Inmuno II (Resumen Final)

7/28/2019 Inmuno II (Resumen Final)

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INMUNOLOGA II TcnicaPeluffo Antonella

RESPUESTA INMUNITARIA

INTRODUCCINToda respuesta inmunitaria es una secuencia compleja e intrincadamente regulada de

procesos que afectan varios tipos celulares. Se desencadena cuando un antgenoingresa al cuerpo y encuentra una clase especializada de clulas: las CPA. Estas CPcapturan al antgeno y lo exhiben de manera que pueda ser reconocida porlinfocitos T cooperadores especficos del antgeno.

Las clulas T se activan y, a su vez, promueven la activacin de otros tipos delinfocitos, como las clulas B o clulas T citotxicas. Los linfocitos activadosproliferan y realizan sus funciones secretoras especficas; en la mayor parte de loscasos, stos inactivan o eliminan exitosamente al antgeno. En cada etapa de esteproceso, los linfocitos y CPA se comunican entre s a travs de contacto directo omediante la secrecin de citocinas reguladoras. Tambin pueden interactuar demodo simultneo con otros tipos celulares o con componentes del complemento,

cinina o sistemas fibrinolticos, lo cual origina la activacin de los fagocitos, lacoagulacin de la sangre o el inicio de la cicatrizacin de las heridas.

INMUNGENOSMolcula o conjunto de molculas que puede inducir una respuesta inmunitaria en unhusped particular (no todos los antgenos tienen la propiedad de inducir respuestasinmunitarias).

Los inmungenos clsicos incluyen microorganismos patgenos (como virus, bacterias parsitos), injertos de tejido extrao u otras sustancias ambientales como las protenas depolen, pastos o alimentos. Las protenas son los inmungenos ms potentes.

PRESENTACIN Y PRECESAMIENTO DE ANTGENOSLas respuestas a la mayor parte de los inmungenos protenicos pueden empezar slodespus de que el inmungeno es capturado, procesado y presentado por un CPA porquelas clulas T slo reconocen inmungenos unidos a protenas de CMH en las superficies delas clulas. Hay dos clases diferentes de protenas del CMH: Clase I, que se expresan enlas clulas somticas y se usan para presentar sustancias a las clulas T CD8 (citotxica);y Clase II, que se expresa nicamente en macrfagos y otros tipos celulares y que sonnecesarias para la presentacin de antgenos a clulas T CD4 (clulas cooperadoras).

Una CPA determinada puede presentar varios antgenos diferentes simultneamente,uno en cada una de sus mltiples protenas del CMH de superficie. Un inmungenoexgeno (con concentraciones locales ms o menos grandes) es capturado por las CPA.Quedan encerrados en el citoplasma, dentro de vesculas recubiertas por membranas y ensu interior sufren alteraciones llamadas procesamiento del antgeno. Una vez que elinmungeno es cortado en pptidos cortos, son transportados a la superficie de las CPA,donde pueden detectarse por clulas T cooperadoras (este proceso se llama presentacinde antgeno).


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Los linfocitos T CD4 se activan si expresan una protena receptora de clula T capaz dereconocer y unirse al complejo pptido CMH II presentado por la CPA.

ACTIVACIN DE LINFOCITOS T COOPERADORESLas clulas T cooperadoras (Th) son los principales elementos generadores de larespuesta inmunitaria ya que son necesarias para la activacin de clulas T citotxicas (Tcy clulas plasmticas secretoras de anticuerpo.La respuesta inmunitaria comienza con la activacin de la clula Th por medio de dosseales:1: unin del receptor del antgeno de clula T al complejo antignico

pptido CMH en la superficie de la CPA, que se transmite a travs delcomplejo protenico CD3.

2: enlace de la protena de superficie CD28 del linfocito T con la B7 de laCPA (coestimulante).

Ambas seales inducen a la clula T cooperadora para que secrete

IL 2 y exprese los receptores de IL 2 (la IL 2 ejerce efectos sobre la clula que lasecreta (autcrino) y tambin acta sobre la vecindad (parcrino) en especial para laactivacin de las clulas Tc que casi nunca producen suficiente IL 2).

En contacto con la clula Th especfica, la CPA comienza a secretarIL 1 (aumenta la expresin de superficie de las protenas del CMH de clase II y variasmolculas de adhesin en la CPA (autcrino) y sobre la clula Th, favoreciendo la secrecide IL 2 y de su receptor (parcrina)). Los macrfagos adems producen FNT e IL 6 lascuales pueden simular o presentar sinergia con la actividad de laIL 1.

ACTIVACIN DE CLULAS B Y DE CLULAS T CITOTXICASLas clulas B, a diferencia de las clulas T, reconocen al inmungeno en su forma libre yno transformada. El enlace del antgeno especfico proporciona un tipo de seal que puedeconducir a la activacin del linfocito B. Un segundo tipo lo proporcionan las clulas Thactivadas, que expresan protenas y ayudan a activar a las clulas B al enlazarla areceptores no inmunoglobulina sobre su superficie: son los factores cooperadores.Algunos son citocinas como la IL 2, 4 Y 6. Sin embargo, la cooperacin es ms eficientepor contacto de clula a clula que permite a la protena ligando de CD40 (CD40L)sobre la superficie de la clula T entrar en contacto con la protena CD40 de la clula B.

Algunas clulas de la clona activada se diferencian a clulas plasmticas que secretananticuerpos especficos para el inmongeno.

Los linfocitos Tc actan para erradicar clulas que expresan antgenos extraos en sussuperficies, como las clulas del husped infectadas por virus. La mayor parte de lasclulas Tc expresan CD8 ms que CD4 y, por lo tanto, reconocen antgenos en relacin coclase I ms que protenas del CMH de clase II. Cuando una clula somtica est infectadapor un virus, algunas protenas virales inmunognicas pueden sufrir una trasformacindentro de la clula y es posible que los pptidos que se originan luego aparezcan como


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complejos de superficie con molculas del CMH de clase I. Estos complejos pptido CMHdespus pueden ser reconocidos por el receptor de la clula T como una clona especficadel antgeno, lo cual proporciona 1 de 2 seales necesarias para la activacin celular de lo

linfocitos T citotxicos. Esta primera seal, por s sola, induce receptores de IL 2 de granafinidad en el linfocito T citotxico. La segunda seal la proporciona la IL 2 secretada poun linfocito Th activado cercano. Al recibir ambas seales la clula Tc activada adquiereactividad citotxica, la cual le permite matar a la clula a la que est unida, as comomovimiento a cualesquier otras clulas que tengan los mismos complejos pptido CMHde clase I. En algunos casos la muerte se origina debido a que el Tc libera toxinasespecficas sobre la clula blanco; en otras, el Tc induce a la clula blanco a que sesuicide mediante la apoptosis.La clula Tc activada tambin prolifera, dando origen a clulas Tc adicionales con el mismogrado de especificidad a antgeno.

LOCALIZACIN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIASLa respuesta inicial a un inmungeno depende de modo parcial de su va de entrada alcuerpo; la mayor parte penetra por una de tres vas.Aquellos que ingresan a travs de la corriente sangunea muy probablemente sedetectan por macrfagos y otras CPA en el bazo, que entonces se convierte en el sitioprincipal de la respuesta inmunitaria. En contraste, los inmungenos que penetran a travde la piel y el tejido conjuntivo subcutneo suelen detectarse por CPA residentes,como las clulas de Langerhans o epidrmicas o los macrfagos drmicos; adems, puedetransportarse a travs de la circulacin linftica a los ganglios regionales. De maneraopcional, un inmungeno puede penetrar al cuerpo al atravesar las superficies mucosasde las vas respiratorias y gastrointestinal; en este caso, de inmediato encuentra losganglios linfoides submucosos que generan una respuesta dirigida tanto localmente comoal interior de la luz adyacente de la cual procede el inmungeno.

Independientemente del sitio en el cual se inicia la respuesta, siempre hay algndesplazamiento de linfocitos a otros sitios por medio de los vasos sanguneos y linfticos.Tambin algunas CPA tiene la propiedad de migrar a travs de la sangre y los linfticos yllevar consigo inmungenos a rganos linfoides distantes.

RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL (CLULA B)

MADURACIN Y LIBERACIN DE LINFOCITOS B VRGENESSe considera que una molcula se ha convertido en linfocito B en el momento quecomienza a expresar IgM de superficie. Sin embargo, an no est lista para salir de lamdula sea o para participar en respuestas inmunitarias. En vez de esto, estos linfocitosB inmaduros permanecen en la mdula sea durante otro perodo de 1 a 3 das antes demadurar ms y salir de la mdula sea. Durante este tiempo, las clulas adquierenmolculas de superficie adicionales que las distingue como linfocitos B maduros,marcadores tales como:


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1) IgD de superficie;2) Receptores de complemento;3) Una enzima fijadora a membrana (5 nucleotidasa (CD73));4) Protena fijadora de oligosacrido;

5) Protenas de adhesin antgeno funcional leucocitario tipo I (LFA 1),molcula de adhesin intercelular I (ICAM 1) y CD22;

6) Protenas del CMH de clase II, que les permite presentar antgeno a clulas Tcooperadoras.

7) Comienzan la expresin de superficie de CD40, protena implicada en recibir ayudade clulas T.

Con estas adquisiciones los linfocitos maduros se vuelven competentes para la funcininmunitaria. En ese momento se liberan de la mdula sea para diseminarse a travs de lacorriente circulatoria y colonizar rganos linfoides secundarios.

RECEPTOR DE ANTGENO DE LA CLULA BLas clulas B se diferencian a clulas plasmticas secretoras de anticuerpo o seconvierten en clulas B de memoria las cuales tienen una vida prolongada y producenuna respuesta de anticuerpo ms delante a la exposicin repetida al antgeno. Este processe llamaseleccin clonaldebido a que se selecciona un nmero reducido de linfocitos Bcon base en su especificidad antignica, y luego se dividen y dan origen a unadescendencia de clonas todas las cuales producen el mismo anticuerpo, o casi el mismo, dla clula formadora. La seleccin clonal requiere que cada clula B reconozca al antgenoque se une al anticuerpo secretado por ella.

CLULA T COOPERADORA Y SEALES ACCESORIASLas consecuencias del contacto del antgeno con el BCR dependen dela naturaleza del antgeno y otras seales recibidas por la clula B en ese momento. Por logeneral, el slo contacto con el antgeno es insuficiente para activar las clulas B, ya que lmayor parte de los antgenos protenicos requiere clula T especfica (CD4+) a eseantgeno para generar una respuesta de anticuerpo.

Clsicamente, la colaboracin de la clula T puede proporcionarse de dos maneras: pocitocinas solubles (en especial IL 4 y 5) o por una seal dependiente del contacto de

clula a clula. La colaboracin mediada por contacto resulta de las interaccionesespecficas entre protenas de membrana en las superficies de las clulas B y Th -. Lainteraccin ms importante se produce entre la protena de clula B CD40 y la CD40L,misma que aparece en las clulas Th slo despus de su activacin. A su vez, la clula Bpuede reconocer ligandos antignicos complejos en los cuales el antgeno tiene ya seacomponentes del complemento o anticuerpos enlazados a l, como antgenos diferentes delos nicos, y puede modular sus respuestas de manera apropiada.


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LINFOCITOS B COMO CPAPara que se produzca una activacin eficiente de las clulas B, sta debe presentar elantgeno a las clulas Th para inducir tal interaccin estable. Las clulas B son ineficacespara captar antgenos por fagocitosis o pinocitosis, pero tienen la eficacia extrema paracaptar al antgeno a travs del BCR. El antgeno enlazado se incorpora al interior de la

clula B por endocitosis mediada por receptor (en este caso, mediada porinmunoglobulina). Enseguida se transforma por proteasas en endosomas o lisosomastardos. Los complejos de pptido CMH de clase II resultantes se muestran luego en lasuperficie de la clula B, donde pueden reconocerse por las clulas T que tienen lasespecificidades de antgeno y de CMH apropiadas. Si esta secuencia de eventos conduce ala activacin de la clula T cooperadora tambin es probable que se active la clula B depresentacin, ya que sta no slo recibe seales del antgeno enlazado sino tambin esten contacto directo con la clula cooperadora. Las clulas B activadas expresan protenasde superficie B7.1 y B7.2, las cuales son coestimuladores de la clula T importantes paraactivar a las clulas T vrgenes. Las clulas B activadas tambin pueden secretar IL 6 y

FNT alfa, las cuales aumentan la eficiencia de la activacin de las clulas Th.

Adems de la captacin del antgeno, el BCRestimula la capacidad de una clula Bpara presentar antgeno a las clulas T a travs de su funcin de sealamiento.El sealamiento del BCR induce el aumento en la expresin de las molculas del CMH declase II, induce la expresin de B7.1 y B7.2 y refuerza la adhesin de clula a clulamediante el aumento de la afinidad de enlace de la molcula de adhesin LFA 1. Estacaractersticas de la funcin del BCR sirven para promover las respuestas de antgeno anticuerpo especfico para favorecer las interacciones de las clulas Th especficas aantgeno y las clulas B estimuladas por antgeno.

Sin embargo, las clulas B tienen limitaciones importantes ya que no estn en cantidadabundante en la mayor parte de los sitios del cuerpo y como tienen capacidad fagocticareducida, no pueden transformar muchos tipos de antgenos en partculas. Generalmenteotros tipos de CPA como las clulas dendrticas o los macrfagos desempean la funcinpredominante en el inicio primario de las respuestas humorales. Las clulas B despus sevuelven cada vez ms importantes en esta capacidad en cada encuentro subyacente con eantgeno.

RESPUESTA HUMORAL PRIMARIA Y SECUNDARIA

En la respuesta inmunitaria humoral primaria, la mayor parte del antgeno debe sertransformado por macrfagos o clulas dendrticas y presentado a clulas T cooperadorasespecficas a un antgeno (raras). Estas clulas Th activadas para un antgeno semultiplican y luego deben entrar en contacto y promover la activacin de clulas Bespecficas al antgeno, que a su vez deben proliferar y diferenciarse en clulas plasmticaen cantidad suficiente para ser eficaces. Los anticuerpos producidos al inicio son IgM, eltipo secretado por la mayor parte de los descendientes directos de las clulas B vrgenes ytienen escasas afinidades con el antgeno. La estructura pentamrica de la IgM ayuda acompensar su escasa afinidad intrnseca al proporcionar mltiples sitios de unin de


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manera tal que pueden alcanzarse mltiples copias de epitopes individuales con una mayoavidez.

Las respuestas subsecuentes son dominadas cada vez ms por clulas de memoriaespecficas al antgeno, cuyo nmero creciente refuerza tanto la velocidad como laintensidad de la respuesta. Las clulas B de memoria pueden servir como las principales

CPA en las respuestas secundarias, y as permiten que las clulas T cooperadoras seactiven a concentraciones muy escasas de antgeno. En el proceso las propias clulas Bestn colocadas de modo ideal para su activacin, pues resultan estimuladas fuertementetanto por la induccin de seales de BCR inducidos por el antgeno como contacto directocon las clulas cooperadoras. Aunque algunas clulas plasmticas an producen IgM enuna respuesta secundaria, se origina un nmero sustancial de clulas plasmticas desubclones de la clula B con cambio de clase y en vez de IgM secretan IgG (ganglioslinfticos perifricos), IgA (superficies mucosas) o IgE.

TOLERANCIA DE LA CLULA BEl ensamble aleatorio de los segmentos V, D y J durante la linfopoyesis produceinevitablemente algunas clonas de clulas B con Ig que reconocen autodeterminantes enclulas o tejidos normales del husped. Como tales Ig autorreactivas son en potenciaperjudiciales para el husped, se necesitan diversas medidas para asegurar que no sesecretan. En la mayor parte de los casos esas medidas operan con xito; el sistemainmunitario permanece especficamente tolerante hacia los mltiples autodeterminantes los cuales se expone continuamente. En contrate, en algunas personas se formananticuerpos contra ciertos componentes propios que conducen a dao o lesin tisular o dergano.Estas enfermedades se conocen como enfermedades autoinmunitarias debido a que elsistema inmunitario ha perdido la tolerancia a ciertos componentes propios.

LINFOCITOS T

RECEPTOR DE ANTGENO DE LA CLULA TLos linfocitos reconocen al antgeno en forma de fragmentos de pptidos que se fijan alsurco en la parte superior de las molculas del CMH de clase I Y II. El complejo resultantepptido molcula del CMH forma el ligando para el receptor de clula T (TCR).

CORRECEPTORES CD4 Y CD8La expresin de CD4 Y CD8 divide a las clulas T maduras en dos subgrupos mutuamenteexcluyentes: las que reconocen al antgeno en el contexto de las molculas del CMH declase II (clulas CD4+) y aquellas que reconocen al antgeno unido a molculas de clase (clulas CD8+).


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ACTIVACIN DE LA CLULA TCuando una clula T encuentra una CPA la especificidad de su TCR determina el resultado.Slo cuando el TCR reconoce su combinacin antgeno CMH particular se produce laactivacin. El reconocimiento del antgeno presentado de la manera apropiada activa a lasclulas T a proliferar, diferenciarse y realizar sus funciones efectoras. La activacin de lasclulas T cooperadoras conduce a la produccin de linfocinas promotoras de lasrespuestas inmunitarias celulares y humorales, mientras que la activacin de las clulas T

citotxicas produce la muerte de las clulas que presentan al antgeno. Cada una de estarespuestas de la clula T depende de la capacidad del TCR para generar sealesextracelulares para la activacin.

COESTIMULACIN POR CD28La activacin de la clula T requiere la liberacin tanto de las seales del TCR como de unsegundo conjunto de seales generadas por las molculas coestimulantes (CD28). CD28

se une a dos molculas de superficie celular distintas, B7.1 y B7.2, que se encuentran enlos macrfagos, las clulas dendrticas y las clulas B activadas. La combinacin de laestimulacin de TCR y la interaccin de CD28 con sus ligandos B7 activa por completo a laclulas T y da como resultado una produccin de linfocinas considerablemente mayor,aumentando las respuestas.

RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR CLULAS TSe produce una rpida expansin en el nmero de clulas T especficas al antgeno. Estaexpansin se media en gran parte por la IL 2 producida por las clulas T cooperadoras.

CLULAS T COOPERADORAS: SUBGRUPOS Th1 Y Th2Las clulas T cooperadoras proporcionan las seales para aumentar las respuestasinmunitarias mediadas por clulas necesarias para que las clulas B se diferencien a clulaproductoras de anticuerpo. Cuando se activan, las clulas T cooperadoras producenlinfocinas solubles que pueden regular las actividades de las clulas B, de los monocitos macrfagos y de otras clulas del sistema inmunitario. La clula T coopera para producir ladiferenciacin de la clula B a travs del contacto directo entre los dos tipos de clulas queda como resultado la estimulacin directa de los receptores en las clulas B y tambinexponen a la clula B a grandes concentraciones locales de linfocinas derivadas de Th (IL

2). Cuando las clulas Th vrgenes se activan dan origen a clulas T efectoras capaces dproducir un considerable conjunto de diferentes linfocinas. La mayor parte de las clulasefectoras Th maduras pertenecen a 1 de 2 subgrupos distintos, designados clulas Th1 yTh2, los cuales se diferencian por las linfocinas particulares que producen. Sus patronesdivergentes de expresin de linfocinas, a su vez, permiten que cada uno de estossubgrupos Th promueva los diferentes tipos de reacciones inmunitarias que sean msapropiados para eliminar tipos particulares de microorganismos.


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Las clulas Th1 producen IL 2, IFN gamma, FNT beta (linfotoxina alfa). Estaslinfocinas promueven reacciones diversas mediadas por macrfagos y otros fagocitos,mismas que implican la muerte intracelular de los patgenos.

El IFN gamma activa fuertemente a los macrfagos e induce la formacin de xidontrico sintetasa y de otras enzimas metablicas que aumentan la actividad microbicida.Tambin acta sobre las clulas B activadas para inducir cambio de clase de Ig a IgG1, unisotipo que se une de modo intenso a las tres clases de receptores de Fc y de macrfago yas acta como una opsonina en extremo potente.

Opsonizacin y activacin del fagocitoLos anticuerpos que recubren bacterias u otras partculas antignicas pueden actuar comoopsoninas para favorecer la fagocitosis. Esto se origina debido a que los macrfagos yotros fagocitos llevan receptores Fc de superficie que facilitan el englobamiento departculas recubiertas por anticuerpo.

As del mismo modo en que los macrfagos controlan la funcin de los linfocitos a

travs de su desempeo como CPA, los linfocitos B regulan la funcin de los macrfagos adirigir dichos fagocitos a blancos antignicos especficos por medio del proceso deopsonizacin.

Las respuestas inmunitarias tambin afectan de otros modos las funciones de losfagocitos. Por ejemplo, la IL 1 estimula a los macrfagos par que expresen receptoresde superficie para el IFN gamma y otras citocinas liberadas de clulas Th activadas lascuales son activadores potentes del macrfago. La activacin resultante aumenta laactividad fagoctica del macrfago, y puede ocasionar la secrecin de muchas otrascitocinas y mediadores. Los linfocitos activados tambin producen IL 2 a 4, as comofactores estimulantes de colonias, todos los cuales regulan el crecimiento y la funcin delmacrfago.

Las clulas Th2 secretan IL 4, 5, 6, 10 y 13. Estas citocinas actan juntas paraproducir quimioatraccin de las clulas B, clulas cebadas, basfilos y eosinfilos, y acontinuacin para promover la proliferacin y diferenciacin d estos tipos celulares en elsitio de la respuesta inmunitaria.

La IL 4 promueve el cambio de clase de la clula B a IgE, el isotipo unidoespecficamente por los receptores Fc en las clulas cebadas y los eosinfilos, y quepermite a estas clulas reconocer y responder a los antgenos. Este tipo de reaccin dedefensa es en particular eficaz en contra de los parsitos grandes, multicelulares, como lohelmintos, los cuales con frecuencia se pueden matar extracelulamente por los

eosinfilos, pero son demasiado grandes para ser englobados por macrfagos ya que losmismos desempean poca funcin en las reacciones inmunitarias mediadas por Th2, enparte a que la accin de la IL 10 inhibe la produccin del IFN gamma, y porque la IL favorece de manera selectiva la produccin de dos isotipos de inmunoglobulina (IgE a IgG4) que no reconocen los receptores Fc del macrfago.

Las clulas Th1 y 2 parecen derivar de clulas T precursoras comunes (Th virgen) ytienen la capacidad de diferenciarse a cualquiera de los subtipos de Th. Tal diferenciacinquiz implica una etapa intermedia, designada como clula Th0, misma que es definida


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por su capacidad de secretar tanto IFN gamma como IL 4. La va subsecuente seguidapor cada clula Th0 se determina por las citocinas presentes en su medio. La IL 12causa que las clulas Th vrgenes preparadas contra un antgeno se diferencien a clulasTh1 (liberada por los macrfagos), mientras que la IL 4 produce la diferenciacin aclulas Th2 (tardamente liberada por las clulas cebadas).

Los dos subtipos se inhiben recprocamente: el INF gamma derivado del Th1 inhibe edesarrollo de las clulas Th2, y la IL 4 derivadas de Th2 interfiere con el desarrollo de laclula Th1 (efectos de retroalimentacin positivos y negativos).

Los trastornos autoinmunitarios vinculados con la destruccin de los tejidos delhusped (como diabetes sacarina, la esclerosis mltiple o las enfermedades inflamatoriasdel intestino) implican predominantemente respuestas de Th1. En contraste, en lostrastornos alrgicos (como rinitis estacional, asma y dermatitis por contacto) en loscuales la IgE, las clulas cebadas y los eosinfilos desempean una funcin predominante

dominan las clulas Th2.

CLULAS T CITOLTICASLos CTL responden al reconocimiento del antgeno con la muerte de la clula que lo poseeEstas clulas suelen ser CD8+ y reconocen antgeno en el contexto de las molculas delCMH de clase I. Las CTL desempean una funcin predominante en la defensa del huspedcontra las infecciones virales. Las protenas de los patgenos virales ingresan a la vaendgena para presentacin de antgeno y como resultado se produce la expresin de lasmolculas del CMH de clase I que contienen pptidos virales. Tambin estn implicados enla respuesta a ciertos patgenos bacterianos intracelulares que incluye Listeria ymicobacterias. Los CTL son importantes en el rechazo del aloinjerto y pueden desempearuna funcin en la vigilancia inmunitaria contra la malignidad.

CLULAS T DE MEMORIAUn segundo desafa con el antgeno da como resultado una respuesta inmunitaria mspronta y ms eficaz que la exposicin inicial al mismo antgeno. La memoria de la clula Trefleja la diferenciacin inducida por el antgeno de las clulas T vrgenes en clulas dememoria, y puede implicar a clulas Th y CTL.

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