Inmunoterapia y cáncer - Instituto Roche · Sistema inmune adaptativo: mediado por las células B...

Inmunoterapia y cáncer

Juan Jesús Cruz Hernández

Catedrático y Jefe de Servicio de

Oncología Médica

Hospital Universitario de Salamanca

Universidad de Salamanca

Sumario

Introducción

Inmunidad y cáncer

Inmunoterapia

El cáncer en España

Aumenta la incidencia, posiblemente por elenvejecimiento

Desde los años 90 por primera vez estadescendiendo la mortalidad al ritmo del 1%anual.

Fundamentalmente por el diagnósticoprecoz y los avances terapéuticos

Y estos han sido posibles por los avancestecnológicos y el conocimiento

SEOM 2017, Globocan 2018

Proliferación Diferenciación Muerte celular

Es una enfermedad genética, por alteraciones de los genes que controlan

¿Qué es el cáncer?

M.J. Bishop y H.E. Varmus,, Premio Nobel de Medicina 1989

¿Qué es el cáncer?

Source: Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013)

Pasos en la evolución del cáncer

http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)00127-9

Figure 4

Avances …que han impactado en la clínicadel cáncer

• El conocimiento molecular del cáncer

• El desarrollo de la tecnología

• El abaratamiento de los procedimientos

Hanahan and Weinberg . Cell 2011

• Estudios de suceptibilidad

• Nuevas clasificaciones tumorales

• Indicadores pronósticos y predictores

• Optimización de uso de fármacos ya existentes

• Las terapias contra dianas moleculares ( mutaciones driver) o medicina de precisión

• Inmunoterapia

Cáncer e inmunidad

• La reacción inflamatoria en los tejidosproporciona un microambiente favorable para laprogresión tumoral

• Factores de crecimiento

• Angiogenesis

• La respuesta inmune puede frenar elcrecimiento del cáncer

Weinberg & Hanahan. Cell 2011

¿Qué es la inmunidad?

• Sistema inmune

Es un sistema de estructuras y procesos biológicos dentro de un organismo que lo protegecontra los agentes patógenos internos y externos, que diferencian las células del individuo y las delos organismos invasores nocivos

• ¿Como actúa? : Respuesta inmune

• Reconocimiento de antígenos y erradicación de antígenos

• ¿Qué son los antígenos?

• Son sustancias (generalmente proteínas) en la superficie de las células, virus, hongos o bacterias.

• El antígeno puede originarse dentro del cuerpo ("propio") o del entorno externo ("no propio").

• Un antígeno es cualquier sustancia que causa la activación del sistema inmune.

1Male et al. Immunology 2006, 7th ed. Mosby Elsevier

Tipos de respuesta inmune

DC = dendritic cell; NK = natural killer.1. Dranoff G. Nat Rev Cancer. 2004;4:11–22; 2. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004.

Innate Immunity(rapid response)

Adaptive Immunity(slow response, memory)

Macrophage DC

Mast cell

γδ T cell

NK (NKT) cell

NK cellBasophil

Complementprotein

Eosinophil

Granulocytes

Neutrophil

B cell

Antibodies

T cell

CD4+ cell CD8+ cell

Sístema inmune innato: involucra proteínas

(quimiocinas y citocinas) y células, se considera

la primera línea de defensa inmune, no tiene

memoria, es inmediata y no genera una

respuesta específica de antígeno

Sistema inmune adaptativo: mediado por las

células B y T es altamente específico y capaz de

generar una respuesta específica de antígeno1.2. La inducción requiere la presentación de

antígenos por las células del sistema inmune

innato. Es lenta

Sumario

Introducción

Inmunidad y cáncer

Inmunoterapia

Cáncer e inmunidad

• Antigenicidad tumoral

• Inmunovigilancia e inmunoedición

• Inmunodepresión en el Microambiente tumoral

Antigenicidad tumoral

• Experimentos en sarcomas transplantables inducidos por carcinógenos encepas murinas demuestran la existencia de Ag tumorales que permiten elrechazo

• Evidencias en humanos de la existencia de Ag tumorales reconociblespor el sistema inmune

¿Por qué no se eliminan?

Inmunovigilancia

• Estudios epidemiológicos en pacientes con inmunodeficienciasprimarias o secundarios mayor predisposición a neoplasias

Inmunovigilancia

• Estudios experimentales : tumores inducidos por carcinógenosquímicos, mas o menos progresión dependiendo si los ratones eran ono inmunodeficientes.

Inmunovigilancia

• En tumores humanos infiltración por linfocitos T efectoresactivados

aAnalysis conducted using surgical specimens.

1. Erdag G, et al. Cancer Res. 2012;72:1070–1080; 2. Ruffini E, et al. Ann Thorac Surg. 2009;87:356–372.

Survival in

Metastatic Melanom a1,a

L = Low (lower than the median) numbers of CD8+ cellsH = High (greater than the median) numbers of CD8+ cells

Years4 62 8 100

P = 0.03

TILs were almost exclusively CD8+ in this study0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

CumulativeProportionSurvival

TIL (–): n = 415

TIL (+): n = 134

Survival in Squam ous

Cell Lung Cancer 2,a

P = 0.0001HR = 2.09

TILs were CD8+ in this study

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 12 24 36 48 60

ProportionAlive

Time (mo)

TIL Low

TIL High

Patients at Risk

72

73

53

39

43

25

32

14

23

11

20

8

Patients at Risk

415

134

228

81

150

51

77

23

49

17

31

12

TIL(-)

TIL(+)

TIL(L)

TIL(H)

18

-Paul Ehrlich (1909) el cáncer ocurría de forma espontánea in vivo y el sistema inmune era capaz de de reconocerlo y protegernos frente a el.

-Thomas y Burnet (1957) introdujeron la teoría de la inmunovigilancia:

Dr. F. M. Burnet

( 1899-1985 )

Premio Nobel 1960

Inmunidad y cáncer

Prof. Paul Elhrlich( 1854-1915 )Premio Nobel 1908

Inmunovigilancia e Inmunoedición

Eliminación

• Efectivo proceso de presentacióny reconocimiento de Ag

• Efectiva activación de celulasefectoras

• eg, activación de cels T, sin señalesde co- Inhibición

Cancer Immunovigilancia

Equilibrio

• Inestabilidad genética

• Heterogenicidad tumoral

• Inmunidad seleccionada

Cancer Dormido

Escape

• Tumores pueden evitar laeliminación por el sistema inmunea través de las células del tumory el microambiente que puedesuprimir, interrumpir o "escapar"del sistema inmune

Cancer Progresión

Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235–271.

Tumor Cell

CD8+

T cell

CD4+ T cell NK cell

Normal Cells

Treg

EL OBJETIVO DE LA INMUNOTERAPIA FRENTE AL CÁNCER

Para que la respuesta inmune conlleve la eliminacióneficaz de células cancerígenas, se han de iniciar unaserie de procesos graduales (7 pasos) que debencontinuarse y ampliarse de forma repetida

Es iniciar o reiniciar un ciclo autososteniblede inmunidad frente al cáncer, permitiendoque se amplíe y propague, pero no comopara generar respuestas inflamatoriasautoinmunes desenfrenadas.

Inmunidad del cáncer: proceso cíclico que puede autopropagarse, derivandoen una acumulación de factores estimulantes del sistema inmune que debenamplificar las respuestas a los Linfocitos T. El ciclo también se caracteriza porfactores inhibitorios que conducen a mecanismos de retroalimentaciónreguladora inmune, que pueden frenar el desarrollo o limitar la inmunidad.

APC: células presentadoras de antígeno; CTLs: Linfocitos T citotóxicos.

3 Cebadoy activación

2 Presentación de antígenos cancerosos

GANGLIOLINFÁTICO

MICROAMBIENTETUMORAL

VASOSSANGUÍNEOS

7 Muerte de las células cancerígenas

4 Circulación de los Linfocitos T hacia los tumores

Infiltración de los Linfocitos T en las células cancerígenas

5

6

Reconocimiento de células cancerígenas por parte de los Linfocitos T

Liberaciónde antígenosde células cancerígenas

1

Pasos del proceso de eliminación del tumor por el s. inmune

Pasos del proceso de eliminación del tumor por el s. inmune

3

2

4

5

6

Escape tumoral a la inmunidad

Hanahan & Weinberg . Cell 2011

Chen & Mellman . Inmunity .2013

Tumores poco inmunógenos

Muerte células sin salida de antígenos

Silenciamiento epigenético de los antígenos

Silenciamento epigenético del CMH

Pérdida de la Antigenicidad

Escape tumoral a la inmunidad

Hanahan & Weinberg . Cell 2011

Chen & Mellman . Inmunity .2013

Inmunodepresión del microambiente tumoral

Inmunodepresión

• Sistema inmune tiene mecanismos de control ( checkpoint ) con elfin de evitar respuestas exacerbadas a nuestros propios antígenos

( tolerancia inmunológica )

•Antigeno de linfocitos T citotoxico-4 ( CLTA 4)

•PD 1 ( muerte programada 1 ) y PD L 1 ( ligando )

T cell

TCR

CD28

CTLA4

APC

MHC

CD28

B7

Paso 3 : Cebado y activación del linfocito T

Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008

T cell

TCR

CD28

CTLA4

APC

MHC B7

Molécula que se expresa en los linfocitos T activados , compite con una glicoproteina CD 28 para

unirse a los ligandos de la cels presentadoras de AG

Paso 3 y 7: Reconocimiento y muerte celular

PD1 está en los linfocitos T, si se une a su ligando PDL1 es muerte del Linfocito.

PDL 1 lo pueden sintetizar las células tumorales

Inmunidad y cáncer

Premios Nobel 2018 de Medicina

El estadounidense James P.

Allison, desde el MD Anderson

Center en Texas, y el japonés

Tasuku Honjo, de la Universidad de

Kyoto, compartieron el galardón por

sus estudios en paralelo sobre

proteínas que debilitan el sistema

inmunológico, y la posibilidad de

bloquearlas para permitir que éste

se lance más rápida y

eficientemente sobre los tumores.

Sumario

Introducción

Inmunidad y cáncer

Inmunoterapia

Inmunoterapia

Utilización del sistema inmunitario y de sus productospara controlar, dañar o destruir células malignas en los enfermos neoplásicos

31

En 1884 se había observado cierta relaciónentre la infección por erisipela y la remisiónde ciertos tumores y se dice que AntonChekhov recogió datos sobre esa relación. Sinembargo fue W. Coley el que lo aplico enclínica en 1891

Evolución de la Inmunoterapia

Evolución de la inmunoterapia

BCG = Bacillus Calmette-Guérin; MAGE = melanoma-associated antigen.

1. Adapted from Kirkwood JM, et al. Ca J Clin. 2012;62:309–335; 2. George S, et al. JNCCN. 2011;9:1011–1018; 3. Garbe C, et al. The Oncologist. 2011;16:2–24; 4. Cheever MA, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:3520–3526; 5. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411–422; 6. Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381–389; 7. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711–723; 8. Aldousari S, et al. CUAJ. 2010;4:56–64.

Inmunoterapia en cáncer

vacunasMejorar la

función de las cels inmunes

AdoptivaAntitumor

mAbs

RituximabTrastuzumabCetuximab

Trasferencia de celsadaptadas(including

CARs)

Modular función cels T

BCGCitoquinas

(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)

Anti-KIRsInhibidores de IDO

Sipuleucel-TGSK1572932A

TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L

Racotumomab

CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas

Pasiva

(Adoptiva)

ActivaAcciones para que el mismo SI se active

Inmunoterapia


vacunasMejorar la


AdoptivaAntitumor

mAbs


Trasferencia de celsadaptadas(incluyendo

CARs)


BCGCitoquinas

(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)




Racotumomab


Pasiva

(Adoptiva)


Inmunoterapia

Nature Reviews Immunology 12, 269–281 (2012)

Inmunoterapia pasiva: Terapia adaptativa ( CAR )


vacunasMejorar la


AdoptivaAntitumor

mAbs



CARs)


BCGCitoquinas

(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)




Racotumomab


Pasiva

(Adoptiva)


Inmunoterapia

Estimular el sistema inmune

Prof. G. Mathe

BCG en leucemias. G. Mathe. 1977

BCG intravesical, A. Morales 1986Mecanismo: estimulación inespecífica

Indicaciones : c. superficial de vejiga

InterferonesMecanismo : Directo impide la proliferación celular, indirecto estimula la

expresión antígenos de superficie

Indicaciones : Leucemias, Enf Hodgkin, S. Kaposis, melanoma , c. riñon

InterleukinaMecanismo : estimula el crecimiento del cels inmunitarias y citokinas

Indicaciones : Melanoma y cels renal


vacunasMejorar la


AdoptivaAntitumor

mAbs



CARs)


BCGCitoquinas

(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)




Racotumomab


Pasiva

(Adoptiva)


Inmunoterapia

Inmunoterapia activa. Vacunas : Sipuleucel T

Drake, Nat Rev Immunol ogy10.Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy


vacunasMejorar la


AdoptivaAntitumor

mAbs



CARs)


BCGCitoquinas

(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)




Racotumomab


Pasiva

(Adoptiva)


Inmunoterapia

EL OBJETIVO DE LA INMUNOTERAPIA FRENTE AL CÁNCER

Para que la respuesta inmune conlleve la eliminacióneficaz de células cancerígenas, se han de iniciar unaserie de procesos graduales (7 pasos) que debencontinuarse y ampliarse de forma repetida

Es iniciar o reiniciar un ciclo autososteniblede inmunidad frente al cáncer, permitiendoque se amplíe y propague, pero no comopara generar respuestas inflamatoriasautoinmunes desenfrenadas.

Inmunidad del cáncer: proceso cíclico que puede autopropagarse, derivandoen una acumulación de factores estimulantes del sistema inmune que debenamplificar las respuestas a los Linfocitos T. El ciclo también se caracteriza porfactores inhibitorios que conducen a mecanismos de retroalimentaciónreguladora inmune, que pueden frenar el desarrollo o limitar la inmunidad.

APC: células presentadoras de antígeno; CTLs: Linfocitos T citotóxicos.


2 Presentación de antígenos cancerosos

GANGLIOLINFÁTICO

MICROAMBIENTETUMORAL

VASOSSANGUÍNEOS

7 Muerte de las células cancerígenas

4 Circulación de los Linfocitos T hacia los tumores

Infiltración de los Linfocitos T en las células cancerígenas

5

6

Reconocimiento de células cancerígenas por parte de los Linfocitos T

Liberaciónde antígenosde células cancerígenas

1

Checkpoint o dianas de la inmunoterapia

3. CEBADO Y ACTIVACIÓNDE LOS LINFOCITOS T

Este paso se produce dentro del ganglio linfático; los Linfocitos T efectores se ceban y activan contra los antígenos específicosde tumor. La activación de los Linfocitos T supone la intervención de múltiples receptores en los Linfocitos T que reconocen ligandos en CPA.

3.1 FACTORES ESTIMULANTES

• CD28/B7.1• CD137/CD137L• OX40/OX40L• CD27/CD70

3.2 FACTORES INHIBIDORES

• CTLA/B7.1• PD-L1/B7.1s

• HVEM• GITR• IL-2• IL-12


• PD-L1/PD-1• Prostaglandinas

IL: interleuquina; FNT: factor de necrosis tumoral; IFN: interferón; DNC: dinucleótido cíclico; ATP: adenosina -trifosfato; HMGB1: proteína de alta movilidad del grupo de caja 1; TLR: receptor tipo Toll; HVEM: mediador de la entrada del virus del herpes; GITR: gen relacionado con la familia TNFR inducido por glucocorticoides; CTLA4: antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico; PD-L1: muerte programada-ligando 1; CXCL/CCL: ligandos con motivo quimioquina; LFA1: antígeno-1 asociado a función linfocitaria; ICAM1: molécula 1 de adhesión intercelular; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; IDO: indolamina 2,3-dioxigenasa; TGF: factor de crecimiento transformante; BTLA: atenuador de linfocitos B y T; VISTA: supresor Ig de; dominio V de la activación de células T; LAG-3: proteína del gen 3 de activación de linfocitos; MIC: proteína de secuencia relacionada con el polipéptido de clase I del CMH; CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad; TIM-3: dominio de inmunoglobulina y mucina de células T que contienen proteína-3.

T cell

TCR

CD28

CTLA4

APC

MHC B7

ipilimumab

Primer Check point : CTLA 4

7. MUERTE DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS

Las células tumorales son destruidas por los Linfocitos Ty las células asesinas naturales (NK).

La muerte de la célula cancerígena libera antígenos adicionalesasociados con el tumor (paso 1 de nuevo) para aumentarla amplitud y profundidad de respuesta en posterioresrevoluciones del ciclo.

En pacientes con cáncer, el ciclo inmune del cáncerno funciona de forma óptima.

7.1 FACTORES ESTIMULANTES

• IFN-ϒ• Contenido granular linfocito

7.2 FACTORES INHIBIDORES

• PD-L1/B7.1• PD-L1/PD-1• IDO• Arginasa

• MICA-MICB• LAG-3• B7-H4• VISTA

• TGFß• BTLA• TIM-3/fosfolípidos

7

Muertede las célulascancerígenas

MHC

PD-L1

PD-1 PD-1

PD-1 PD-1

PD1 Receptor Blocking Ab

PD L1 Ligand Blocking Ab

Recogn ition of tum ou r by T cell th rough MHC/ an tigen in teraction m ediates I FNγ release

an d PD- L1 / 2 upregu lation on tu m our

PrimingandactivationofTcellsthroughMHC/antigenandCD28/B7interactionswithantigen-presentingcells

T-cellreceptor

T cellreceptor

PD-L1PD-L2

PD-L2

MHC

CD2 8 B7

T cell

NFκB

Other

PI 3 KDendritic

cellTumourcell

I FNγI FNγR

Sh p- 2

Sh p- 2

Segundo Check point :PD 1 y PDL 1

MHC

PD-L1

PD-1 PD-1

PD-1 PD-1

PD1 Receptor Blocking Ab

PD L1 Ligand Blocking Ab

Recognition of tumour by T cell through MHC/antigen interaction mediates IFNγ release

and PD-L1/2 upregulation on tumour

Priming and activation of T cells through MHC/antigen and CD28/B7 interactions with antigen-presenting cells

T-cellreceptor

T cellreceptor

PD-L1PD-L2

PD-L2

MHC

CD28 B7

T cell

NFκB

Other

PI3KDendritic

cellTumour cell

IFNγIFNγR

Shp-2

Shp-2

Segundo Check point :PD 1 y PDL 1

1.- Al activar el sistema inmune adaptativo, posibilidad de mantener la

respuesta en el tiempo y por tanto largo supervivientes

¿Qué posibilidades aportan estas terapias?

Robert C,. Et alThe New England journal of medicine. 2014.

2.- Su respuesta es independiente de la histología y de la localización, es un

pan-pratamiento


Anti- PD -1 :

Nivolumab : Melanoma metastásico, C. pulmon no microcitico, C. renal, TTCC, Enf . de Hodgkin

y c.urotelial

Pembrolizumab: Melanoma metastásico, c. de pulmón no microcitico, Enfermedad de Hodgkin y

c. uroteliales

Anti- PD-L1:

Atezolizumab : Tumores uroteliales y cáncer de pulmón no microcítico

Avelumab : Tumor de Merkel

Durvalumab : C. Pulmón

ESTRATEGIAS PARA ABORDAR LA VÍA PD-L1/PD-1

3.- Puede combinarse con otras terapias por sinergismo preclinicos


APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen.1. Adapted from Hodge JW. Semin Oncol. 2012;39:323–339; 2. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 3. Ménard C, et al. Cancer ImmunolImmunother. 2008;57:1579–1587; 4. Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; 5. Ribas A at al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296.

CD8 T cellAdhesion molecules (CAM-1) and death receptors (FAS)

Peptide pools

Vascular normalisationT-cell initiation

Cytokine release

CD8 T cellsT-cell function

MDSC

Tregs

Activation of apoptosisBlockage of cell cycle

TAAUpregulates MHCIAdhesion molecules/death receptorsAPM

CD8 T-cells(homeostatic peripheral expansion)

MDSC

Tregs

M2 macrophages

TAA cross-presentation

CD8 T-cells

Effector immune infiltrate

Release of tumor antigens (cascade)

Translocation of calreticulin

Radiation

Chemotherapy Targeted therapies

DC

Upregulation of MHCI

Uploading of APM

3.- Puede combinarse con otras terapias. ESTUDIOS CLÍNICOS


3.- Puede combinarse con otras terapias. Datos clínicos


Estudio Pacific

CNMP estadio III

NEJM 2017

No todos los pacientes que se administra inmunoterapia responden

Se han buscado Biomarcadores

PDL 1 el mas usado

Dependiendo de fármaco y de tumor su valor predictivo es diferente

Diferentes técnicas de determinación y en diferentes sitios

Componente inflamatorio

Carga mutacional

Inestabilidad de microsatélites

ESTRATEGIAS PARA ABORDAR EL TRATAMIENTO

Respuestas tumorales diferidas e incluso pseudo-progresiones


Toxicidades diferentes


Reflexiones finales

La inmunoterapia es el último hito en el tratamiento médico del cáncer

NUESTRAS PROPIAS CÉLULAS NOS ATACAN NUESTRAS PROPIAS CÉLULAS NOS DEFIENDEN

Melero I, Nat Rev Cancer 2015

Reflexiones finales

Este no es es el

final, no es ni

siquiera el principio

del final. Puede ser,

más bien, el final del

principio.”

W. Churchill. 1942

Gracias...

The Potential of Immuno-Oncology Therapies

MOA = mechanism of action.1. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6–viii9; 2. Eggermont AM. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii53–viii57; 3. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711–723; 4. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411–422; 5. Brahmer JR, et al. IASCL 15th WCLC 2013;abstract MO18.03; 6. Hamid O, et al. N Eng J Med 2013;369:134–144; 7. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 8. Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008.

Potential to Improve Clinical

Outcome

Targeting the immune system, not the tumor,

offers the potential for activity across multiple tumor types2

Unique MoA of I-O therapies offers the opportunity for combination7

Immune adaptability, and memory offers the potential for long-term

survival1,2,8

Mercury No: ONCES15NP00693-01

Pan-Tumor Potential• I-O therapiesa are being studied for the potential for activity in many

different types of cancer, irrespective of mutated genes or tumor histology

aSelected therapies and tumor types are shown.

www.clinicaltrials.gov. accessed 19 August 2013.


http://www.clinicaltrials.gov/

Multiple mechanisms of potential synergy between the different treatment modalities

Rationale for Investigating Opportunities to Combine Immunotherapy With Other

Therapeutic Modalities

CD8 T cellAdhesion molecules (CAM-1) and death receptors (FAS)

Peptide pools

Vascular normalisationT-cell initiation

Cytokine release

CD8 T cellsT-cell function

MDSC

Tregs

Activation of apoptosisBlockage of cell cycle

TAAUpregulates MHCIAdhesion molecules/death receptorsAPM

CD8 T-cells(homeostatic peripheral expansion)

MDSC

Tregs

M2 macrophages

TAA cross-presentation

CD8 T-cells

Effector immune infiltrate

Release of tumor antigens (cascade)

Translocation of calreticulin

Radiation

Chemotherapy Targeted therapies

DC

Upregulation of MHCI

Uploading of APM

APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen.1. Adapted from Hodge JW. Semin Oncol. 2012;39:323–339; 2. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 3. Ménard C, et al. Cancer ImmunolImmunother. 2008;57:1579–1587; 4. Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; 5. Ribas A at al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296.


Different spectrum of AEs with each modality

Tolerability of Oncology Therapies

ChemotherapyTarget: rapidly dividing tumor and normal cells AEs: diverse due to non-specific nature of therapy

Targeted therapiesTarget: specific molecules involved in tumor growth and progressionAEs: reflect targeted nature

I-O therapies Target: immune system AEs: unique events can occur as a result of immune-system activity

Some AEs with I-O may present like those with other therapies

Require different management strategies

BUT – AEs may have different etiologies(eg, diarrhea/colitis, fatigue, rash/pruritus, endocrinopathies)

1. American Cancer Society. Treatment types. http://www.cancer.org/; 2. Topalian SL, et al. N Eng J Med. 2012;366:2443–2454 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol. 2013;31(15 suppl):abstract 3002; 3. Hamid O, et al. N Eng J Med. 2013;369:134–144; 4. Dendreon. PROVENGE® prescribing information; 5. YERVOY (ipilimumab) REMS and prescribing information. http://www.yervoy.com.


Organ Systems Often Affected by I-O Therapy-Related AEs

I-O therapy-associated AEs target certain organ systems1

Skin1–6

Endocrine system2,4,6,7–10

Liver2,6,11–12

Gastrointestinal tract2,6,9,13

Nervous system6,10,14,15

Eyes1,4,16–18

Respiratory system1,5,6,10,15,19

Hematopoietic cells6,9,12,20–22

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Inmunoterapia y cáncer - Instituto Roche · Sistema inmune adaptativo: mediado por las células B...

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