Insuficiencia renal post trasplante hepáticoaehr.es/ficheros_ponencias/Gonzalo Crespo.pdf ·...
Transcript of Insuficiencia renal post trasplante hepáticoaehr.es/ficheros_ponencias/Gonzalo Crespo.pdf ·...
Gonzalo Crespo Unidad de Trasplante Hepático
Hospital Clínic, Barcelona
Insuficiencia renal post trasplante hepático
II Symposium Nacional de Hígado y Riñón Alcázar de San Juan, 24 de Enero de 2015
- El trasplante hepático es el único tratamiento definitivo para las enfermedades hepáticas terminales
- Los resultados del trasplante hepático son buenos en términos de supervivencia y calidad de vida a medio plazo
- A largo plazo, las comorbilidades asociadas al trasplante deterioran la calidad de vida y la supervivencia de los trasplantados hepáticos
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- 1 año: 85% - 5 años: 75% - 10 años: 62%
Memoria RETH 2013
RETOS ACTUALES EN TRASPLANTE HEPÁTICO
- Aumento del pool de donantes
- Recurrencia de la enfermedad de base (VHC/CHC)
- Morbilidad cardiovascular
- Neoplasias de novo
- Insuficiencia renal
Insuficiencia renal post trasplante hepático
Bañares et al, ICEBERG study
- Estudio ICEBERG: observacional, transversal, multicéntrico, nacional
- n:402. Mediana de seguimiento post trasplante 6 años
- Definición objetiva IRC: creatinina 2 mg/dl y/o FG <60 ml/min
Insuficiencia renal post trasplante hepático
Diagnos(co*“clínico”*de*IRC*
SI#
NO#
Diagnos(co*obje(vo*de*IRC*
SI#
NO#
35% 50%
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a de
FG
<30
ml/m
in o
ESR
D
Meses desde el trasplante
Intestino Hígado Pulmón Corazón Corazón-Pulmón
18% 5 años Mortalidad: RR: 4.55
Ojo et al, NEJM 2003
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- SRTR 1990-2000. n=69321 receptores de TOS no renal, 36489 hígado
Watt et al, AJT 2010
Insuficiencia renal post trasplante hepático
Causas#de#muerte#
Global# No#hepá6cas#
Años#postrasplante#
Prob
abilidad#de
#mue
rte#(%
)#
Hígado Infección
Cáncer
CV
Fracaso renal
- Base de datos del NIDDK: 3 centros en US, 798 pacientes
Insuficiencia renal post trasplante hepático
Factores pre-transplante • Disfunción renal preTH,
funcional y/o orgánica
• Hipoperfusión renal crónica
• Hiperbilirrubinemia
• Hipoalbuminemia • Hipertensión
• Diabetes
• VHC • Dislipemia
• Edad avanzada
• Sexo masculino • Hiperuricemia
Factores postoperatorios • Fármacos nefrotóxicos
• VHC
• Sepsis
• Malfunción injerto
• Síndrome postreperfusión
• Nefropatía por contraste
• Vasopresores
• Infecciones • DM • HTA • Dislipemia
Factores intra operatorios • Inestabilidad hemodinámica
• Sangrado
• Técnica quirúrgica (clamps)
Castells et al, Gastroenterol Hepatol 2014
Insuficiencia renal post trasplante hepático
1.20
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Año del trasplante hepático
Índi
ce d
e R
iesg
o de
ESR
D
Politica de asignación basada en la puntuación MELD
SRTR (n= 59.242). Riesgo de IR terminal (HD, TR) post MELD 15% mayor.
- Disfunción renal pre-trasplante: MELD score
Sharma et al, AJT 2011
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- La exposición a ICN es el factor post trasplante más importante para el desarrollo de insuficiencia renal
Gonwa et al, Transplantation 2001
Paci
ente
s (%
)
Estudio unicéntrico, n=835 pacientes. 8.6% IRC, 9% ESRD. Diagnóstico etiológico clínico
46#%34%
50%
0
20
40
60
80
100
ICN DM TMA
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- La exposición a ICN es el factor post trasplante más importante para el desarrollo de insuficiencia renal…pero no el único
Pillebout et al, AJT 2005
Paci
ente
s (%
) 29 pacientes con TOH + biopsia renal, mediana 5 años post trasplante
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- El deterioro temprano de función renal impacta de manera clara en el riesgo de insuficiencia renal crónica a largo plazo
FG*a*los*3m*post=tx*≤#60#vs#>#60##
ICN*al*alta*ICN#vs#No#ICN#
Género*receptor*Hombre#vs#mujer#
Tx*antes*del*año*2000*Antes#vs#después#
0# 10#
4.76*
2.31*
1.98*
1.95*
HR*(CI*95%)*
P"<#0.001"
P#=#0.028"
P#=#0.026"
P"=#0.037"
Bañares et al, ICEBERG study
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- La exposición precoz a ICN es el factor post trasplante más importante para el desarrollo de insuficiencia renal
Rodriguez-Perálvarez et al, AJT 2012
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- ¿Cómo podemos proteger la función renal en el TH?
- Prevenir/tratar la insuficiencia renal preTH
- Diagnosticar el daño renal orgánico preTOH*
- Optimizar el tratamiento perioperatorio
- Evitar nefrotóxicos
- Cuidar precozmente los FRCV: HTA, DM, DL
- Fármacos inmunosupresores (ICN) · Reducir · Retrasar · Retirar
· Evitar
- Micofenolato
- Inhibidores mTOR
- Anticuerpos monoclonales
Pham et al, Curr Opin Organ Transplant 2009 Castells et al, Gastroentrol Hepatol 2014
De novo Cambio tardío Cambio precoz
1 2–6 >6
Meses post trasplante
Insuficiencia renal post trasplante hepático
“Timing” del cambio en el régimen inmunosupresor basado en ICN
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- El cambio tardío no ofrece ventajas significativas en función renal
Everolimus Controls
54
52
50
48
46
44
42
40 Baseline 6 12
Time in study (months)
1.3 mL/min/1.73 m2 (p=ns)
RESCUE: 145 receptores TH con IR post TH, randomizados a EVR vs seguir ICN 12-60 meses postTH (media 36 m). N=145
Mea
n cC
rCl
(Coc
kcro
ft-G
ault;
mL/
min
/1.7
3 m
2 )a 56
De Simone et al, Liver Transpl 2009
54.7#***
53.3#
• EVEROLIVER: everolimus en práctica clínica en España • 477 TOH convertidos a everolimus desde ICN en cualquier momento postTOH • 32.6% indicaciones: disfunción renal
70*
65*
60*
55*
50*
45*
40*
35*
30*
0*******************3********************6****************************************12**
Less*than*1*year*
Between*1*and*5*years*
Over*5*years*
****
*"*
45.6*47.6*
45.0* 45.5*
***
50.8#
65.3#
46.7#45.8#
59.6# 61.7#
**
Time,*months*
Glomerular#filtra6on
#rate##
(MDRD
4),#m
L/min/1.73#m
2 #
n=55 *n=53 *n=46 *n=41*n=50 *n=45 *n=41 *n=41*n=48 *n=41 *n=41 *n=43*
***P<0.0005*
*P<0.01*
**P<0.005*
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- El cambio tardío no ofrece ventajas significativas en función renal
Bilbao et al, under review
Acute*CNI*n
ephrotoxicity*
Chronic*CNI*n
ephrotoxicity*
↑Platelet#affrega6on#and#prothrombo6c#
ac6vity#
TMA*
↑Sympathe6c###nerve#ac6vity#
Isometric#tubular#vacuoliza6on#
Tubular#dysfunc6on#and#electrolyte#disturbances#
Renal#blood#flow#↓#GFR↓*
Glomerula#ischemia#
Tubular#cell#apoptosis#
Intes6nal#fibrosis#
EMT↑* ECM↑*
TGFeβ↑#
Inflamma6on/#macrophage#infiltra6on#
TGFeβ↑#ROS↑#
Glomerular#sclerosis#
Atubular#glomeruli#
Glomerular#capsularfibrosis#
FSGS#
Tubular#atrophy#
Aglomerular#tubules#
Prostaglandins#↓#Nitric#oxide#↓#Endothelin#↑#Thromoboxane#↑#COXe2#↓#Renineangiotensin#II#↑#Aldosterone#↑#
Arteriolar#hyaline#thickening#
Tubuloe#inters66al#ischemia#
Cyclosporine*=*tacrolimus*
Afferent#arteriolar#vasoconstric6on#
Glomerulli# Arterioles# Tubuloeinters66um#
Glomerulli# Arterioles# Tubuloeinters66um#
Cyclosporine*=*tacrolimus*
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- El cambio tardío no ofrece ventajas significativas en función renal
Duvoux & Pageaux, J Hepatol 2011
De novo Cambio tardío Cambio precoz
1 2–6 >6
Meses post trasplante
Insuficiencia renal post trasplante hepático
“Timing” del cambio en el régimen inmunosupresor basado en ICN
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con MMF: ReSpECT
Neuberger et al, AJT 2009
LT
Tacrolimus (>10 ng/mL) + esteroides
MMF 2 g + tacrolimus dosis reducida (≤8 ng/mL) + esteroides
Daclizumab + MMF 2 g + tacrolimus dosis reducida (≤8 ng/mL) e introducción tardía (día 5) + esteroides
ReSpECT study: estudio multicéntrico, randomizado de tacrolimus y/o MMF de novo en 517 receptores de TH
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con MMF: ReSpECT
Neuberger et al, AJT 2009
-30
-20
-10
0Tacrolimus estandar Tacrolimus reducido
Tacrolimus reducido yretrasado
Cam
bio
en T
FG b
asel
ine-
12 m
eses
(mL/
min
)
*#p#<#0.05#vs#TAC#estandar#
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con everolimus: RADH2304
De Simone et al, AJT 2012 Saliba et al, AJT 2013
TAC ± MMF +
prednisona
EVL (C0 3-8 ng/mL) EVL (C0 6-10 ng/mL) + prednisona TAC (C0 → 3-5 ng/mL)
EVL (C0 3-8 ng/mL) + prednisona TAC (C0 → 3-5 ng/mL)
TAC (C0 8-12 ng/mL) TAC (C0 6-10 ng/mL) + prednisona*
M4 ALZ M24 30 ± 5 días Tx
Análisis M12
El reclutamiento del brazo TAC-D se detuvo debido a la alta tasa de rechazo, y el protocolo fue modificado con base a la recomendación del CMD
Brazo TAC-D (N=231)
Brazo EVL+TAC-R (N=245)
Brazo TAC-C (N=243)
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con everolimus: RADH2304
De Simone et al, AJT 2012 Saliba et al, AJT 2013
Población ITT – Análisis 24 meses
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con everolimus: RADH2304
De Simone et al, AJT 2012 Saliba et al, AJT 2013
Time*post=LTx*
91,5 86,2
81,9 77,6
70,7 66,1
35,0
45,0
55,0
65,0
75,0
85,0
95,0
TAC-WD EVR+rTAC TAC-C
eGFR
,*mL/min/1.73m
2 *
M1* M3* M6* M12* M18* M24*
0.0*
** * * * *
* *
n*at*M24*
57*
124*
147**
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con everolimus: RADH2304
De Simone et al, AJT 2012 Saliba et al, AJT 2013
EVL+rTAC (N=245), n (%) TAC-C (N=242), n (%)
Cualquier AA 236 (96,3) 237 (97,9)
Leucopenia 31 (12,7) 12 (5,0)
Diarrea 59 (24,1) 61 (25,2)
Dolor abdominal 37 (15,1) 31 (12,8)
Náusea 36 (14,7) 33 (13,6)
Edema periférico 49 (20,0) 31 (12,8)
Pirexia 43 (17,6) 28 (11,6)
Fatiga 27 (11,0) 28 (11,6)
Nasofaringitis 24 (9,8) 26 (10,7)
Hipercolesterolemia 27 (11,0) 9 (3,7)
Temblor 25 (10,2) 37 (15,3)
Insuficiencia renal 24 (9,8) 27 (11,2)
Hipertensión 52 (21,2) 44 (18,2)
Insuficiencia renal post trasplante hepático
- La insuficiencia renal es un problema frecuente tras el trasplante hepático y puede conllevar una morbimortalidad relevante.
- Múltiples factores pre, intra y post operatorios son determinantes en el
desarrollo de insuficiencia renal post trasplante. - El manejo cuidadoso de estos factores es fundamental para minimizar el
deterioro de la función renal tras el trasplante hepático.
- La exposición a inhibidores de calcineurina durante los primeros meses tras el trasplante tiene un impacto fundamental en el funcionalismo renal a largo plazo.
- Los regímenes inmunosupresores (basados en MMF o inhibidores de mTOR)
que permiten minimizar o retirar los anticalcineurínicos son eficaces en términos de protección o mejoría de la función renal.
Insuficiencia renal post trasplante hepático
Pacientes con (o en riesgo de) insuficiencia renal pre TOH
Inducción con antiIL2-R MMF Corticoides Inicio retrasado de ICN-dosis bajas
Pacientes sin (y con menos riesgo de) insuficiencia renal pre TOH
Corticoides Inicio desde D0 de ICN-dosis estandar
- Child B-C - IHAG - Sangrado abundante intraIQ - Inestabilidad hemodinámica
- Minimización de pérdidas intraIQ, asegurar estabilidad hemodinámica - Control estricto pre y post trasplante de DM, HTA, DL - Controles de FG, TA, sedimento orina, proteinuria/3-6 meses - Nefrología si proteinuria > 500 mg/dia, microhematuria, deterioro progresívo de FG - Biopsia renal!
Minimización o retirada completa de ICN con IMS basada en MMF/inhmTOR +/- corticoides