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Introducción a Cálculos de Energía Libre
Leandro MartínezInstituto de Química - Universidad de Campinas (UNICAMP), Brasil
http://leandro.iqm.unicamp.br
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Energía libre
Que es la diferencia de energía libre?
- Origen: Trabajo máximo que puede ser obtenido de un proceso.
- Medida de estabilidad termodinámica:
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Energía libre
- Medida de estabilidad termodinámica:
Medidas de la probabilidad relativa de encontrar A o B en el sistema
En equilibrio: Medidas de la estabilidad termodinámica relativa de A y B
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Energía libre
La estimativa de las probabilidadesrelativas está mal.
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Energía libre
Como resolver este problema práctico?
1. Simular mucho más tiempo.
2. Usar artificios que modifican la simulación, pero que son “corregibles”:
Conceptos:
- Integración termodinámica - Perturbación termodinámica - Muestro sesgado (Dinámica guiada, no-equilibrio, etc.)
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Integración Termodinámica
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Energía libre: Integración Termodinámica
Si no hay variación detemperatura, lo que importa
son las diferencias de energíapotencial
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Energía libre: Integración Termodinámica
A B
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Energía libre: Integración Termodinámica A B
O sea, una simulación
con fijo permite
calcular
Método: Múltiples simulaciones con valores (fijos) de la coordenada de reacción
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Energía libre: Integración Termodinámica
A B
Integración
Integración termodinámica: - Realizar simulaciones con coordenada de reacción fija - Calcular la derivada de G
- Integrar para obtener G
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Perturbación Termodinámica
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
METANO METANOL
Água
- Supongo que la simulación muestreó todas las conformaciones relevantes del solvente.
- Si, en lugar de tuviera , las conformaciones del solvente serian las mismas...
... con probabilidades distintas porque la energía cambió.
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
Si los microestados A y los microestados B son los mismos:
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
- Simulación de A- Mutación de A para B en cada configuración- Computo de ΔE- Media
Depende de que el conjunto de configuraciones sea parecido para A y B
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
Depende de que el conjunto de configuraciones sea parecido para A y B
Múltiples etapas:
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
Estructura “dupla” (topologia dupla)
Este proceso de transformaciónconsiste en hacer con que una delas estructuras aparezca, y laotra desaparezca, gradualmente
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
Xilanasa
Mutaciones:
Aumento de 25oC en la estabilidad térmica.
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
Xilanasa
Tri-péptido ALA-X-ALA
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
Xilanasa
Bunoro y Martínez, 2015
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Energía libre: Perturbación Termodinámica
Xilanasa
Conclusión: La mutación estabiliza el estado plegado, demanera similar a cualquier temperatura. ~1 kcal/mol
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Muestreo sesgado y variaciones
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
La estimativa de las probabilidadesrelativas está mal.
Si se agrega un potencial “externo” constante para todo :
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Si uno hace una simulación con el potencialmodificado y obtiene una buena estimativa de esto,puede calcular la diferencia de energía libre enel potencial original
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Simulación se hace usando el potencialmodificado.
?
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Si los muestreos tienen solapamiento, consigoreconstruir todo el perfil original de probabilidades,por lo tanto el perfil original de energía libre.
Umbrela Sampling
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Problema: No tengo la menoridea de cual es V' tal que G esconstante.
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Agregar potenciales queperturben localmentelas regiones más muestreadas
Cuando es aproximadamente constante para todo , sé que
Metadinámica
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Agregar potenciales queperturben localmentelas regiones más muestreadas
Cuando es aproximadamente constante para todo , sé que
http://people.sissa.it/~laio/Research/Res_metadynamics.php
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Si estimo bien la derivada de la energía libre en cadacoordenada de reacción, puedo restar la fuerza media,y al fin la energía libre, otra vez, es constante
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Buena estimativa de
Propago la trayectoria con:
Si está bien estimado, la aceleración media va a ser nula:
1. El movimiento es difusivo en
2. La integral de la fuerza adicional es la energía libre
FuerzasAdaptativas
(ABF)
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Fuerza externa:
Dinámica Molecular Guiada:
Aplicar fuerza externa sobre el sistema, para inducir la trayectoria de interés
Si la fuerza es suave (reversible), la variaciónde energía libre es el trabajo:
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Fuerza externa:
Dinámica Molecular Guiada:
Aplicar fuerza externa sobre el sistema, para inducir la trayectoria de interés
Steered Molecular Dynamics (SMD)
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Fuerza externa:
Igualdad de Jarzynski y muestreo de no-equilibrio:
Aplicar fuerza externa sobre el sistema, para inducir la trayectoria de interés
En equilibrio (proceso reversible):
Fuera del equilibrio (proceso no-reversible):
Propriedad termodinámica(equilibrio)
Media sobre realizaciones, fueradel equilibrio (no-reversibles), dela la trayectoria inducida
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Energía libre: Muestreo sesgado y variaciones
Fuerza externa:
Igualdad de Jarzynski y muestreo de no-equilibrio:
Aplicar fuerza externa sobre el sistema, para inducir la trayectoria de interés
Disociación de un ligando
Souza et al. Mol. Endocr. 2014.
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Propiedades Cinéticas
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Cual es la velocidad con que A se convierte en B?
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Cual es la velocidad con que A se convierte en B?
Proporcional al“Número de moléculas de A”
Probabilidad que unamolécula de A adquieraenergía suficiente paratransponer la barrera
que lleva a B
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Cual es la velocidad con que A se convierte en B?
Un único camino puede, en algunoscasos ser muy predominante, a puntode que conocer la “trayectoria de mínima energía”, o el en algunoscasos nada más que la energíadel estado de transición, es suficiente.
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Cual es la velocidad con que A se convierte en B?
vs.
Múltiplos caminos con probabilidades importantes
Las propiedades de la transición son medias sobre los caminos
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Cual es la velocidad con que A se convierte en B?
Muestreo de Caminos de Transición
Probabilidad de una trayectoria:
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Cual es la velocidad con que A se convierte en B?
Muestreo de Caminos de Transición
Monte-Carlo en el espacio de trayectorias:
- Dada una trayectoria
- Genero una nueva trayectoria
- Si acepto
- Si acepto con
con probabilidad
Ensemble de trayectoriasPropiedades medias
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Cual es la velocidad con que A se convierte en B?
Muestreo de Caminos de Transición
Generar nuevas trayectorias por perturbación:
Perturbación de posicionesy/o velocidades en un
punto intermedioSimulación en ambas
direcciones temporales
Si la nueva trayectoria lleva A a B, puede ser aceptada.
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Eventos rápidos y raros:
3. 1. Água: pH=7 (10-7 mol/L) ~ 1 em cada 1018 moléculas50 moléculas - DFT:
Muestreo de Caminos de Transición