19.1 ALERGENOS

MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES

Definicin: frmacos capaces de suprimir la respuesta inmunolgica a un estmulo antignico ya sea producido por un antgeno externo o interno.

Los frmacos inmunosupresores se utilizan en la prevencin del rechazo de los trasplantes y en una amplia serie de enfermedades autoinmunitarias como la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, la esclerosis mltiple y otras muchas enfermedades dermatolgicas y sistmicas.

Uso de los frmacos inmunosupresores

Los frmacos inmunodepresores se utilizan para conseguir los siguientes objetivos: 1) Inducir o mantener la remisin de la enfermedad; 2) Reducir la frecuencia de recadas o rebrotes en los diferentes procesos de la entidad; 3) Permitir reducir la administracin de corticoides mientras se contina manteniendo un adecuado control del proceso.

Mecanismos de accin

Su funcin fundamental es inhibir el proceso de inflamacin que provoca la enfermedad, se realiza por diferentes vas, se describen brevemente a continuacin:

1. Frmacos inmunosupresores (ciclosporina, leflunomida, tacrolimus), este grupo inhibe la proliferacin y adecuada funcin de los linfocitos, responsables de la respuesta inflamatoria causante de las diferentes enfermedades reumatolgicas.

Un inmunosupresor puede ser exgeno como los frmacos inmunosupresores o endgeno como el cortisol.Clasificacin

Los inmunosupresores se dividen en 2 grandes familias:

A.- Medicamentos "clsicos"

Inhiben la activacin o la proliferacin de los linfocitos, o bien los eliminan (producen "aplasia").

Agentes citostticos

Azatioprina (AZA); es un antimetabolito: bloquea la sntesis de cidos nucleicos de las clulas en proliferacin. Efectos secundarios: supresin de la funcin de la mdula sea, nuseas, vmitos, diarreas.

Inhibidores de la sntesis de nuclesidos: son los relacionados con el cido micofenlico. Inhibe selectiva y reversiblemente la sntesis "de novo" de guanosina, indispensable para la proliferacin de los linfocitos T y B. Efectos secundarios: leucopenia, vmitos. Existen dos frmacos comercializados, el micofenolato mofetilo o MMF,2 profrmaco que es metabolizado a cido micofenlico en el hgado, comercializado como CellCept; y el cido micofenlico de recubrimiento entrico, comercializado como Myfortic.

Metotrexato (MTX); altera la forma en la que el organismo utiliza el cido flico, necesario para el crecimiento celular.

Glucocorticoides

Prednisona. Es una prodroga que es convertida por el hgado en prednisolona, la cual es la forma esteroide activa, dentro del grupo de los glucocorticoides.

Efectos principales de los glucocorticoides:

Disminuyen la producin de IL-1, TNF-, IL-3, IL-4 (citoquinas inflamatorias y estimulantes de la respuesta inmune), al bloquear la activacin de ciertos factores de transcripcin (NF y AP-1).

Disminuyen indirectamente la activacin de la fosfolipasa A2: disminuye la produccin de prostaglandinas y leucotrienos.

Disminuyen la produccin de molculas de adhesin: reducen la salida de glbulos blancos de los vasos sanguneos.

Inducen la apoptosis de los linfocitos.

Por todo ello, los glucocorticoides tienen una accin inmunosupresora muy eficaz.

Efectos secundarios:

Se producen despus de un tratamiento a largo plazo: Reducen la funcin de las glndulas suprarrenales.

Diabetes.

Osteoporosis.

Prdida de masa muscular.

Redistribucin de las grasas corporales.

Medicamentos que actan sobre las inmunofilinas

Inhibidores de la enzima calcineurina.3 La calcineurina es una enzima dependiente del calcio y una protena fosfatasa estimulada por la calmodulina. Es responsable de la activacin de la transcripcion de la interleucina-2 (IL-2), protena a su vez responsable de la estimulacin del crecimiento y diferenciacin de los linfocitos T :

Ciclosporina (CsA).4 La ciclosporina fue diseada para unirse a la protena citoslica ciclofilina (una inmunofilina) de linfocitos inmunocompetentes, especialmente linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la calcineurina. Efectos secundarios: toxicidad renal (que puede generar insuficiencia renal), hipertensin arterial, hirsutismo, hiperplasia gingival, epilepsia, cefaleas, parestesias. En sobredosis, puede generar estado comatoso y edema cerebral.

Tacrolimus (FK506).5 El Tacrolimus es qumicamente un macrolido. Este reduce la actividad de la peptidil-prolil isomerasa por medio de la unin a inmunofilina FKBP12 (del ingls FK506-binding protein 12) creando un nuevo complejo. Este complejo FKBP12-FK506 interacta e inhibe la calcineurina. Efectos secundarios: toxicidad renal (que puede generar insuficiencia renal), hipertensin arterial, neurotoxicidad (temblores, cefaleas, problemas visuales y perceptivos, ansiedad, descoordinacin), hiperkalemia, niveles bajos de magnesio en sangre, diarrea/estreimiento, dolores abdominales, agujetas, leucopenia.

Inhibidores mTOR.

Sirolimus o rapamicina.6 A diferencia de su similar, el tacrolimus, el sirolimus no es un inhibidor de calcineurina. Sin embargo, tiene un efecto inmunosupresor similar sobre el sistema inmune. La rapamicina inhibe la respuesta a la Interleucina-2 (IL-2), bloqueando de esa forma la activacin de los Linfocitos T y B. El tacrolimus adems inhibe la produccin de IL-2. Como el tacrolimus, el mecanismo de accin de la rapamicina es mediante la unin a las protenas citoslicas FKBP12. Sin embargo, el complejo rapamicina/FKBP12 inhibe la va del mTOR (del ingls mammalian target of rapamycin) por la unin al complejo mTOR (mTORC1). mTOR es una protena quinasa serina/treonina que regula el crecimiento, la proliferacin, la motilidad y la supervivencia celulares, adems de la sntesis de protenas y la transcripcin.7 8

Everolimus, medicamento muy similar al anterior.

Anticuerpos

Anticuerpos policlonales

La timoglobulina es un anticuerpo policlonal que contiene anticuerpos citotxicos dirigidos contra una amplia variedad de antgenos, presentes en los linfocitos T, linfocitos B, clulas NK, monocitos, granulocitos, clulas plasmticas y clulas endoteliales. Es un extracto de inmunoglobulinas purificado y pasteurizado que se obtiene tras inmunizacin de conejos con timocitos humanos.Anticuerpos monoclonales

Cada anticuerpo monoclonal es especfico de un antgeno concreto.9 Los anticuerpos que se han obtenido completamente en ratones se denominan con el sufijo "-momab" (Muromomab, OKT3), si son quimricos ratn-humano con el sufijo "-ximab", si son humanizados, con el sufijo "-zumab", si son humanos "-mumab" y si son protenas de fusin "-cept" (como Etanercept, SR-TNF-FCIg).

Anti-receptor de los linfocitos: por ejemplo, anti-CD20, Rituximab; anti-IL-2R, Daclizumab.

Segn su mecanismo de accin, los anticuerpos monoclonales pueden ser:

inmunomoduladores: la clula diana est inhibida de forma temporal.

Inmunodepresores: por ejemplo, Rituximab produce una eliminacin de los linfocitos B. Esto implica que para volver a recuperar la poblacin de linfocitos tras el tratamiento hace falta esperar al menos un ao (por tanto, susceptibilidad a las infecciones).bloqueantes, que actan sobre los linfocitos T reguladores.

En la actualidad, en el trasplante de rganos se utilizan sobre todo terapias combinadas, normalmente inmunosupresin triple: por ejemplo, esteroides, tacrolimus y anticuerpos. Ello permite actuar a tres niveles diferentes y reducir la dosis de cada uno de ellos, al producirse un efecto sinrgico.Uso de inmunosupresores en la Artritis Reumatoide

Se han denominado a este grupo de frmacos inmunosupresores en pacientes de Artritis Reumatoide (AR) como Frmacos Modificadores de la Enfermedad: porque su uso, en dosis y posologa adecuada a juicio de reumatlogo de referencia, puede permitir el freno de la evolucin del dao articular y las manifestaciones extraarticulares de la AR.

Se debe sealar que hay una importante variabilidad en la respuesta de los FME en los distintos pacientes y que la discontinuacin del uso de estos frmacos provoca un aumento de la toxicidad y un fallo de la eficacia a largo plazo. En algunos casos es necesaria la asociacin de dos o ms frmacos segn la agresividad y la actividad de la enfermedad.Este proceso ha servido para aumentar la especificidad de los inmunosupresores, tanto en lo que respecta a su objetivo biolgico (que se centra casi exclusivamente en los linfocitos T), como en el mecanismo de accin. Medicamentos que interfieren en la accin antgeno-receptor

Es un mecanismo poco usual. Tiene por ejemplo esta accin los anticuerpos especficos contra linfocitos.

Los anticuerpos monoclonales OTK3 son especficos del complejo CD3, presente en la membrana en estrecha asociacin con el receptor del linfocito T (TCR). El complejo CD3 est encargado de transmitir al interior de la clula la reaccin iniciada por el acoplamiento del antgeno en el TCR. Al unirse el anticuerpo monoclonal al complejo CD3 se produce la internalizacin del complejo y del receptor. Al desaparecer el receptor de la superficie celular no es posible reconocer al antgeno.

Las globulinas antilinfocticas y antitimocticas se obtienen sensibilizando animales con linfocitos y timocitos humanos. La accin es mucho ms compleja que la anterior al generarse anticuerpos contra una gran variedad de estructuras celulares. De hecho la falta de especificidad es un problema importante porque es difcil obtener preparados antilinfocticos puros. La mayora tiene actividad residual contra plaquetas, macrfagos y otras clulas sanguneas. Por este motivo estn siendo sustituidos por anticuerpos monoclonales como el OTK3 (muromonab-CD3).

Hay que advertir que estos preparados no se desarrollaron pensando en una accin sobre receptores TCR, sino simplemente como una forma de extranjerizar a los linfocitos T para que sean eliminados por otros mecanismos inmunitarios. El resultado in vivo ms prominente es linfopenia. En este aspecto los anticuerpos son inmunosupresores muy potentes y una de las razones del aumento del xito de los trasplantes. Se usan para la profilaxis del rechazo y en la reversin de episodios de rechazo resistentes a los corticoides. Apenas tienen aplicaciones no relacionadas con trasplantes (se han usado por ejemplo en anemia aplstica).

La eficacia de los dos medicamentos del grupo parece semejante, pero las globulinas tienen mayor variabilidad entre lotes y los efectos adversos derivados de su inespecificidad y de ser protenas heterlogas. El anticuerpo monoclonal ATK3 tiene accin ms constante y las reacciones derivan de una liberacin masiva de citokinas que se manifiestan muy frecuentemente como un efecto de primera dosis y que en raros casos da lugar a disfunciones renales o sintomatologa neurolgica.

Por su parte, bisiliximab es un anticuerpo monoclonal de tipo quimrico (mixto) humano y murino, que se une selectivamente a la cadena alfa (() del receptor de interleucina 2 (IL-2), bloqueando la activacin de los linfocitos T inducida por IL-2. Este efecto se produce sin afectar prcticamente al nmero de linfocitos T circulantes. Es un agente con una excelente tolerabilidad, que se utiliza siempre en asociacin a terapias inmunosupresoras estndar (ciclosporina/corticosteroides) y su eficacia preventiva del rechazo agudo en pacientes sometidos a trasplante de rin es razonablemente alta (en torno a un 70% a seis meses, frente a un 56% con placebo). Sin embargo, la supervivencia del injerto al cabo de un ao no mejora significativamente.

Medicamentos que interfieren en la trasmisin del estmulo al ncleo celular

El resultado final de la accin suele ser la inhibicin de la expresin gentica que debera conducir a la produccin de interleucina 2 y otras citokinas. Tienen este mecanismo los dos puntales de los tratamientos inmunosupresores actuales: los corticoides y los inhibidores de la calcineurina. Estn en investigacin avanzada, pero no disponibles an, frmacos que bloquean la respuesta proliferativa al estmlo por la interleukina 2.

La accin inmunosupresora de los corticoides es muy compleja y est relacionada con sus propiedades hormonales generales: los corticoides se unen a un receptor en el citoplasma y el complejo corticoide-receptor penetra en el ncleo y se acopla al DNA modulando la expresin de diversos genes.

Los corticoides tienen aplicacin en casi todos los procesos donde se requiere inmunosupresin. Se suele usar prednisona por va oral o metilprednisolona por va IV. El principal inconveniente es la bien conocida panoplia de efectos adversos en uso continuado.

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrlimo) tienen un mecanismo de accin mucho ms selectivo que los corticoides. Interfieren la cadena de reacciones bioqumicas, altamente dependiente del in Ca++, que llevan a la sntesis de interleucina 2 (IL-2) como respuesta al estmulo en el receptor TCR. La ciclosporina es muy efectiva y posiblemente es la principal causa del aumento del xito de los trasplantes. Se une a una protena citoplasmtica llamada una inmunofilina y el complejo as formado inhibe la calcineurina, uno de enzimas claves de la cadena de activacin de la sntesis de IL-2.

El tacrlimo ha sido introducido pensando en que evitara el principal inconveniente de la ciclosporina: los efectos secundarios, sobre todo nefrotoxicidad. Pero aunque tiene una estructura qumica totalmente diferente de la ciclosporina y se une a una inmunofilina distinta, el paso siguiente de inhibicin de la calcineurina es idntico y no parecer haber grandes diferencias entre los dos frmacos. De la experiencia actual se deduce que la eficacia es semejante en trminos de supervivencia del paciente y del injerto. Tacrlimo puede ser algo mejor que la ciclosporina en incidencia de rechazo agudo y refractario, y es algo peor en trminos de efectos adversos.

De hecho, se ha autorizado la indicacin de inmunosupresin primaria en receptores de aloinjerto de rin y rechazo de aloinjerto de rin resistente a regmenes de inmunosupresin convencionales.

A pesar de los efectos secundarios, la ciclosporina se ha ensayado sistemticamente en todas las patologas donde se sospecha origen inmunitario. Se han obtenido resultados favorables en cirrosis biliar primaria, anemia aplstica primaria y uvetis endgena. Otros procesos como la psoriasis y la artritis reumatoide responden tambin, pero suele preferirse el metotrexato por razones de experiencia y tolerancia. Ha dado resultado insatisfactorios en diabetes insulino-dependiente, esclerosis mltiple o enfermedad de Crohn.

Criterios de uso de inmunosupresores en trasplantes.

El frmaco central en casi todo tipo de trasplantes es la ciclosporina, pero para minimizar sus inconvenientes (y los de los dems inmunosupresores) se usan combinaciones que permiten sumar efectos con dosis relativamente bajas de sus componentes. El rgimen de uso general es ciclosporina+corticoide+azatioprina, con muchas variaciones en lo que respecta a las dosis y pautas. Puede sustituirse la ciclosporina por tacrlimo o la azatioprina por micofenolato de mofetilo, pero no existen an criterios sobre cuando son aconsejables dichas sustituciones.

Los anticuerpos pueden usarse para inducir la inmunodepresin antes del trasplante, una prctica frecuente en Estados Unidos y cada vez ms en Europa, aunque todava es corriente usar la triple terapia antes citada para la induccin y el mantenimiento. En caso de rechazo agudo la primera lnea de actuacin es aumentar la dosis de corticoide. Los cuadros de rechazo resistentes a corticoides se suelen tratar con anticuerpos monoclonales.

Administracin local de inmunosupresores en la prevencin del rechazo agudoTrabajos experimentales sugieren que el tratamiento inmunosupresor dirigido especficamente al rgano trasplantado puede presentar ventajas frente a la administracin sistmica en cuanto a eficacia y aparicin de complicaciones.

Desde el punto de vista de la terapia dirigida, el pulmn, como rgano trasplantado, es fcilmente asequible mediante la inhalacin y una dosis alta inhalada estara relativamente exenta de complicaciones sistmicas. Los corticoides nebulizados inhalados han demostrado su eficacia en la prevencin de la bronquiolitis obliterativa en pacientes de alto riesgo. De forma similar, la ciclosporina inhalada tambin resulta ms efectiva que por administracin oral, con concentraciones plasmticas mucho menores.

Estos avances en la terapia inmunosupresora dirigida podran tener ventajas especficas en cuanto a la terapia a largo plazo de los pacientes con trasplantes pulmonares o cardiopulmonares e incluso podra ser til en otro tipo de trasplantes de rganos slidos.