MANEJO DE LA DM TIPO 2 CON INHIBIDORES DDP 4

Sandra Herranz AntolínFEA Endocrinología y Nutrición

MANEJO DE LA DM TIPO 2 CON INHIBIDORES DDP 4

MANEJO DE LA DM TIPO 2 CON INHIBIDORES DDP 4

¿EXISTE UNA EPIDEMIA DE DIABETES MELLITUS?

• Estudio nacional sobre prevalencia de DM.• 5.728 sujetos mayores de 18 años pertenecientes a 100

centros de Atención Primaria. • 30% de los participantes presentaba algún tipo de

alteración en el metabolismo de los H de C. • 13,8% presentaba DMT2 (6% lo desconocía). • El 11,6% estába en riesgo de desarrollar DMT2. • La presencia de DM está asociada con la edad, el sexo

masculino, el nivel educativo, la presencia de obesidad (sobre todo de origen abdominal), HTA, hipertrigliceridemia y AF positivos.

La Disminución de la HbA1C Reduce el Riesgo de Complicaciones*

*Porcentaje de reducción de riesgo para una disminución del 0,9% en HbA1C

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Red

ucció

n e

n e

l ri

esg

o (

%) z

Cualquier complicación relacionada con la

diabetes Complicaciones microvasclares

Infarto de miocardio

Cirugía de cataratas

Retinopatía

Albuminuria a los 12 años

12%

25%

16%

24%21%

34%

p=0,029

p=0,009

p=0,052

p=0,046p=0,015

p=0,00005

UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837

Objetivos de control

• CONTROL GLUCÉMICO: HbA1c < 7,0 %Glucemia pre 70-130 mg/dlGlucemia post <180 mg/dl

• TENSIÓN ARTERIAL: <130/80

• LÍPIDOS: LDL/HDL <100 mg/dl/>40 mg/dl

Triglicéridos <150 mg/dl

• ANTIAGREGACIÓN: Prevención secundaria: siempre.

Prevención primaria en personas de alto riesgo cardiovascular (riesgo a los 10 años > 10%: varones > 50 años y mujeres > 60 años con algún otro factor de riesgo (tabaquismo, AF de primer grado de ECV, hiperlipemia, HTA o albuminuria)

DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010

¿Los objetivos son iguales para todos los pacientes?

• El control estricto de la glucemia en pacientes con una DM muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, puede producir un incremento de la mortalidad cardiovascular (ADVANCE/ACCORD).

• En sujetos > 70 años, con complicaciones o patología asociada el objetivo de control será HbA1c <7,5%, o el mejor posible primando la seguridad del tratamiento, adaptado a la situación del paciente y a la compatibilidad con los fármacos asociados.

• En los casos de DM avanzada en los que se requiera tratamiento combinado (en muchos casos con insulina), puede ser recomendable HbA1c <7,5%, salvo que el objetivo clásico del 7% sea factible primando la seguridad.

Correlación entre HbA1c y glucemia plasmática

HbA1c % mg/dl

6 135

7 170

8 205

9 240

10 275

11 310

12 345DCCT. Diabetes Care 2005; 25: 275-278.

El 64,2% de los pacientes tienen una HbA1C > 7,2%

El 10,1% tiene una HbA1C > 10%

El 20,2% tiene una HbA1C > 9%

El 37,2% tiene una HbA1C > 8%

Objetivo de la ADA < 7%

Objetivo de la AACE/ACE ≤ 6,5%

10,0

9,0

8,0

7,0

6,0

HbA1C

Saydah SH, et al. JAMA 2004;291:335-42.; Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine 2010;27:354-9.

El UKPDS demostró el declive de la función de las células beta con el tiempo

100

80

60

40

P < 0.0001

Modelo HOMA model, tratamiento: dieta n = 376

Tiempo del diagnóstico (años)

100

Fu

nci

ón

de

la c

el.

bet

a (%

)

80

60

40

20

0

Comienzo del tratamiento

Adaptado de Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21–S25.

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6

Adaptado de Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.

100

Años desde la aleatorización

3 6 90

20

40

60

80

3 6 9 3 6 9 3 6 9

Dieta Insulina MetforminaSulfonilurea

Pacientes con sobrepeso

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes

(%)

UKPDS: porcentaje de pacientes con HbA1c<7,0% en monoterapia a los 3,6 y 9

años

95% CI

Tiempo desde el diagnóstico de diabetes

0

20

40

60

80

100P

acie

nte

s q

ue

req

uie

ren

te

rap

ia m

últ

iple

(%

)

3 años 9 años

45%

75%

Adaptado de Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.

UKPDS: la pérdida del control glucémico lleva a la necesidad de terapia de

combinación

MANEJO DE LA DM TIPO 2 CON INHIBIDORES DDP 4

MANEJO DE LA DM TIPO 2 CON INHIBIDORES DDP 4

Inhibidores de la -glucosidasaRetrasan la absorción intestinal de carbohidratos

TiazolindionasIncrementan la captación de glucosa en el músculo esquelético y disminuyen la lipólisis en el tejido adiposoSulfonilureas

Aumenta la secreción de insulina de las células ß pancreáticas

Biguanida (metformina)Disminuye la producción de glucosa hepática e incrementa la captación

PSG=péptido similar al glucagónAdaptado de Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.

MeglitinidasAumenta la secreción de insulina de las células ß pancreáticas

NUEVOS RETOS EN LA DMT2

• La DMT2 es una patología muy prevalente con un importante impacto sociosanitario.

• Es difícil conseguir un buen control metabólico, aunque este objetivo es fundamental para disminuir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. El control metabólico empeora con el tiempo independientemente del tratamiento.

• Un tratamiento efectivo puede estar limitado por el aumento de peso y los episodios de hipoglucemia. Son necesarios tratamientos que aporten un control adecuado con un riesgo bajo de sufrir efectos secundarios.

• Se requieren fármacos que preserven la función de la célula ß.

Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa

Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441.

Ingestión de alimentos

Liberación de

hormonas intestinales

:INCRETINAS

Insulina por la célula βdependiente de glucosa Captación

de glucosa por el

músculo

Glucagón por las células α

dependiente de glucosa

GLP-1 y GIP

enzimaDPP-

4

GIPinactivo

GLP-1inactivo

Producción hepática de

glucosa

Glucemia en ayunas y

post-prandial

16

EFECTOS GLP 1

– Mejora la secreción de insulina glucosa dependiente.

– Disminuye el glucagón en plasma.– Disminuye la glucosa en plasma en ayunas y

prandial.– Mejora la sensibilidad de las células y a la

glucosa.– Disminuye la HbA1c.– Retrasa el vaciado gástrico.– Reduce el apetito e ingesta alimentaria.

Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

Insulina

Glucagón

Control glucémico mejorado

Prolongación de la

actividad incretina

Inhibidor de la DPP-4

El bloqueo de la DPP-4 puede mejorar la actividad incretina y corregir la relación

insulina-glucagón

INCRETIN MIMÉTICOS INHIBIDORES DDP4

VÍA ADMINISTRACIÓN SC ORAL

SECRECCIÓN INSULINA

SÍ. EFECTO POSITIVO EN LA PROLIFERACIÓN CÉLULA β/DISMINUCIÓN APOPTOSIS

SÍ. EFECTO POSITIVO EN LA PROLIFERACIÓN CÉLULA β/DISMINUCIÓN APOPTOSIS

SECRECCIÓN GLUCAGÓN

SÍ SÍ

ENLENTECIMIENTO VACIAMIENTO

GÁSTRICO

SÍ NO

PÉRDIDA DE PESO SÍ NO

HbA1C 1% 1%

HIPOGLUCEMIAS NO (AISLADOS). POTENCIAN EFECTO OTROS ADOS

NO (AISLADOS). POTENCIAN EFECTO OTROS ADOS

LINA SITA VILDA SAXADOSIS 5 mg 1 vez

al día100 mg 1 vez al día

50 mg 1-2 veces al día

5 mg-2,5 mg 1 vez al día

MONOTERAPIA Sí Sí No No

DOBLE TERAPIA Sí Sí Sí Sí

TRIPLE TERAPIA Sí

- Met + SFU

Sí

-Met + SFU

-Met + TZD

No No

INSULINA No Sí (con o sin metformina)

No Sí (con o sin metformina)

EFICACIA INHIBIDORES DDP 4 EN ENSAYOS EN MONOTERAPIA

-0,7%

-0,6%-0,6%

-0,8%

DosisHbA1c

basal

Sitagliptina3*100 mg QD

8,0%

Saxagliptina2 5 mg QD

≥ 7% a ≤ 10%

Linagliptina1* 5 mg QD

8,1%

Sitagliptina3 100 mg QD

8,0%

Vildagliptina4 50 mg

2 veces al día8,6%

Vildagliptina4 50 mg

2 veces al día8,4%

Saxagliptina2

5 mg QD8,0%

Linagliptina1

5 mg QD8,0%

-0,6%

-0,4%

-0,7%

-0,5%

< 0,0001Valor p† 272 147n = 103 69 229 193 79 90

< 0,0001 < 0,0001= 0,0059 < 0,0001< 0,0001 < 0,05< 0,05

* 18 semanas de tratamiento, 24 semanas si no se especifica.† Diferencia entre grupos respecto al placebo.QD: una vez al día.

Fuente: 1-3. Ficha técnica de EE. UU. para linagliptina, saxagliptina y sitagliptina. 4. Ficha técnica europea (EU SmPC) para vildagliptina.

Proporción de excreción renal

No se necesita ajuste de dosis ni monitorización adicional

Saxagliptina4

Vildagliptina3

Sitagliptina2 87%

Linagliptina1 5%

85%

75%

Todos los demás inhibidores DPP 4 se excretan principalmente por vía renal. Todos requieren ajuste de dosis o no están indicados.Monitorización de la función renal cuando se utilizan

LINA SITA VILDA SAXA

IR LEVE No requiere ajuste de dosis

No requiere ajuste de dosis

No requiere ajuste de dosis

No requiere ajuste de dosis

IR MODERADA

No requiere ajuste de dosis

No indicada

Requiere ajuste de dosis

Requiere ajuste de dosis

IR GRAVE No requiere ajuste de dosis

No indicada

Requiere ajuste de dosis

Requiere ajuste de dosis

MANEJO DE LA DM TIPO 2 CON INHIBIDORES DDP 4

• Los inhibidores de la DDP 4 constituyen un segundo escalón terapeútico en la DM tipo 2.

• Son fármacos seguros que no producen hipoglucemias ni ganancia ponderal.

• Tienen un efecto positivo en la proliferación de las células ß/disminución de la apoptosis.

• Existen cuatro fármacos dentro del grupo terapeútico. La ventaja de linagliptina respecto al resto es que se puede utilizar en todos las fases de IR y no requiere ajuste de dosis.