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INHIBIDORES DE LA PROTEASA Estudiante: S.R.

CONSIDERACIONES GENERALES

Los inhibidores de la proteasa son los frmacos antirretrovirales mas potentes en la actualidad y se recomienda su inclusin dentro del esquema inicial de tratamiento para casi todos los pacientes.Su combinacin con los anlogos nuclesidos ha logrado alcanzar un buen control de la replicacin vrica, el cual se tradujo con el descenso de la morbi-mortalidad por VIH.

Hay 9 IP actualmente disponiblesSaquinavir

Indinavir

Ritonavir

Nelfinavir

Amprenavir/fosamprenavIrLopinavir

Atazanavir

Tipranavir

DarunavirMECANISMO DE ACCINTras la transcripcin del ADN vrico ,se sintetizan las poliprotenas estas se ensamblan en la superficie celular formando unos viriones inmaduros que se liberan al plasma.La maduracin de estos viriones depende de que la proteasa del VIH divida las lipoprotenas en otras protenas mas pequeas que sean funcionales.La enzima proteasa del VIH es una protena de 99 aminocidos codificada por el gen Pol del virus.Es un homodmero de dos unidades idnticas que se ensamblan para formar un bolsillo o regin cataltica sobre la que se ejerce su accin bloqueante estos frmacos.Su actividad es esencial en las fases finales de la maduracin vrica.

MACANISMO DE ACCIONLos inhibidores de la proteasa actan impidiendo la divisin de las poliprotenas, con lo que no se produce la maduracin de los viriones y se pierde su capacidad infectante.A diferencia de los anlogos nuclesidos , actan sobre la enzima vrica diana sin necesitar una activacin metablicaInhiben tanto a las proteasas del VIH-1 como del VIH-2 , aunque suelen tener una selectividad varias veces mayor por la proteasa del VIH-1.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS Los IP presentan un metabolismo heptico, a cargo principalmente de la isoforma CYP3A4, en mucha menor cantidad, CYP2D6 y CYP2C19.Actan como inhibidores del complejo enzimtico del citocromo p450. De hecho el RITONAVIR es uno de los inhibidores mas potentes.

EFECTOS ADVERSOS A LARGO PLAZOSAQUINAVIR ASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD ANTIVRALEs el 1er inhibidor de proteasa de VIH aprobado, es una hidroxietilamina peptidomimtica.El saquinavir inhibe la rplica de VIH-1 y VIH-2 y tiene IC 50 % in vitro en linfocitos de sangre perifrica.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASPosee escasa biodisponibilidad oral (4%) que mejora con la presencia de alimentos , especialmente los grasosSe une a protenas en un 98%.Difunde ampliamente a los tejidos y tiene un volumen de distribucin medio de 700ml, desapareciendo rpidamente del plasma con un aclaramiento de 80 L/h.No atraviesa la BHE.Se metaboliza por CYP3A4.Origina metabolitos inactivos mono y bihidroxilados que se eliminan por las heces 80 % y la orina < 3 %.

REACCIONES ADVERSAS

PRECAUCIONES E INTERACCIONESSAQUINAVIRDOSIFICACINRITONAVIRASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD ANTIVIRALEs un peptidomimtico que inhiben las protenas del VIH-1 y VIH-2y tiene una selectividad 10 veces mayor por las protenas del VIH-1 que por el VIH-2Tiene un ndice teraputico muy alto .

Caractersticas farmacocinticasSu biodisponibilidad oral es alta (80%) y aumenta cuando se administra con alimentos.Se une a protenas plasmticas en el 99%.Alcanza su concentracin mas elevada en el hgado, glndulas. Suprarrenales, rin y la tiroides, con buena difusin en el tejido linftico.Atraviesa la BHESe metaboliza en el hgado a travs del sistemas CYP450, eliminndose un 90% por el sistema hepatobiliar y solo un 10% por va renal.REACCIONES ADVERSASEfectos gastrointestinales: nauseas, diarrea, anorexia y dolor abdominal.Estos efectos puede disminuir si se ingiere junto con comidas.A dosis teraputicas de 60 mg dos veces al da a veces puede surgir parestesias perifricas peribucales.Incrementa los niveles de colesterol total y triglicridos en sueroOtros signo: lipodistrofia y ateroesclerosis.

PRECAUCIONES E INTERACCIONESDOSIFICACINSe presentan en capsulas blandas de 100mg o en solucin oral alcohlica.Por su mal sabor se aconseja su empleo con alimentos salados, mermeladas o chocolate.Dosis en adultos: 600 mg/12 horas o 7,5 ml/12 horasDosis en nios : 350-400 mg/m2/12hINDINAVIRAspectos qumicos y actividad antiviralEs un peptidomimtico que posee una potente y selectiva accin inhibitoria de las proteasas del VIH-1 y VIH-2Tiene un ndice teraputico muy alto.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASSu biodisponibilidad es del 30-60% y se absorbe de forma rpida en ayunas; los alimentos especialmente los ricos en grasas y de alto contenido proteico, disminuyen su biodisponibilidad.La unin a protenas plasmticas, especialmente la albumina, es de un 60% y en menor grado se une a la globulina de fase aguda.Es til en afecciones neurolgicas por VIH, por presentar concentraciones plasmticas 2-6% en el liquido cefalorraqudeo.Se metaboliza en un 90% por a isoenzima CYP3A4Origina metabolitos inactivos que se eliminan por las heces un 80% y por la orina 20%.REACCIONES ADVERSASLos efectos frecuentes del indinavir son la CRISTALURIA Y NEFROLITIASIS.Sus metabolitos en la orina puede causa clicos renales y en un 3% puede ocasionar nefrolitiasis.Suele ocasionar hiperbilirrubinemia no conjugada y un 10 % de los pacientes terminan por mostrar una concentracin de bilirrubina indirecta en suero > 2,5 mg/dl.Tambin puede ocasionar el sndrome de lipodistrofia por VIH y alteraciones dermatolgicas (sequedad de la piel, alopecia).

22PRECAUCIONES E INTERACCIONESLos enfermos que reciben indinavir deben beber como mnimo dos litros de agua al da, para evitar las complicaciones renales.La solubilidad de este inhibidor disminuye al aumentar el pH, por lo que no se recomienda administrar simultneamente anticidos u otros amortiguadores.

DOSIFICACINNelfinavir Aspectos qumicos y actividad antiviralEs un inhibidor no peptdico de proteasa con actividad contra VIH-1 y VIH-2.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASSe absorbe bien por va oral (80%), alcanzando concentraciones mximas a las 2-4 h.Su unin a protenas plasmticas es superior al 98%.Su metabolismo es esencialmente heptico: en un 52% por CYP3A4 La mayor parte se elimina por heces, en forma de metabolito oxidado (78%),o en forma de frmaco inalterado (20%).Solo del 1-2% se elimina por orina.Su volumen de distribucin es de 2-7L/kg, lo que indica una amplia penetracin del frmaco, que se acumula especialmente en e el hgado.Se recomienda evitar el tratamiento de nelfinavir durante la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

DOSIFICACINAMPRENAVIR/ FOSAMPRENAVIRAspectos qumicos y actividad antiviralEs un inhibidor no peptdico de la proteasa viral del VIH que muestra una selectividad por esta enzima unas 5000 veces mayor que la mostrada para las humanas, lo que confiere un alto ndice teraputico.El fosamprenavir es un profrmaco del amprenavir que carece de actividad antiviral por si mismo.Se hidroliza en el epitelio intestinal dando lugar al amprenavir, que es lo que se absorbe.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASEl amprenavir se absorbe rpidamente por va oral y la presencia de alimentos no modifica su absorcin.Su biodisponibilidad esta cerca de 90%.La unin a protenas plasmticas es de un 90 %.En LCR alcanza concentraciones inferiores a 1 %. Es uno de los primeros IP que tiene buena penetracin en el aparato genital masculino, alcanzando 20% de concentracin plasmtica en liquido seminal.Atraviesa la BARRERA PLACENTARIA.Se metaboliza en el hgado a travs de CYP3A4 Vida media de eliminacin de 7-10 h lo que permite su administracin cada 12h.Reacciones adversasTiene buena tolerancia. Con frecuencia causa trastornos gastrointestinales.Erupciones cutneasParestesias bucales o peribucales.Puede provocar hipertrigliceridemia y ocasionalmente elevacin de transaminasas y amilasa.

DOSIFICACINLOPINAVIRASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD ANTIVIRALEs un inhibidor peptidomimtico de las proteasas del VIH 1 y VIH 2. Se obtuvo modificando estructuralmente la molcula de ritonavir. Es 10 veces mas potente que el ritonavir.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASSu biodisponibilidad oral es de 75% y disminuye hasta 30-40% en ayunas, por lo que se debe administrar con alimentos. Su unin a protenas plasmticas es del 98%, especialmente a la glicoprotena acida alfa 1 y tambin a la albumina.Se metaboliza en el hgado por el CYP3A4 y en menor grado por CYP 2D6Presenta 13 metabolitos oxidativos que no contribuyen a la accin antirretroviral.Su semivida de 5-6 h permite su administracin cada 12 horas.

Reacciones adversasSe tolera bastante bien. Puede presentar alteraciones gastrointestinales (diarrea y nauseas)Hay aumento del colesterol y los triglicridos.

DOSIFICACINDosis:200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir /2 cada 12 h o en dosis nica de 400/100ATAZANAVIRASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD ANTIVIRALEs un azapptido que difiere de otros inhibidores peptidomimticos en su estructura qumica simtrica que posee una accin potente y selectiva frente a la proteasa del VIH.Posee una potencia antiviral superior a la mayora de los IP

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

REACCIONES ADVERSAS

PRECAUCIONES E INTERACCIONESLos frmacos que aumenta el pH gstrico disminuyen su solubilidad y sus concentraciones plasmticas, se recomienda evitar los inhibidores de la bomba de protones.El tenofovir disminuye las concentraciones ATAZANAVIR.

DOSIFICACINTIPRANAVIRASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD ANTIVIRALEs un inhibidor no peptdico, potente y selectivo frente a las protenas del VIH 1 y VIH2 con un alto ndice teraputico

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASSu biodisponibilidad es baja, pero mejora en presencia de alimentos. Tiene una elevada unin a protenas > 99.9%, por lo que se requiere concentraciones plasmtica altas para un efecto antiviral.Estas concentracin se alcanza usando ritonavir como potenciador.Se metaboliza en el hgado a travs de CYP3A4Se elimina por la heces de forma inalterada.REACCIONES ADVERSASDOSIFICACINEsta indica su uso potenciado con ritonavir a dosis :500/200 mg (tipranavir/ritonavir) cada 12 h en presencia de alimentos.Esta contraindicada en insuficiencia heptica grave.DARUNAVIRASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD ANTIVIRALEs un inhibidor no peptdico de 2da generacin con actividad frente a cepas resistentes a otros IP.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASTiene una biodisponibilidad de 37% que asciende hasta 87% en presencia de ritonavir y los alimentos.Se une a protenas plasmticas en un 95%Se metaboliza a travs de CYP3A4 sobre la que acta como inhibidor.Se elimina en heces un 79 % y por orina un 14%.

REACCIONES ADVERSASDOSIFICACINLas dosis recomendadas son: 600 mg de darunavir y 100mg de ritonavir / dos veces al da.GRACIAS