraco (ver citas al pie). Los microARNs tienen una longitud aproximada de 22 nucleótidos e inhiben la
traducción interactuando con las regiones no traducidas 3´ de ARNm
específicos. Habitualmente funcionan como moduladores finos de fenotipos
celulares mediante la represión de la expresión de proteínas no apropiadas
para un tipo celular particular o ajustando la cantidad de proteínas. También se
ha propuesto que proveen robustez a los fenotipos celulares eliminando las
fluctuaciones extremas en la expresión de genes. Muchos microARNs son
estimulados en respuesta al estrés celular. Se estima que el genoma humano
codifica unos 1000 miARNs, pero hasta el momento se ha determinado, en
mamíferos, las funciones in vivo de unos pocos. La transcripción se lleva a
cabo por la ARN polimerasa II y pueden derivar de genes miRNA individuales,
de intrones de genes que codifican para proteínas, o de transcriptos
policistrónicos que codifican frecuentemente miARNs múltiples, cercanamente
relacionados. Los pri-miARNs, que tienen generalmente varios miles de bases
de longitud, son procesados en el núcleo por la RNasa Drosha en precursores
de 70-100 nucleótidos con forma de horquilla llamados pre-miARNs. Luego de
ser transportados al citoplasma, los pre-miARNs son procesados
adicionalmente por la endonucleasa Dicer para producir miARNs de doble
cadena. El duplex miARN procesado se incorpora a un complejo proteico de
componentes múltiples llamado complejo silenciador multicomponente (RISC).
Durante este proceso, una cadena del duplex miARN es seleccionada como el
miARN maduro, mientras que la otra cadena, llamada miARN*, es rápidamente
removida por degradación. Este proceso de selección está primariamente
determinado por la estabilidad de los pares de bases al final del duplex
miARN:miARN*. Como parte de los RISC, los miARNs regulan negativamente
la expresión de genes mediante dos mecanismos mayores, represión de la
traducción y clivaje de ARNm, los que dependen del grado de la
complementaridad entre el miRNA y su ARNm blanco y de otros criterios no
bien definidos. Aunque antes se creía que el apareamiento perfecto de bases
era un pre-requisito para el clivaje de los ARNm, ahora se acepta que un
apareamiento imperfecto de bases puede llevar a una disminución de
abundancia de ARNm.
Hipertrofia cardiaca y remodelación patológica
El corazón responde al daño crónico y agudo con crecimiento hipertrófico. La
hipertrofia de los cardiocitos es la respuesta celular dominante a virtualmente
todas las formas de sobrecarga hemodinámica, alteraciones endocrinas, injuria
del miocardio o mutaciones hereditarias de una variedad de proteínas
estructurales y contráctiles. La hipertrofia cardiaca mediada por estrés es un
fenómeno complejo. En respuesta a un estrés patológico, se acumulan en
forma desproporcionada y excesiva los fibroblastos cardíacos y las proteínas
de la matriz extracelular. La fibrosis miocárdica, lleva a una rigidez mecánica
que contribuye a la disfunción contráctil. Se produce una regulación positiva de
la βMHC, una enzima que degrada el lentamente el ATP, ATPasa lenta, y
negativa de la αMHC, una ATPasa rápida, en respuesta al estrés, que han sido
implicadas en la disminución de la función cardiaca.
miARNs y el control de la hipertrofia cardiaca dependiente de estrés
La sobre-expresión cardiaca-específica de miARN-195 (miR-195), que se
sobre-regula positivamente en el corazón hipertrófico de humanos y roedores,
resulta en una cardio-miopatía dilatada e insuficiencia cardiaca en ratones tan
precozmente como las dos semanas de vida.
Otro miARN inducido consistentemente por el estrés cardiaco, el miR-21,
parece funcionar como un regulador del crecimiento del corazón y de la
activación de genes fetales en cardiomiocitos primarios, in vitro. La inactivación
del miR-21 puede suprimir el crecimiento del corazón y la expresión de genes
fetales en respuesta a los agonistas hipertróficos angiotensina II y fenilefrina.
El miR-208 está codificado dentro del intrón 27 del gen αMHC. El miR-28 se
expresa solamente en el corazón y escasamente en los pulmones, y es
procesado a partir del pre-ARNm de αMHC en lugar de ser transcripto
separadamente. El miR-208 tiene larga vida media (al menos 14 días) y puede
seguir teniendo funciones cuando la expresión del ARNm de αMHC ha
finalizado. El miR-208 regula el crecimiento de cardiomiocitos y la expresión de
genes dependiente del estrés. En su ausencia, la expresión de ßMHC en el
corazón adulto está severamente inhibida en respuesta a exceso de presión,
activación de calcineurina o hipotiroidismo, sugiriendo que las vías por las
cuales estos estímulos inducen ßMHC comparten un componte común sensible
a miR-208. En contraste, la expresión de ßMHC no estuvo alterada en el
corazón de ratones recién nacidos miR-208-/-, demostrando que el miR-208
participa específicamente en el mecanismo de regulación de la expresión de
ßMHC dependiente del estrés. Una clave sobre el mecanismo del miR-208
proviene de la similitud de los corazones miR-208-/- con el corazón de los
hipertiroideos, en ambos casos hay un bloqueo en la expresión de ßMHC,
regulación positiva de genes respondientes al estrés, y protección contra la
hipertrofia y fibrosis. La sobre-regulación de genes rápidos del músculo
esquelético en los corazones miR-208-/- también mimetiza la inducción de
fibras de músculo esquelético rápidas en el estado de hipertiroidismo. La
señalización de T3 induce transcripción de αMHC a través de un elemento
respondiente a T3 positivo (TRE), mientras que un TRE negativo en el
promotor del gen de ßMHC media la represión transcripcional en el corazón
postnatal, y el PTU (propiltiuracilo) que genera hipotiroidismo por inhibición de
la síntesis de T3 induce ßMHC. Estos resultados sugieren que el miR-208
actúa, por lo menos en parte, por represión de la expresión del co-regulador
THRAP1 del receptor de hormonas tiroideas (TR), que puede ejercer efectos
positivos y negativos sobre la trascripción. El TR actúa a través de un TRE
negativo para reprimir la expresión de ßMHC en el corazón adulto. Por lo tanto,
el aumento de la expresión de THRAP1 en ausencia de miR-208 estimularía la
actividad represiva del TR sobre la expresión de ßMHC, consistente con el
bloqueo de la expresión de ßMHC en los corazones miR-208-/-. En contraste,
la regulación de la expresión de αMHC y de ßMHC durante el desarrollo es
independiente de la señalización de T3 y no está afectada por miR-208. Se ha
propuesto que ßMHC podría responder a isoformas específicas del TR. Debido
a que los miARNs generalmente actúan a través de blancos múltiples corriente
abajo para ejercer sus efectos, es probable que haya blancos adicionales que
contribuyan a los efectos de miR-208 sobre el crecimiento del corazón y la
expresión de genes.
Aumento relativamente menores de la composición de ßMHC, como sucede
durante la hipertrofia y falla cardiacas, pueden reducir la actividad ATPasa
miofibrilar y la función sistólica. Por lo tanto la manipulación terapéutica de la
expresión de miR-208 o la interacción con sus ARNm blanco podría
potencialmente estimular la función cardiaca al suprimirse la expresión de
ßMHC. En base a la profunda influencia del miR-208 en la respuesta cardiaca
al estrés y la regulación de numerosos miARNs en el corazón enfermo, el
conferencista anticipa que los miARNs funcionarán como reguladores
esenciales de las funciones y respuestas al estrés del corazón adulto y
posiblemente de otros órganos.
Referencias. van Rooij E, Olson EN. MicroRNAs: powerful new regulators of heart disease and provocative therapeutic targets. J Clin Invest. 2007 Sep;117(9):2369-76. Review. van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, Richardson JA, Hill J, Olson EN. Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA. Science. 2007 Apr 27;316(5824):575-9.
“Imprinting” y control metabólico de Gsα LS Weinstein, Metabolic Diseases Branch, NIDDK/NIH, Bethesda, MD
Resumen.
Gsα es la subunidad-α de la proteína G heterotrimérica Gs , es expresada en
forma ubicua y es mediadora de la respuesta intracelular de AMPc al estímulo
de múltiples receptores de hormonas y de otros compuestos. Las mutaciones
activantes e inactivantes del gen Gsα, GNAS, lleva a una amplia variedad de
enfermedades. Mutaciones inactivantes heterozigotas producen las
anormalidades características esqueléticas y anormalidades neurológicas
conocidas como osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO). Los pacientes con
mutaciones del alelo materno también desarrollan resistencia a varias
hormonas (PTH, TSH) y obesidad de comienzo temprano
(pseudohipopartiroidismo tipo 1A, PHPIA). En forma análoga, los ratones con
alteraciones germinales del alelo Gsα materno, pero no el paterno, desarrollan
el síndrome metabólico de obesidad severa, resistencia a la insulina, diabetes e
hipertrigliceridemia. Estos efectos de origen paterno diverso son el resultado
del “imprinting” genómico del Gsα, específico de tejido, que llevan a la
supresión del gen Gsα en el alelo paterno en un número pequeño de tejidos.
Estudios genéticos en pacientes con PHPIB, que tienen resistencia a la PTH
sin AHO, han podido identificar una región de control de “imprinting” de Gsα
corriente arriba del promotor de Gsα. La deleción de esta región en el alelo
paterno revierte el “imprinting” y también a las anormalidades metabólicas de la
mutación del Gsα materno, lo que confirma que los cambios metabólicos son el
resultado de una deficiencia severa de Gsα en uno o más tejidos como
consecuencia del efecto combinado de la mutación en el alelo materno con el
“imprinting” del alelo paterno.
Las características metabólicas de la mutación germinal de Gsα son
reproducidas en forma completa en ratones en los cuales el alelo materno está
alterado solamente en el SNC, mientras que la disrupción del alelo paterno en
el SNC no produce ningún fenotipo metabólico. Estos hallazgos sugieren que
Gsα está “imprinted” en una o más regiones del SNC involucradas en el control
metabólico y que las consecuencias metabólicas de las mutaciones en el alelo
Gsα materno en ratones y pacientes con PHP!A son el resultado de la
desregulación del control metabólico en el SNC. Los receptores de
melanocortina del SNC (MC4R, MC3R) regulan negativamente el balance
energético vía una reducción de la ingesta de alimentos y aumentan el gasto de
energía y están acoplados a Gsα. Estudios en ratones KO para la Gsα
específica del SNC demuestran que la capacidad de las melanocortinas de
estimular el gasto de energía están disminuídas mientras que sus efectos
anorexígenos no están afectados. Esto sugiere que los efectos de la
melanocortinas sobre la ingesta de alimentos y sobre la estimulación del gasto
de energía utilizarían diferentes vías de señalización, poblaciones neuronales o
sitios anatómicos.
Comentarios.
Este es un buen análisis del complejo e intrigado tema sobre los múltiples roles
de la Gsα y las consecuencias de su disrupción en enfermedades o estudios
experimentales.
En cuanto a las melanocortinas, conviene recordar que son un grupo de
hormonas hipofisarias que incluyen al ACTH y la alfa, beta, y gamma MSH,
derivadas de la proopiomelanocortina. Las melanocortinas actúan a través de
múltiples receptores denominados MC1 al MC5. El MC2 es también conocido
como el receptor de ACTH, porque une selectivamente al ACTH.
Los otros receptores de melanocortina son semi-selectivos y unen múltiples
melanocortinas en algún grado. Como se puede consultar en una revisión de
Wikberg y col., el conocimiento de las melanocortinas ha aumentado mucho en
la última década. El clonado de los receptores de melanocortina, y el
descubrimiento de la existencia de dos antagonistas endógenos de estos
receptores, la proteína agouti y la agouti-relacionada, ha generado mucho
interés en este campo. En esta revisión (Wikberg JE, Muceniece R, Mandrika I,
Prusis P, Lindblom J, Post C, Skottner A. New aspects on the melanocortins
and their receptors. Pharmacol Res. 2000 Nov;42(5):393-420) se revisa la
farmacología, fisiología y biología molecular de las melanocortinas y sus
receptores. En particular, se comentan los roles de las melanocortinas en el
sistema inmune, el comportamiento, la alimentación, el sistema cardiovascular
y el melanoma. También se discute la evidencia que sugiere que mientras
muchas de las acciones de las melanocortinas son mediadas vía los receptores
de melanocortinas, algunas de ellas parecen ser mediadas por mecanismos
distintos de estos receptores.
Cáncer tiroideo y señalización celular.
J Fagin, Medicine, Mem Sloan-Kettering Cancer Ctr, New York, NY
Resumen. Se han identificado muchos cambios genéticos que están asociados a
cánceres tiroideos humanos de origen folicular. En el 70% de los cánceres
tiroideos papilares (PTC) se encuentran mutaciones mutualmente excluyentes
de RET, NTRK1, RAS o BRAF (serina/treonina kinasa B-RAF), mientras que
las dos últimas se ven en los cánceres poco diferenciados o anaplásicos.
Debido a que RAS y BRAF se asocian a enfermedad más agresiva, es
importante determinar si estas oncoproteínas estimulan al proceso neoplásico
una vez que se estableció el cáncer. Los autores están estudiando estas
cuestiones usando ratones KO para mutaciones condicionales de HRAS y
BRAF, las que, cuando se dirigen a células tiroideas resultan en la expresión
de niveles endógenos de las oncoproteínas respectivas. El oncogen BRAF
induce cánceres tiroideos de alta penetrancia a edad temprana, asociada a
inhibición de la expresión de productos génicos específicos de tiroides,
incluyendo TPO, NIS y Tg. En contraste, la expresión de HRASG12V en células
tiroideas no induce cáncer per se ni altera la función tiroidea. Sin embargo,
cuando HRAS se expresa en ratones con pérdida heterozigota de Pten, se
desarrolla cáncer folicular tiroideo tarde en la vida, asociado a pérdida de
función del alelo Pten remanente. La evidencia de que el encogen BRAF, pero
no el HRAS, resulta en una dediferenciación tiroidea es consistente con datos
de pacientes con cáncer de tiroides, y provee un marco hipotético para intentar
la reversión de estos cambios mediante la inhibición de la kinasa MEK, su
efector inmediato anterior de la vía. En efecto, en pruebas efectuadas en una
gran variedad de líneas celulares de cáncer de tiroides, los inhibidores de MEK
tuvieron actividad inhibitoria del crecimiento preferencial en las líneas con
mutaciones de BRAF.
La tendencia predominante en terapéutica oncológica experimental está
dirigida a la inhibición de blancos oncogénicos que son intrínsecos de la célula
cancerosa, con la notable excepción de agentes que bloquean la angiogénesis
tumoral. Las evidencias recientes sugieren que el micro ambiente tumoral juega
un rol clave en la modulación del progreso oncogénico. Aunque esto no ha sido
aún demostrado para el cáncer de tiroides, hay datos preliminares que indican
que las células del sistema inmune innatas jugarían un papel significativo en la
progresión del cáncer tiroideo.
Receptores nucleares, ritmos circadianos y metabolismo. RM Evans, Gene Expression Lab, Salk Inst/Howard Hughes Inst, San Diego, CA
Resumen. Los receptores hormonales nucleares (NRs) son factores de transcripción
pleotróficos que juegan un papel fundamental la fisiología de todo el organismo
regulando la actividad de genes clave para el control de la síntesis y el
metabolismo de una colección diversa de moléculas lipofílicas que incluyen
retinoides y hormonas esteroideas, así como también derivados hormonales de
ácidos grasos comunes, ácidos biliares y colesterol. Además, los NRs y sus co-
reguladores se cree juegan un rol cada vez más importante en un elaborado
repertorio de mecanismos de señalización unidos a sensores que mantienen la
homeostasis metabólica, la inflamación y el crecimiento celular. La generación
de un perfil de expresión corporal amplio (anatómico) y circadiano (temporal)
en la familia entera de NRs ha generado un panorama funcional que sugiere
que existen nuevos vías cooperativas a través de los cuales las cascadas de
receptores controlan la resistencia a la insulina, la enfermedad cardiaca y el
cáncer. Los autores sugieren que una desregulación de los grupos de genes
NR regulados contribuye a la aparición de enfermedades basadas en
alteraciones metabólicas e inflamatorias y sugiere enfoques terapéuticos
nuevos para el tratamiento de la enfermedad humana.
Comentarios. La información obtenida de la secuenciación genómica revela que en el
humano se codifican 48 miembros de la familia de NRs, y en los ratones 49. En
ausencia de ligando, los NRs están presentes ya sea en el citoplasma
formando complejos con heat shock proteins e inmunoglobulinas chaperones,
ya sea en el núcleo unidas constitutivamente a elemento de respuesta
hormonal (HRE) formando un complejo represivo con co-represores, tales
como SMRT/NCOR y complejos de histona deacetilasas (HDAC). La unión del
ligando en el sitio de unión de la molécula induce cambios conformacionales en
el dominio de activación AF-2, que en forma mecanística facilita la liberación de
los co-represores y de los complejos HDAC. En algunos casos el peptido AF-2
está fijado en la conformación activa, resultando en una activación constitutiva
del receptor. En estos casos, la actividad del NR es regulada por la
disponibilidad nuclear del receptor o de co-activadores, por modificaciones del
receptor inducidas por señales, como fosforilación o acetilación.
Los principales NRs discutidos en la conferencia fueron los siguientes:
a) Los receptores activadores del proliferador de peroxisomas (PPARs)
incluyen a 3 miembros: α, β/δ, y γ, y cada uno de ellos actúa como
heterodímero con el receptor retinoide X (RXR). Los activadores de
PPARα tales como los ácidos grasos y los fibratos, y de los PPARγ
como las tiazolidinedionas (glitazonas) han demostrado efectos
antiproliferativos y, asimismo, antagonizan acciones de la angiotensina
II, tanto in vivo como in vitro, y ejercen acciones antioxidantes inhibiendo
tanto la generación de radicales libres como asimismo la activación de
mediadores inflamatorios en las vasos y en el corazón. El miembro
fundador PPARα se identificó como el blanco de drogas anti-
hiperlipidémicas de la clase de los fibratos o proliferadores de
peroxisomas. Poco tiempo después, se demostró que el PPARα une y
funciona como un sensor endógeno para los ácidos grasos poli-
insaturados.
a.1) El PPARα esta altamente expresado en el hígado, corazón, músculo, y
riñón donde regula la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis de
apolipoproteínas. En particular induce la oxidación peroxisomal de
ácidos grasos hepáticos durante el ayuno. Los ratones deficientes en
PPARα desarrollan una esteatosis dramática en el ayuno prolongado o
ante la ingesta rica en grasas. Está también presente en forma
abundante en la pared vascular en las células espumosas macrofágicas,
en las que tienen efectos anti-inflamatorios y anti-aterogénicos. Los
estudios clínicos en humanos indican que los agonistas PPARα son
efectivos no solamente en corregir la dislipidemia sino también mejorar
la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
a.2) El PPARγ es el blanco de los sensibilizadores a la insulina tipo
tiazolidinodiona (TZD), importantes en el mercado de drogas
antidiabéticas orales. El PPARγ es un regulador maestro de la
adipogénesis y se expresa en forma abundante en el tejido adiposo. Se
piensa que los mecanismos y localización de la sensibilización a la
insulina involucran una activación del PPARγ en los adipocitos, un
aumento del almacenamiento de grasas en los adipocitos y una
secreción de adipokinas sensibilizantes a la insulina, como la
adiponectina. La actividad anti-aterogénica del PPARγ en macrófagos
involucra efectos anti-inflamatorios y también transporte reverso de
colesterol.
a.3) El PPARδ es el subtipo menos estudiado de los PPARs. Se expresa en
forma ubicua y actúa como un sensor de ácidos grasos poliinsaturados y
de partículas lipoproteínas VLDL. Generalmente, la activación del
PPARδ activa la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, el gasto
energético y la termogénesis. Los ratones deficientes en PPARδ suelen
tener obesidad y resistencia a la insulina.
b) Los LXRs (receptor hepático X) α y β sirven como sensores de
oxiesteroles (hidroxicolesterol) y son críticos para la homeostasis global
del colesterol.
c) El FXR (receptor farnesoide X) sirve como sensor de ácidos biliares,
los productos finales del catabolismo hepático del colesterol, y produce
efectos contrarios al de los FXRs en el metabolismo del colesterol y los
triglicéridos.
d) Hay tres subtipos de receptores relacionados con los receptores de
estrógenos (ERR) α, β, y γ, que comparten un alto grado de secuencias
similares con los receptores de estrógenos y pueden unirse a sitios de
unión de los receptores de estrógenos como dímeros in vitro. Sin
embargo, estos receptores frecuentemente actúan como monomeros en
condiciones fisiológicas a través de semi-sitios de consenso que se
encuentran en muchos genes involucrados en la función mitocondrial. La
actividad del ERRβ y γ puede ser modulada por agonistas y antagonistas
sintéticos, pero se cree que los ERRs no son regulados por ligandos,
sino por unión independiente de ligandos de los co-activadores PGC-1α
y PGC-1β. La expression de PGC-1 es abundante en los tejidos
oxidativos está bajo una compleja regulación fisiológica de estímulos
como el ejercicio, el ayuno, y citoquinas.
e) Los receptores xenobióticos PXR y CAR están altamente expresados en
el hígado y en el intestino. Funcionan como sensores de productos
tóxicos derivados del metabolismo endógeno y de productos químicos
exógenos. Se encargan de acelerar la eliminación de estos productos
actuando como mediadores de la depuración multidroga inducida por
drogas. El PXR tiene un sitio molecular grande y flexible y une a
numerosos productos químicos estructuralmente similares no
relacionados, funcionando como un verdadero sensor de drogas. Por
otra parte, el CAR está constitutivamente activado en el núcleo, e
indirectamente regulado por la localización nuclear generada por drogas
activantes a través de una vía de señalización tipo kinasa yuxtapuesta a
membranas.
f) Las mutaciones de la proteína factor nuclear hepático 4α (HNF4α)
producen la Diabetes Juvenil de Comienzo en la Madurez (MODY1) en
humanos. El HNF4α se expresa fuertemente en el hígado, riñón e
intestino, así como en los islotes pancreáticos. Polimorfismos de la región
promotora en hígado y páncreas también se asocian a la diabetes tipo 2
del adulto. El HNF4α es un regulador importante de la expresión de genes
hepáticos y un activador del HNF1α (MODY3), el cual a su turno active la
expresión de un gran número de genes específicos del hígado,
incluyendo los involucrados en el metabolismo de la glucosa, colesterol y
ácidos grasos.
g) Los tres miembros de la subfamilia de NR4A actúan como importantes
reguladores de la gluconeogénesis en el ayuno y en la diabetes. Loa
NR4As son inducidos en forma transcripcional por el eje glucagon/AMPc
en el hígado, donde controlan la expresión de muchos genes de la
gluconeogénesis. Hay expresión elevada de NR4As en modelos de
diabetes animal y también está asociado a resistencia a la insulina y
diabetes en algunos estudios en humanos. Las proteínas NR4As también
modulan respuestas inflamatorias de macrófagos y proliferación del
músculo liso, destacando el rol potencial de los NR4As en la enfermedad
cardiovascular.
h) El “small heterodimer partner” (SHP), junto con otro NR, el DAX-1, es un
NR atípico que no se une al ADN y actúa inhibiendo otras vías de NRs. El
SHP puede interactuar con muchos NRs y controla amplios aspectos del
metabolismo de la nutrición. En los humanos, las mutaciones del gen SHP
están asociadas a obesidad moderadad, mientras que en los ratones
deficiente en SHP se observa mejoría de la función de las células beta y
de la homeostasis de la glucosa.
En resumen, la actividad transcripcional de muchos NRs puede ser modulada
por ligandos lipofílicos, y a su vez, los NRs controlan procesos fundamentales
importantes para la homeostasis metabólica y energética. Por lo tanto, los NRs
proveen una poderosa plataforma para el descubrimiento de drogas útiles para
tratar enfermedades metabólicas. En efecto, se están utilizando actualmente en
clínica o en ensayos clínicos varios ligandos sintéticos de receptores
endocrinos o de receptores huérfanos adoptados. Además de los receptores
descriptos, hay muchos otros receptores huérfanos sobre los cuales poco se
sabe. Sobre esta base se visualiza un futuro auspicioso para nuevas drogas
útiles.
Además de los típicos mecanismos transcripcionales vía union a de los NR a
elementos respondientes en las regiones promotoras de los genes, los NRs
pueden vehiculizar su actividad a través de la unión a otros factores de
transcripcuión, a moléculas de señalización, o a enzimas metabólicas. Por
ejemplo, los efectos anti-inflamatorios del receptor de glucocoticoides, para el
cual se prescriben los glucocorticoides sintéticos, también se ejercen a través
de interacciones con factores de transcripción no-NR como el NF-κB. Los
efectos anti-inflamatorios de los PPARs y los LXRs también están mediados
por acciones proteína-proteína no dependientes de unión al ADN.
CONFERENCIA EDWIN B ASTWOOD: El Receptor Glucocorticoide: Un Gen, Muchas Proteinas: Nuevos Mecanismos para las Acciones
Específicas de los Glucocorticoides. John Cidlowski, NIEHS/NIH, Research Triangle Pk, NC
Resumen. El resumen no fue provisto.
Comentarios. Se transcribe el resumen de un artículo de Duma, Jewell y Cidlowski (J Steroid
Biochem Mol Biol. 2006;102:11-21):
Los glucocorticoides regulan diversos efectos fisiologicos en virtualmente todos
los órganos y tejidos del cuerpo. Las acciones de los glucocorticoides son
mediadas por el receptor glucocorticoide (GR), un factor de transcripción
ligando dependiente que activa o reprime la transcripción de genes.
Desde el clonado del GR humano en 1985, se han muchos esfuerzos para
conocer el mecanismo de de acción de cada una de las formas del GR, el
GRalfa. Sin embargo, estudios recientes sugieren que un solo gen y un solo
RNAm generan múltiples isoformas de hGR por mecanismos de splicing
alternativo y de sitios de inicio de la traducción alternativos. Estas isoformas
tienen diferentes maneras de ingresar al núcleo y distintas actividades
transcripcionales. Además, con la información nueva se puede predecir que
cada proteína hGR puede sufrir modificaciones post-traduccionales, como
fosforilación, sumoilación y ubicuitinación. La naturaleza y el grado de las
modificaciones post-traduccionales, y también la localización sub-celular,
pueden influir sobre la estabilidad y la función de las isoformas de hGR en los
diferentes tejidos proveyendo otro mecanismo importante de regulación de las
acciones del GR.
CRF, urocortinas, y sus receptores y proteínas de unión: roles en la
respuesta integrada al stress. Wylie Vale, Salk Inst, La Jolla, CA Resumen. El factor liberador de corticotrofina (CRF), un péptido de 41 aminoácidos
identificado inicialmente por su papel en el control del eje hipotalámo-hipófiso-
adrenal, está ampliamente distribuído central y periféricamente e intermedia
múltiples acciones complementarias de respuestas al estrés de tipo endócrino,
autonómico y del comportamiento. El CRF es importante en la homeostasis
adaptativa y puede ser un factor en el desarrollo de estados maladaptativos
alostéricos. El CRF y sus péptidos paralelos señalizan a través de los
receptores CRFR1 y CRFR2, relacionados a los GPCRs de clase B que activan
cascadas de adenilato ciclasa y otras alternativas. La identificación del receptor
CRFR2 que tiene baja afinidad para el CRF por falta de acople receptor-ligando
estimuló la búsqueda de nuevos ligandos y llevó al descubrimiento de las tres
urocortinas de los mamíferos (1; 2, aka stresscopin-Related Protein; y 3, aka
stresscopin), todas las cuales tienen alta afinidad por el receptor CRFR2.
Solamente la urocortina 1 tiene alta afinidad por los dos receptores. Existe una
proteína de unión específica por CRF que lo inactiva y tiene alta afinidad por
CRF, urocortina 1 y algunas especies de urocortina 2. Los cuatro ligandos
tienen diferentes distribuciones específicas de tejido y regulaciones. Los
ratones nulos para cada receptor muestran fenotipos complejos endócrinos,
metabólicos, cardiovasculares y gastrointestinales, así como los ratones nulos
para los cuatro ligandos. Se han desarrollado agonistas peptídicos selectivos y
antagonistas de molécula pequeña para el receptor CRFR1. La mejor
comprensión de los múltiples roles fisiológicos y potencialmente
patofisiológicos de los miembros de la red CRF/urocortina puede conducir a
encontrar nuevos tratamientos para las enfermedades relacionadas y no
relacionadas con el estrés.
Comentarios. En efecto, hay 4 ligandos relacionados (CRF, urocortinas 1, 2, 3) y 2 receptores
(CRFR1 y CRFR2). Sin embargo, las especificidades los roles fisiológicos y la
distribución tisular difieren.
Es de interés agregar información sobre el rol de la urocortina 3 en el estrés
publicada por el grupo del conferencista en Endocrinology (Jamieson PM y col.
Endocrinology 147:4578-4588, 2006):
En el SNC, ambos receptores se expresan en regiones involucradas en el
circuito neuronal de respuestas al estrés incluyendo la amígdala, el hipocampo,
y el núcleo paraventricular del hipotálamo. El CRFR2, el ligando selectivo de la
urocortina 3 se expresa en regiones cerebrales subcorticales discretas con
fibras que se distribuyen mayormente hacia estructuras hipotalámicas y
límbicas. La existencia de asociaciones anatómicas estrechas entre los
mayores campos terminales de la urocortina 3 y el CRFR2 en el hipotálamo,
septum lateral y amígdala media (AME) sugiere que están bien colocados para
modular el comportamiento y la respuesta hormonal al estrés. Se administró
urocortina 3 en forma intracerebroventricular en ratas macho bajo condiciones
basales o durante un estrés por confinamiento, y se midió ACTH,
corticosterona, glucosa e insulina. La urocortina 3 activó al eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal en condiciones basales y aumentó la respuesta de ACTH al
estrés de confinamiento. La elevación de la glucemia y el descenso de la
relación insulina/glucosa sugirió un aumento de la actividad simpática. También
aumentaron las catecolaminas circulantes apoyando la evidencia de
estimulación simpatoadrenomedular. La adrenalectomía aumentó
marcadamente la expresión de RNAm de urocortina 3 en el área hipotalámica
perifornical, y niveles elevados de corticosterona la inhibieron a niveles control.
La evidencia de que la urocortina 3 tiene el potencial de influir a los
componentes hormonales de la respuesta al estrés es consistente con su rol
potencial para modular esta respuesta.
SESION DE SIMPOSIO (TRANSFERENCIA A LA CLINICA): TOPICOS ARDIENTES EN REPRODUCCION MASCULINA.
Origen y evolución de los genes de la espermatogénesis. JM Graves, Research School of Biological Sciences, Australian Natl Univ, Canberra, ACT, Australia Resumen.
Los cromosomas sexuales X e Y están enriquecidos en genes involucrados en
la gonadogénesis y la espermatogénesis. El pequeño cromosoma humano Y
contiene el gen de la determinación sexual SRY, y también varios genes que
son críticos para la espermatogénesis y que se expresan exclusivamente en el
testículo. También el cromosoma X está enriquecido en genes que involucran
al sexo y la reproducción. La autora ha elegido un enfoque comparativo para
preguntarse cuando, como y porqué sucedió esto, haciendo uso de la relación
distante con los humanos de los mamíferos extraordinarios de Australia.
El contenido enriquecido de los cromosomas X e Y puede ser comprendido
mejor pensando en términos del origen y evolución de nuestros cromosomas
sexuales. El cromosoma Y es una reliquia de un antiguo par cromosómico que
se diferenció en nuestro X e Y de mamífero hace 180 millones de años.
Podemos ver esto en su forma original como un autosoma ordinario en aves, y
aún en platibus, datando el comienzo de nuestros cromosomas sexuales a
unos 200 millones de años antes. El cromosoma Y humano se ha degradado
de modo que conserva solamente 45 de sus 1300 genes originales,
principalmente porque adquirió un rol masculino-específico. Usando
comparaciones entre especies relacionadas distantemente, se puede seguir a
los genes de la espermatogénesis, y también al SRY, en el pasado a genes
ancestrales con funciones en ambos sexos (frecuentemente en el cerebro).
Muchos de los genes del cromosoma Y se han amplificado en estructuras
palindrómicas, pero muchas copias se han inactivado. Esto puede verse como
una carrera contra la degradación que amenaza con la extinción del
cromosoma Y en unos pocos millones de años. El cromosoma X también ha
evolucionado amplificando genes masculinos. La autora piensa que es así
porque está representado como una copia única en los varones, en donde está
expuesto a selección, no así en las mujeres. Esta acumulación de genes
masculinos es un ejemplo de la guerra genómica de los sexos.
Comentarios, por la Dra. Esperanza Berensztein (Hospital Garrahan). La Dra. J. Graves presentó un enfoque comparativo para encontrar una
explicación al enriquecimiento en genes involucrados en la gonadogénesis y la
gametogénesis en los cromosomas X e Y. Para ello, utilizó la distante relación
que une a los humanos con los mamíferos autóctonos de Australia, los
monotremos y los marsupiales. Este contenido desequilibrado de genes en los
cromosomas X e Y puede ser comprendido mejor en términos del origen y la
evolución de los cromosomas sexuales humanos. El cromosoma X humano
contiene unos 1000 genes. La secuenciación del genoma confirmó que los
genes de la “inteligencia” están 5 veces en exceso en el cromosoma X.
Utilizando comparaciones entre especies relacionadas distantes, la autora pudo
rastrear los genes de la espermatogénesis, y aún al SRY, hasta antiguos genes
ancestrales con funciones en ambos sexos. Muchos de estos genes del Y
están amplificados en estructuras palindrómicas, pero muchas de las copias se
han vuelto inactivas. El cromosoma X ha evolucionado hacia la amplificación de
genes importantes masculinos. Está representado con una sola copia en los
machos, de manera que queda expuesto a selección. Tiene una región antigua
compartida por todos los mamíferos y fácilmente identificable por “tinción”
cromosómica, una técnica en la cual se aísla el ADN cromosómico X de
marsupiales, marcado con fluorescencia e hibridizado a las secuencias
homólogas en el cromosoma X humano. Sin embargo, un región grande
(equivalente al resto del brazo corto incluyendo la región pseudoautosómica) es
autosómica en marsupiales y monotremos, implicando que fue añadida al X de
los placentarios entre 100 y 180 millones de años atrás. El pequeño
cromosoma Y contiene el gen SRY, y varios genes críticos para la
espermatogénesis que se expresan exclusivamente en el testículo. El
cromosoma Y humano está compuesto, entonces, por la región antigua,
compartida con los marsupiales, y la región añadida, compartida por los
mamíferos placentarios. El cromosoma Y humano se ha degradado de tal
manera que solamente sobreviven 45 de los 1300 genes originales,
probablemente porque adquirieron un rol específico masculino. El testículo es
un lugar riesgoso para los cromosomas por dos razones. Primero, porque se
necesitan muchas divisiones celulares para hacer un espermatozoide, con alto
riesgo para que aparezca un daño. Segundo, el esperma es un ambiente
oxidativo y carece de enzimas reparadoras. Además, la estructura repetitiva
delcromosoma Y favorece la aparición de deleciones. ¿Qué es lo que produce
la degradación del Y? varias causas se han postulado: mayor índice de
mutaciones, ineficiencia de selección en un cromosoma no-recombinante. En
los mamíferos el cromosoma Y parece estar sujeto a muchas más mutaciones,
deleciones, e inserciones que el resto del genoma. La velocidad promedio de
pérdida de genes del cromosoma Y humano puede calcularse del número de
genes perdidos del cromosoma Y humano (de 1000 a 45) dividido por el tiempo
transcurrido (300 millones de años?). Esto da aproximadamente 3,3 por millon
de años, lo que lleva a predecir por extrapolación que el cromosoma Y
desaparecerá dentro de 14 millones de años. ¿Llevará esta pérdida del
cromosoma Y, y por ende del SRY, a la desaparición de los humanos del sexo
masculino? Si se extinguen los varones, también se extinguirán los humanos,
porque muchos genes “imprinted” en los cromosomas maternos solo se
expresan si los cromosomas derivan del padre. La especie humana debe
entonces preservar a los varones para subsistir. Una posibilidad sería que el
gen SRY que desencadena la determinación del testículo podría trastocarse a
un autosoma, un lugar mucho más seguro. Esto crearía un nuevo proto-Y y
desencadenaría una nueva ronda de diferenciación del cromosoma sexual. Por
lo tanto, la especie humana podría subsistir como si nada hubiera pasado luego
de que el cromosoma Y, en el corto o largo tiempo, hubiese desaparecido.
Un nuevo concepto sobre las células de Sertoli adultas: pueden ser programables y proliferativas SJ Meachem, Male Reproductive Endocrinology and Metabolism Group, Prince Henrys Inst, Clayton, Victoria, Australia
Resumen Han aparecido nuevos datos que desafían la convención aceptada de que la
población adulta de células de Sertoli es una población terminal diferenciada,
un hallazgo que tiene implicancias importantes para la fertilidad masculina. La
célula de Sertoli tiene dos funciones bien diferenciadas: 1) la formación de los
cordones somníferos y 2) la provisión de soporte estructural y nutricional para
la célula germinal en desarrollo. Para que esto pueda suceder, la célula de
Sertoli debe atravesar por numerosos cambios madurativos entre la vida fetal y
adulta, la mayoría de ellos teniendo lugar en la pubertad, en coincidencia con el
aumento de las gonadotropinas del suero, y entre los que se incluyen la
pérdida de la actividad proliferativa y la formación de la barrera hemato-
testicular.
La hormona folículo estimulante (FSH) juega un papel clave en promover la
proliferación de la célula de Sertoli mientras que la hormona tiroidea la inhibe
durante la vida post natal temprana. Ambas juntas regulan la complementación
Seroli-célula germinal y la producción de espermatozoides en la adultez. Se ha
considerado que la población de células de Sertoli se estabiliza en la pubertad
y se vuelve inmodificable. Nosotros hemos desafiado este concepto
demostrando que el tamaño de la población de células de Sertoli adultas es
modificable por acción de hormonas y que las células de Sertoli pueden
reanudar su actividad proliferativa en modelos disrupción de la
espermatogénesis de hamster y de humanos. La supresión de gonadotropinas
en el hamster Djungarian adulto produce una alteración de la función de la
barrera hemato-testicular y de la organización espacial de las proteínas de las
uniones entre células de Sertoli (tight junctions). La administración de FSH
estimula a la mayoría de las células de Sertoli que re-ingresan en el ciclo
celular y restablecen la integridad funcional de la barrera hemato-testicular y la
organización de las proteínas de las tight junctions, lo que está asociado a la
reanudación de la espermatogénesis. De manera similar, la supresión de
gonadotropinas en el humano inducida por contracepción basada en
andrógenos, produce una activación proliferativa en una fracción de células de
Sertoli, mientras que las proteínas de las tight junctions se alteran (datos no
publicados). Se debe concluir que la célula de Sertoli adulta no es una
población homogénea de células diferenciadas terminales sino una población
de células proliferativas y programable que es gobernada por las
gonadotropinas. Esta nueva información puede ser de importancia a nivel
clínico, en particular para cierto tipo de infertilidad y para las complicaciones
malignas en las cuales las células de Sertoli podrían mostrar fallas en su etapa
madurativa. Se abre la posibilidad de restituir a la normalidad al complejo célula
de Sertoli/célula germinal en sujetos con alteraciones de la fertilidad.
Programming of Male Reproductive Development: Origin of the Common Male Reproductive Disorders.
RM Sharpe, H Scott, G Hutchison, M Jobling, C McKinnell, M Walker, P Saunders, L Smith, M Welsh, MRC Human Reproductive Sciences Unit, Queens Med Res Inst, Edinburgh, Scotland, UK
Resumen. Desarrollar como hombre está determinado en última instancia por la
masculinización inducida por los andrógenos durante la vida embrionaria-fetal.
Alteraciones de este mecanismo que resultan en hipospadias (desarrollo
peneano anormal) o criptoquidismo (testículo no descendido) son
enfermedades comunes en los humanos, pero sus causas no están claras.
Estos dos transtornos, junto con dos alteraciones evidenciadas en la vida
adulta (el conteo espermático bajo y el cáncer testicular de células germinales)
constituyen el síndrome de disgenesia testicular (TDS) en humanos, que
tendría un origen común fetal y podría deberse a deficiencias en la producción
o acción de los andrógenos. La masculinización es un fenómeno bien
estudiado pero no existe un concepto unificado que explique el desarrollo del
tracto reproductivo masculino y sus anormalidades que podría vincularse con el
origen de las alteraciones del TDS. En esta presentación se reportan estudios
en ratas usando dos modelos que incluyen alteraciones del desarrollo/función
del testículo normal (modelo de TDS animal) o bloqueo de la acción de los
andrógenos durante ventanas de tiempo fetal selectivas (modelo de flutamida).
Utilizando estos modelos los autores demostraron que la masculinización de
todos los tejidos del tracto reproductivo está programada para hacer posible la
acción de los andrógenos durante una ventana de tiempo fetal común (ventana
de programación), que sucede antes del tiempo esperado, ya que precede a la
diferenciación morfológica de los mismos tejidos, tiempo en el que,
sorprendentemente, los andrógenos ya no son necesarios. La masculinización
del sexo femenino también se produce en la misma ventana de programación,
así como la inducción de criptorquidismo y la alteración de la longitud peneana
en los machos. Todo esto correlaciona con la distancia ano-genital (AGD) que
provee una lectura para toda la vida, no invasiva, de la exposición a los
andrógenos durante la ventana de programación (pero no posteriormente
durante la gestación). Debido a que la AGD es medible en recién nacidos
humanos, podría predecir el TDS de comienzo adulto, y también proveer
información clínica importante sobra la masculinización del tracto reproductivo y
sus alteraciones. Ellos demostraron en su modelo animal de TDS que la AGD
predice el tamaño testicular fetal y adulto (y por lo tanto la producción de
espermatozoides). Aunque esto sea consistente con la hipótesis de un rol clave
de los andrógenos en la regulación de la proliferación de las células de Sertoli
fetales, es sorprendente debido a que la ventana de tiempo para la regulación
de la proliferación de las células de Sertoli por parte de los andrógenos se
extiende más allá de la ventana de programación (cuando se determina la
AGD). Estos hallazgos apoyan el punto de vista de que la deficiencia de
andrógenos es una característica clave del TDS. Los autores sugieren que una
demora en el comienzo de la producción fetal de andrógenos podría ser
importante en el TDS.