TRASPLANTE HEPATICO

El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2007 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN

El trasplante ortotópico de hígado es aceptado en la actualidad como la terapéutica definitiva de una amplia variedad de enfermedades hepáticas agudas y crónicas irreversibles. El trasplante de hígado fue intentado inicialmente en 1963, pero los resultados fueron malos hasta los inicios de los ’80, cuando la sobrevida a un año aumentó de aproximadamente el 30% a más del 60%. La mejoría en la preservación orgánica, el empleo de terapéutica inmunosupresora más efectiva, en particular con la introducción de la ciclosporina, y la simplificación en la técnica quirúrgica y en el cuidado posoperatorio han contribuido a un remarcable incremento en la sobrevida. Tal sobrevida ha continuado mejorando, con valores de más del 85% al año y del 70% a cinco años en los centros con experiencia en la técnica.

El primer trasplante hepático se realizó en la Argentina en el año 1988, y a fines del 2005 se habían llevado a cabo un total de 1.896 trasplantes (Fig. 1). Durante los últimos 10 años se produjo un significativo aumento en el número de pacientes en lista de espera para trasplante hepático.

Fig. 1.- Trasplantes hepáticos realizados en la Argentina en los últimos 10 años (Fuente: INCUCAI).

HEPATICO 95 / 05

0

50

100

150

200

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300

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

El aumento en la demanda de órganos está muy por encima de los órganos obtenidos, resultando en periodos prolongados en lista de espera y una alta incidencia de mortalidad en este periodo. La escasa donación de órganos representa un obstáculo mayor en el desarrollo del trasplante en la Argentina, con una tasa de donación de 10,76 órganos por millón de habitantes. Aunque la mayoría de los trasplantes son de donantes cadavéricos, el disbalance entre la donación de órganos y la tasa de obtención y el aumento en las listas de espera ha generado un incremento en la proporción de trasplantes con donantes vivos.

INDICACIONES

Las indicaciones para el trasplante hepático pueden ser divididas en tres grandes categorías: bioquímicas, clínicas y relacionadas con la calidad de vida (Fig. 2 y Tabla 1). Los criterios estándar, ampliamente aceptados, para recomendar un trasplante hepático incluyen encefalopatía recurrente o espontanea, ascitis, sangrado variceal refractario, osteodistrofia hepática, desnutrición no controlable o prurito intratable. Los índices clínicos y bioquímicos para considerar el trasplante hepático difieren en los pacientes con condiciones hepatocelulares, tales como la hepatitis viral, de aquéllos con enfermedad colestática crónica, como la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante. Así, los pacientes con cirrosis biliar primaria deben ser considerados para trasplante cuando la bilirrubina alcanza niveles cercanos a los 10 mg/dl, excepto que se desarrollen otras complicaciones, mientras que los pacientes con procesos hepatocelulares deben ser considerados cuando la bilirrubina se acerca a 5 mg/dl, dependiendo del contexto clínico. En pacientes con insuficiencia hepática fulminante, se han desarrollado criterios particulares en función de la etiología (ver Capítulo de Insuficiencia hepática fulminante).

INDICACIONES PARA EL TRASPLANTE HEPÁTICO

BIOQUÍMICAS CLÍNICAS CALIDAD DE VIDA

Bilirrubina >5 mg/dl Encefalopatía hepática severa o progresivaTiempo protrombina prolongado >5 seg. Ascitis refractariaAlbúmina sérica <2,5 g/dl Peritonitis bacteriana espontánea recurrenteBilirrubina >10 mg/dl en procesos colestáticos Sangrado recurrente por hipertensión portalFatiga progresiva o malnutrición Prurito intratableCriterios de O’Grady para hepatitis Síndrome hepatorenal fulminante (ver Cap. Insuficiencia Hipoxemia severa en síndrome hepatopulmonar hepática fulminate) Enfermedad ósea metabólica grave

Episodios recurrentes de sepsis biliarNeuropatía xantomatosaCorrección de manifestaciones extrahepáticas

Fig. 2.- Indicaciones generales para el trasplante hepático.

Tabla 1.- Indicaciones para el trasplante hepático.Enfermedad hepática crónica Enfermedades malignas no resecables Hepatocelular: Tumores primarios Hepatitis crónica B + superinfección delta Carcinoma hepatocelular Hepatitis crónica C Hepatoma fibrolamellar Enfermedad hepática alcohólica Hepatoblastoma Enfermedad hepática crónica por drogas Hemagioendotelioma epiteloide Hepatitis crónica autoinmune Hepatitis crónica criptogenética o cirrosis

Tumores metastásicos Tumores neuroendócrinos

Colestática Leiomiosarcoma Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Insuficiencia hepática fulminante Cirrosis biliar secundaria Hepatitis viral Atresia biliar Inducida por drogas o tóxica Síndrome de Byler Enfermedad de Wilson fulminante Colestasis familiar MisceláneosErrores congénitos del metabolismo Enfermedad de Caroli Con enfermedad hepática Hígado poliquístico del adulto Enfermedad de Wilson Adenomatosis hepática Deficiencia de alfa 1 antitripsina Traumatismo masivo de hígado Tirosinemia Insuficiencia hepática en el embarazo Hemocromatosis Síndrome de Budd-Chiari Fibrosis quística Sin enfermedad hepática Hiperlipoproteinemia tipo II homozigota Hiperoxaliuria tipo I Deficiencias del ciclo de la urea Deficiencia de proteína C-S

Sarcoidosis Enfermedad venooclusiva hepática Enfermedad injerto versus huésped Síndrome de Alagille Amiloidosis

En nuestro país, en una serie reciente de 442 trasplantes hepáticos realizados en un solo centro (Fundación Favaloro, Buenos Aires) entre junio 1995 y abril 2005, la cirrosis fue la patología original en el 79% (86% adultos; 14% niños) de los pacientes, mientras que la insuficiencia hepática fulminante representó el 21% (57% adultos; 43% pediátricos) de los procedimientos. En el caso del trasplante electivo, la cirrosis relacionada con la hepatitis por virus C representó el 28% de las indicaciones, con una incidencia significativa de hepatitis autoinmume (11%), y una distribución amplia de las otras causas. En el caso de la insuficiencia hepática fulminante, las causas indeterminadas en los adultos y la hepatitis A (50-75%) en los niños fueron las etiologías principales.

CONTRAINDICACIONES

A medida que el trasplante hepático ha evolucionado, la lista de contraindicaciones absolutas se ha refinado, mientras que la lista de indicaciones se ha expandido. Las contraindicaciones absolutas (Tabla 2) son circunstancias que resultan en una evolución del trasplante tan desfavorable que el procedimiento no debe ser ofrecido. Las contraindicaciones

relativas, por su parte, se asocian con una disminución de la sobrevida pero no de una magnitud tal que contraindiquen totalmente el trasplante.

Tabla 2. Contraindicaciones absolutas para el trasplante hepático.

Seropositividad para VIH (?)

Enfermedad maligna extrahepática

Colangiocarcinoma

Sepsis activa

Alcoholismo activo o abuso de drogas ilícitas

Insuficiencia hepática fulminante con hipertensión endocraneana sostenida (PIC >50 mm Hg)

Enfermedad pulmonar o cardíaca avanzada

Incapacidad para cumplir con el protocolo de inmunosupresión

Anormalidades anatómicas que impidan el procedimiento

MOMENTO DE REALIZAR EL TRASPLANTE Y ALOCACION DE ORGANOS

El momento de realización del trasplante debe tomar en cuenta una serie compleja de variables, incluyendo la historia natural de la enfermedad de base. La cirrosis biliar primaria es la enfermedad de historia más predecible, y el empleo de los índices pronósticos diseñados por la Mayo Clinic, que incorporan los valores de bilirrubina y albúmina séricos, la edad, tiempo de protrombina y la presencia o ausencia de edemas, han demostrado que la sobrevida del paciente con trasplante es mejor cuando se compara con el tratamiento de soporte en pacientes con esta enfermedad. El grupo de O’Grady, por su parte, ha diseñado una valoración diagnóstica para indicar el trasplante hepático en pacientes con insuficiencia hepática fulminante (ver Cap.: insuficiencia hepática fulminante).

Para categorizar a los pacientes cirróticos y definir su posición relativa en las listas de espera se ha utilizado el escore Model for End Stage Liver Disease/Pediatric ELD (MELD/PELD), reconociendo situaciones especiales de emergencia en pacientes individuales. Se considera un estado de emergencia a aquellos pacientes con insuficiencia hepática fulminate y una expectativa de vida sin trasplante de menos de siete días, pacientes con fallo primario del injerto o aquellos con trombosis de la arteria hepática durante la primera semana postrasplante. A los pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio II se les asigna un escore de 22 y un punto extra por cada tres meses en lista de espera. Algunas condiciones son consideradas como casos especiales: a los

pacientes con síndrome hepatopulmonar se les asignan un escore de 20 puntos, los pacientes con amiloidosis reciben un escore de 16; y la presencia de hiponatremia parece ser una importante adición al MELD.

El escore MELD, se obtiene con la siguiente fórmula: MELD: 9,6 x log. e (creatinina) + 3,8 x log. e (bilirrubina) + 11,2 x log. e (INR) + 6,4. El escore MELD puede ser fácilmente calculado en base a una tabla que se encuentra en los siguientes sitios web: www.thedrugmonitor.com/meld.html y www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomoldel6.html y http://medcalc3000.com/UNOSMeld.htm., y que sólo requiere ingresar los valores de creatinina, bilirrubina e INR.

En forma ideal, los pacientes deben ser identificados y referidos para trasplante cuando la sobrevida estimada sea menor de uno o dos años, pero antes de que se desarrollen complicaciones repetidas o progresivas, que incrementan los riesgos y los costos del trasplante. En este sentido, se ha comprobado que los pacientes referidos antes de estar severamente descompensados, pueden ser transplantados antes de que se deterioren y tienen mejor sobrevida postrasplante.

En base a datos muy recientes del UNOS (EE.UU.), se comprobó un beneficio en términos de sobrevida en el primer año postrasplante en pacientes cuyo MELD fue mayor de 18. En pacientes cuyo escore MELD fue menor de 15, el riesgo de muerte en el primer año postrasplante fue mayor que permaneciendo en lista de espera. Ello ha llevado a indicar que los pacientes con un MELD menor de 15 no sean sometidos a trasplante.

EVALUACION PRETRASPLANTE

Los objetivos del proceso de evaluación de los candidatos a trasplante hepático incluyen:

1. Determinar tan exactamente como sea posible la causa específica de la enfermedad hepática.

2. Documentar la severidad de la enfermedad hepática y en qué medida la misma deteriora la capacidad funcional.

3. Intentar una evaluación objetiva del estado intelectual, social y psiquiátrico del recipiente potencial.

4. Determinar en qué medida otros tratamientos médicos o quirúrgicos pueden ser una alternativa del trasplante hepático, o pueden contribuir a mejorar la situación antes del trasplante.

5. Establecer la presencia de otras enfermedades o contraindicaciones potenciales.

6. Realizar una evaluación infectológica completa destinada a eliminar contraindicaciones absolutas o relativas (Ver Tabla 2).

7. Comprobar la posibilidad técnica anatómica de la realización del trasplante.

Los candidatos a trasplante hepático deben ser sometidos a una serie de exámenes de laboratorio destinados a evaluar las funciones orgánicas específicas y a detectar anomalías asociadas. En las Tablas 3, 4 y 5 se indican los exámenes de rutina, adicionales e infectológicos que se deben realizar en esta circunstancia. Si el paciente permanece en lista de espera, es recomendable la reevaluación periódica, cada seis meses, de los exámenes precedentes.

Tabla 3. Exámenes de laboratorio de rutinaHemograma completo con recuento de plaquetasElectrolitos séricos y estado ácido baseGlucosa en sangre y orinaExamen completo de orinaUrea, creatinina, clearance de creatininaBilirrubina, ALAT, ASAT, colinesterasa, GGT, fosfatasa alcalinaAlbúmina sérica y proteinograma electroforéticoPerfil completo de coagulaciónColesterol, triglicéridos, ácido úricoTests de función tiroideaGrupo y factor sanguíneoAntígenos tumorales: CEA, alfafetoproteína, antígeno prostático en hombres

Tabla 4. Exámenes de laboratorio adicionales en circunstancias indicadasExámenes inmunológicos: anticuerpos antinucleares, antimusculares, antimitocondriales, antifosfolípidos Ceruloplasmina, cobre urinarioFenotipo para alfa 1 antitripsinaEstudios de hierro: Fe, TIBC, ferritina

Tabla 5. Evaluación infectológica pretrasplanteSerología para hepatitis B, C, Epstein-Barr, citomegalovirus, varicella-zoster y rubéolaTitulo de anticuerpos antitoxoplasmaDetección de anticuerpos anti VIHFTA abs.Cultivos de orina y líquido ascítico (otros si se consideran necesarios)Examen parasitológico de materia fecalTests cutáneos para tuberculosis y micosis específicas en áreas endémicasEvaluación serológica para enfermedad de Chagas

La determinación de la necesidad de un trasplante y de la posibilidad de realización desde el punto de vista anatómico depende tanto de la evaluación clínica como del diagnóstico por imágenes. La necesidad de un trasplante estará determinada por el grado de insuficiencia hepática y por sus efectos sobre la expectativa de vida. La viabilidad de realizar un trasplante depende de consideraciones anatómicas relativas al tamaño del órgano, permeabilidad del sistema venoso portal y presencia de anomalías vasculares.

El objeto de la evaluación por imágenes pretrasplante es establecer aquellas condiciones que pueden impedir el trasplante o que pueden hacer necesario modificar la técnica quirúrgica habitual. Las lesiones de la vena porta son causas primarias para contraindicar el trasplante o para exigir un cambio en la técnica quirúrgica. Otras contraindicaciones potenciales para el trasplante son la presencia de lesiones malignas primarias o metastásicas del hígado o de los conductos biliares, abscesos focales e infecciones sistémicas. Las anomalías congénitas de la vena cava inferior y de las vísceras abdominales, aunque infrecuentes, también pueden dificultar el trasplante.

Los estudios de mayor utilidad en la evaluación pretrasplante son la ecografía, la tomografía axial computada y la angiografía. Otros exámenes menos frecuentes incluyen la colangiografía, los estudios baritados y la resonancia magnética por imágenes.

INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA EN EL RECEPTOR

Está fuera de los objetivos del presente capítulo realizar una descripción detallada del procedimiento quirúrgico y anestésico en el trasplante hepático. Sin embargo, es necesario un conocimiento básico del curso intraoperatorio, con el objeto de realizar el control posoperatorio y reconocer las complicaciones posibles.

La operación puede ser convenientemente dividida en tres fases, cada una de las cuales presenta implicancias anestésicas y quirúrgicas particulares.

Fase preanhepática. La fase preanhepática se extiende desde el momento de la incisión quirúrgica hasta que se aísla el hígado de la circulación.

La incisión más comúnmente utilizada en la actualidad es la subcostal bilateral con prolongación ascendente hasta el xifoides. Esta incisión, con la ayuda de retractores adecuados, permite un abordaje quirúrgico correcto y amplio, tanto del retroperitoneo como de la zona diafragmática, áreas que, por la circulación colateral existente en la mayoría de los enfermos, presentan la mayor dificultad en la disección como en la hemostasia.

Se aislan el hígado nativo, sus vasos y la vía biliar. Una vez localizado el hilio hepático, se reparan el colédoco, la arteria hepática y la vena porta. Se individualiza la vena cava infrahepática, y se incinden los ligamentos triangulares y falciforme hasta identificar la vena cava suprahepática, reparándose ésta justo por debajo del diafragma. Ninguna de estas estructuras debe ser seccionada hasta que el hígado del donante no ha llegado a la sala de cirugía.

Este período tiene una duración variable. Si el paciente ha sido sometido a una cirugía abdominal previa pueden existir múltiples adherencias que dificultan el acceso al hilio. La hipertensión portal puede producir una gran circulación colateral en la piel, fascia y peritoneo, exigiendo una meticulosa hemostasia y transfusiones.

Al final de las maniobras descriptas se realiza la comprobación de la tolerancia hemodinámica a la oclusión portal y cava. Si la oclusión de la vena cava y porta es bien tolerada por el paciente, se descarta la utilización del bypass venovenoso. Si la alteración es manifiesta, en este momento se inicia la sección de las venas correspondientes, para lo cual ya se ha preparado previamente el campo.

En estos momentos el hígado se encuentra fijado exclusivamente por sus elementos vasculares. La hepatectomía se inicia mediante la sección del hilio hepático: la vía biliar principal, la arteria hepática propia y la vena porta, que se realiza lo más cercana al hígado. Posteriormente se secciona la vena cava infrahepática y por último, la vena cava inferior suprahepática.

Fase anhepática. Una vez completada la hepatectomía se realiza una prolija hemostasia. Simultáneamente se realiza una cirugía de banco en el hígado del donante preparando los vasos. Esta técnica habitualmente insume alrededor de 60 minutos. El hígado del donante se coloca luego en el campo operatorio y las anastomosis vasculares se realizan en el siguiente orden: vena cava suprahepática, vena cava infrahepática, vena porta y arteria hepática. Antes de terminar la sutura de la vena porta se coloca un catéter en su interior y se inicia el lavado y el arrastre del líquido de preservación del interior del hígado. Esta perfusión se puede hacer con 500 ml de solución de Ringer-lactato, o albúmina o Hemacel. Al terminar la perfusión se abre la vena porta del receptor y se eliminan los primeros 200 ml de sangre a través del catéter colocado previamente en la vena cava infrahepática, antes de soltar el clamp vascular colocado en la cava infradiafragmática. Por último, una vez revascularizado el hígado, se suelta el clamp vascular de la cava infrahepática.

Luego de la reperfusión, el órgano del donante cambia de color, aunque pueden quedar áreas de inadecuada perfusión hasta que se restablece el flujo de la arteria hepática.

Fase posanhepática. La anastomosis de la arteria hepática se debe realizar con una técnica quirúrgica meticulosa. La anastomosis puede ser término-terminal entre la arteria hepática del donante y del receptor, pero si existe una discrepancia de tamaño conviene colocar un puente a la aorta, en general utilizando la arteria ilíaca del donante.

La parte final del procedimiento consiste en la reconstrucción biliar. Se han propuesto varias técnicas para la reconstrucción de la vía biliar, pero al momento actual el método preferido en adultos con conductos extrahepáticos normales es la anastomosis término-terminal colédoco-coledociana sobre tubo en T. El tubo en T se utiliza para evaluar el flujo de bilis y se deja en su lugar entre seis y ocho semanas. En los casos en que esta anastomosis no es posible, como en el colangiocarcinoma, colangitis esclerosante, atresia biliar u otras anomalías del árbol biliar, se debe realizar una hepático-yeyunostomía con un asa en Y de Roux.

Una vez finalizadas todas las suturas, el aspecto más importante antes de iniciar el cierre de la laparotomía es conseguir una hemostasia prácticamente completa. Siempre se colocan drenajes abdominales.

En los últimos años se han descrito una serie de variaciones de la operación estándar, incluyendo la técnica de piggy-back. En ésta, la vena cava inferior del recipiente es preservada, la vena cava infrahepática del donante es superpuesta, y la vena cava suprahepática es anastomosada en la confluencia de las venas hepáticas del recipiente. Con esta técnica, la vena cava del recipiente no necesita ser completamente ocluida durante la anastomosis, lo que permite que la sangre de la parte inferior del cuerpo retorne al corazón, sin la necesidad de un bypass venovenoso.

En respuesta a la escasez de donantes, especialmente en niños pequeños, se han utilizado con frecuencia creciente técnicas con donante vivo relacionado o con secciones de hígado (técnica de split-liver). Cuando se recurre a un donante vivo, habitualmente se utiliza el segmento lateral izquierdo o el lóbulo izquierdo. En la técnica de split-liver, el órgano del donante se divide en dos segmentos, cada uno de los cuales es subsecuentemente transplantado en dos receptores.

MANEJO POSOPERATORIO INMEDIATO

Inmediatamente después del trasplante, el paciente es derivado a la Unidad de Cuidados Intensivos, donde el tratamiento es supervisado en forma conjunta por el equipo de terapia intensiva y el grupo de trasplante.

En forma rutinaria el paciente se encuentra intubado y en asistencia respiratoria mecánica, con vía arterial, varias vías venosas, catéter de Swan-Ganz, sonda vesical, sonda nasogástrica, tubo en T en la vía biliar y drenajes abdominales.

El paciente es mantenido en asistencia respiratoria mecánica hasta que esté despierto y muestre una adecuada función del injerto. La cantidad de fluidos a administrar debe ser la mínima compatible con una adecuada estabilidad hemodinámica; muchos pacientes presentan una sobrecarga hídrica en el posoperatorio inmediato. Se debe controlar el volumen urinario y el de los drenajes en forma horaria. El cuidado de las heridas se debe realizar con técnica estéril. El volumen y las características de la bilis se debe registrar diariamente.

Cada seis horas en el primer día y luego diariamente, se debe realizar un control de la química sanguínea. En caso necesario estos análisis se pueden repetir con más asiduidad. Mientras el paciente está en terapia intensiva, se debe realizar una radiografía de tórax diaria. En el tercer día del posoperatorio es recomendable realizar un ecodoppler abdominal para confirmar la permeabilidad de la vena porta y de la arteria hepática. La ausencia de señal arterial debe confirmarse por angiografía. En el mismo día se debe realizar una colangiografía por el tubo en T para evaluar la reconstrucción biliar.

El tiempo de estadía del paciente en terapia intensiva es variable y depende de las complicaciones que puedan surgir durante estos primeros días del posoperatorio. Si no hay complicaciones graves, la estancia oscila entre cinco y siete días.

Estabilización hemodinámica. La evaluación clínica de la perfusión está dificultada por la persistencia de acción de los agentes anestésicos y por la hipotermia. Se deben medir la presión venosa central, la presión capilar pulmonar, el volumen minuto cardíaco, la disponibilidad y el consumo de oxígeno y el nivel de lactato. Los niveles normales indican una adecuada perfusión tisular. El reemplazo de fluidos se deberá realizar teniendo en cuenta las presiones de lleno ventriculares. Como ya se adelantó, con frecuencia estos pacientes llegan sobrehidratados, debiendo intentarse normalizar el balance para evitar el edema pulmonar. En forma característica, los pacientes en el posoperatorio presentan un estado hiperdinámico con alto volumen minuto cardíaco y baja resistencia periférica; la presencia de un bajo volumen minuto cardíaco asociado con hipotensión arterial sugiere una enfermedad cardíaca preexistente.

Cuidado respiratorio. El manejo respiratorio requiere de un soporte ventilatorio adecuado con manipulación de la frecuencia respiratoria, volumen corriente y relación I:E; mientras que la oxigenación se asegura con un nivel adecuado de FiO2 y de PEEP. La asistencia respiratoria se debe mantener hasta que el paciente esté totalmente despierto y alerta, sea capaz de responder a órdenes, pueda proteger su vía aérea, demuestre una buena función del injerto y sea capaz de mantener una adecuada oxigenación y ventilación.

En los casos no complicados, el paciente es extubado dentro de las primeras 24 horas. Mientras el paciente esté en terapia intensiva se deben realizar controles seriados de gases en sangre y una radiografía de tórax diaria.

Los pacientes con enfermedad debilitante severa previa al trasplante pueden requerir un soporte ventilatorio prolongado. Las atelectasias son frecuentes, siendo conveniente realizar una intensa fisioterapia. También es habitual la presencia de un derrame pleural derecho, que si no compromete la función respiratoria, no debe ser evacuado.

Control nefrometabólico. Los pacientes con insuficiencia hepática terminal habitualmente presentan una disfunción renal. La mayoría de los pacientes ingresan a terapia intensiva sobrehidratados luego del trasplante. La terapéutica con fluidos debe ser guiada por los parámetros hemodinámicos. Una vez optimizada la presión capilar pulmonar, en valores no superiores a 14 mm Hg, se puede intentar aumentar la diuresis con infusión de diuréticos. Si existe una sobrehidratación masiva, como la que se observa luego de un procedimiento quirúrgico muy complicado que requiere gran volumen de transfusión, puede ser conveniente realizar una hemofiltración. En los pacientes con insuficiencia renal aguda parenquimatosa se debe instituir precozmente la hemodiálisis.

Se debe controlar el nivel de electrolitos, en particular sodio, potasio, calcio, magnesio y fosfato. El nivel de potasio debe ser monitorizado debido a que la toxicidad por ciclosporina puede producir hiperkalemia y los diuréticos pueden inducir hipokalemia. El nivel de magnesio debe ser mantenido por encima de 2 mg/dl para evitar convulsiones inducidas por ciclosporina. El calcio

debe ser mantenido en un nivel de calcio iónico por encima de 1,1 mMol/L. Los niveles de fósforo deben mantenerse por encima de 2,5 mg/dl para evitar la debilidad de los músculos respiratorios y la alteración de la disociación de la oxihemoglobina.

Los pacientes diabéticos presentan un problema terapéutico debido a las frecuentes fluctuaciones de los niveles de glucosa. Los corticoides, la ciclosporina y el tacrolimus son diabetogénicos. La mayoría de los pacientes en tratamiento con hipoglucemiantes orales en el preoperatorio requieren insulina en el posoperatorio, y muchos sin historia previa de diabetes la pueden desarrollar luego del trasplante. El tratamiento del rechazo con altas dosis de esteroides puede hacer muy dificultoso el control de la glucemia.

Se debe prestar atención a los pacientes con función marginal del injerto, ya que están predispuestos a la hipoglucemia. Los pacientes con insuficiencia hepática fulminante pueden estar hipoglucémicos en el pre e intraoperatorio, recomendándose en este caso una infusión continua de dextrosa al 10%.

Vigilancia infectológica. Se debe hacer un control estricto de las manifestaciones clínicas, radiológicas y biológicas de infección. La aparición de una infección intraabdominal o extraabdominal durante los primeros días del posoperatorio es de alta morbimortalidad si no se detecta muy precozmente y se trata adecuadamente.

En el acto operatorio y el posoperatorio inmediato se debe instaurar una pauta de profilaxis antibiótica, que será variable para cada institución, en particular en función de la flora existente y de la incidencia de infecciones por estafilococo meticilino-resistente.

Soporte nutricional. Los pacientes con trasplante hepático en general presentan malnutrición y depleción proteica. Luego de un trasplante exitoso, se debe esperar un retorno a la normalidad. En los pacientes severamente desnutridos, sin embargo, éste es un proceso largo y a veces dificultoso.

En los casos no complicados, el aporte oral se comienza en el segundo o tercer día del posoperatorio, con líquidos y probando la tolerancia a la dieta. En los pacientes que requieren prolongado soporte respiratorio y que no son capaces de reasumir la ingestión oral, se debe intentar una vía alternativa de nutrición, ya sea enteral o parenteral.

Cuidado de las heridas y control de los drenajes. Aparte de realizar curaciones con material seco y estéril, las heridas operatorias no requieren otro cuidado. En ocasiones se produce una pérdida de líquido de ascitis, en cuyo caso se deben mantener curaciones secas y se debe proteger la piel adyacente.

Es necesario realizar un control cuidadoso de la salida de sangre por los drenajes durante las primeras horas del posoperatorio. No es excepcional que el paciente tenga que ser reoperado durante este período para solucionar una hemorragia del área operatoria. Los tubos de drenaje deben ser retirados cuando el líquido emergente es claro, habitualmente entre el tercero y el décimo día del posoperatorio.

Se debe realizar una colangiografía entre el tercero y el séptimo día del posoperatorio para evaluar el conducto biliar. En ausencia de pérdida u obstrucción el tubo puede ser cerrado. En ausencia de ascitis o de disfunción hepática, el tubo en T se debe retirar al tercer mes del posoperatorio.

Controles de laboratorio. El control biológico postrasplante hace necesario un seguimiento continuo con exámenes de laboratorio, de acuerdo a las pautas que a continuación se sugieren:a.- A la llegada del enfermo a UTI:

GlucemiaSodio, potasio, magnesio, calcio iónico, fosfato

Hematocrito y hemoglobinaGasometría arterial y equilibrio ácido baseRecuento de plaquetas, tiempo de protrombina, aPTT, dosaje de PDFUrea y creatininaDosaje de ALAT, ASAT, bilirrubina, colinesterasa, fosfatasa alcalina, GGT

b.- Durante el resto de las primeras 24 horas:Hematocrito cada 6 horas

Glucemia cada 4 a 6 horasGasometría cada 6 horasRecuento de plaquetas y tiempo de protrombina cada 6 horasSodio, potasio, calcio iónico, magnesio cada 6 horas

c.- Entre los días 1 y 14: exámenes diarios:GlucemiaSodio, potasio, magnesio, calcio, fosfatoGasometría arterial y equilibrio ácido baseRecuento de plaquetas, tiempo de protrombinaUrea, creatinina, albúminaDosaje de ciclosporina o de tacrolimus

d.- Entre la tercera y la quinta semana: idem anterior dos veces por semana.e.- Entre la sexta y la novena semana: idem anterior una vez por semana.

Evaluación de la función hepática. El hígado desempeña un rol fundamental en el metabolismo y la homeostasis orgánica. Las manifestaciones de la disfunción hepática son por lo tanto múltiples. En el período posoperatorio inmediato, la función hepática se refleja claramente en el estado clínico del paciente así como en los exámenes de laboratorio. Desde el segundo día del posoperatorio se asiste a una progresiva normalización de la función hepática, que suele completarse durante la primera semana. La ausencia o interrupción de esta normalización de la función hepática, así como el empeoramiento de la misma, debe ser detectado precozmente, ya que requiere una rápida evaluación para establecer el diagnóstico etiológico de la anomalía e iniciar el tratamiento adecuado. Los parámetros a evaluar incluyen:

Estado mental. Los pacientes con estado mental normal antes del trasplante deben despertar rápida y totalmente luego de la cirugía. Si esto no ocurre se debe sospechar un mal

funcionamiento del injerto. Los pacientes en coma hepático previo al implante pueden tardar varios días en despertar.

Función renal. La función renal está íntimamente relacionada con la función hepática, y en los pacientes con mala función del injerto rápidamente se instala una insuficiencia renal. La disfunción renal en pacientes con síndrome hepatorrenal puede revertir rápidamente luego del trasplante, pero más frecuentemente se asiste a una resolución lenta de la falla renal. Se debe tener en cuenta siempre el rol posible de las drogas con efecto nefrotóxico.

Producción de bilis. La producción de bilis en el período posoperatorio precoz es un buen parámetro de la función hepática. En los pacientes que tienen un tubo en T en la vía biliar, es fácil realizar una evaluación del volumen y de las características de la bilis. Un hígado con buena función debe producir 100 o más ml de bilis en 24 horas. La bilis normal es viscosa y amarillo caoba. La bilis acuosa, gris o muy escasa, es evidencia de daño del injerto, ya sea isquémico o inmunológico.

Corrección de la coagulopatía. Independientemente de la coagulopatía previa al injerto, la coagulación debe normalizarse rápidamente luego de la colocación del nuevo hígado. Esto es evidente aun durante el acto quirúrgico, y en pacientes con buena función del injerto los exámenes de coagulación, en particular el tiempo de protrombina, se normalizan en el segundo día del posoperatorio. El recuento plaquetario puede disminuir en los primeros cinco a siete días del trasplante, para recuperarse luego.

Exámenes analíticos. Las transaminasas son liberadas en la circulación a partir de los hepatocitos lesionados. Su nivel refleja el grado de lesión isquémica producido durante el proceso de trasplante. Las mismas generalmente alcanzan su mayor nivel en el segundo o tercer día del posoperatorio y luego disminuyen rápidamente. Los pacientes en los cuales el injerto no sufre una lesión significativa pueden tener transaminasas en el rango de 200-300 UI; con lesión severa, los niveles pueden superar las 5.000 UI.

La bilirrubina no se correlaciona bien con la función del injerto, su nivel luego de la cirugía está influido por los niveles preoperatorios y por la cantidad de transfusiones realizadas. En el cuarto o quinto día, la bilirrubina comienza a descender; una persistencia o elevación de los niveles a partir de este momento sugieren una disfunción del injerto o un problema técnico en la anastomosis biliar.

Tratamiento inmunosupresor. Cada grupo de trasplante tiene su propio modelo de empleo de inmunosupresores. En el período peritrasplante, es habitual utilizar un régimen de tres drogas para iniciar la inmunosupresión. En forma ideal, la administración de las drogas debe comenzar antes de la exposición a los antígenos extraños, o sea en el período preoperatorio. Se deben administrar dosis de metilprednisolona de 500 mg y de azatioprina de 2 mg/kg endovenosas. Inmediatamente después de la reperfusión del injerto se administra una dosis de 500 a 1.000 mg de metilprednisolona. La ciclosporina o el tacrolimo no se deben administrar hasta que se obtenga un buen volumen urinario y el nuevo hígado empiece a funcionar, lo cual se evidencia por la producción de bilis y la normalización de la coagulación.

Como alternativa, la inmunosupresión puede iniciarse con el uso de anticuerpos policlonales (timoglobulina) o monoclonales, en lugar de ciclosporina. Los pacientes tratados con este régimen probablemente experimenten menos rechazos precoces.

Tanto el tacrolimo como la ciclosporina A contribuyen al desarrollo de insuficiencia renal crónica en el periodo postrasplante. Se ha descrito el aumento agudo de la creatinina en el inicio del uso de estos agentes, y ello se relaciona con cambios en la hemodinamia renal. La disfunción renal puede no progresar y generalmente es dosis dependiente, siguiendo las elevaciones de los niveles de creatinina a las elevaciones en los niveles séricos de los inhibidores de la calcineurina. Existen estudios que demuestran que la nefrotoxicidad crónica puede ser evitada utilizando rapamicina como agente inmunosupresor primario. Por otra parte, el empleo de dosis muy bajas de inhibidores de la calcineurina, permitiría eliminar la toxicidad renal sin alterar el grado de inmunosupresión.

COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE HEPÁTICO

MALA FUNCIÓN PRECOZ DEL INJERTO

La mala función precoz del injerto es un espectro clínico caracterizado por varias manifestaciones, que incluyen: incapacidad para despertar en el postoperatorio, inestabilidad hemodinámica, escasa producción de bilis, aumento del tiempo de protrombina, disfunción renal, aumento en las transaminasas y en la bilirrubina, acidosis láctica e hipotermia persistente.

La forma más severa de mala función precoz del injerto se ha denominado ausencia primaria de función (primary nonfunction), y se observa en aproximadamente el 2 al 5% de los procedimientos. La ausencia primaria de función se caracteriza por una necrosis masiva del hígado asociada con ausencia de función. Los factores etiológicos posibles de la mala función precoz del injerto incluyen presencia de enfermedades hepáticas en el dador, errores técnicos, injuria por isquemia y daño inmunológico.

Si bien no es frecuente que se ignore una afectación previa del hígado del donante, la esteatosis, en particular la forma macrovesicular, se ha asociado con mala función precoz. En caso de sospecha de hígado graso, se recomienda realizar una biopsia del hígado del donante antes de proceder al implante. Otras causas relacionadas con el donante incluyen edad extrema, larga estadía hospitalaria y un tiempo de isquemia caliente de más de 18 horas.

Las fallas técnicas son infrecuentes, justificando menos del 10% de la mala función precoz del injerto en el adulto. En niños, en los cuales la arteria hepática es pequeña y puede trombosarse, los factores técnicos son causa más frecuente de esta afectación. La trombosis temprana de la vena porta, si bien infrecuente, puede producir un cuadro dramático de insuficiencia hepática fulminante. Si se sospecha una alteración vascular como causa de la mala función precoz del injerto, se deberá recurrir a un método de diagnóstico por imágenes para su detección (ver más adelante).

Si bien actualmente se ha reconocido la posibilidad del rechazo hiperagudo, no está claro en qué medida el mismo juega un rol en el espectro de la falla precoz del injerto.

La injuria isquémica durante el período de preservación probablemente sea la causa más frecuente de mala función precoz del injerto. Aunque los avances en la preservación orgánica a través del uso de la solución de Wisconsin ha reducido la injuria de preservación, las complicaciones postrasplante debido a la preservación y reperfusión son comunes. La injuria isquémica en el injerto puede ser dividida en dos tipos: isquemia fría, por preservación prolongada, que lesiona las células sinusoidales, en particular las células endoteliales, y la isquemia caliente, que ocurre durante el implante del órgano y resulta en lesión hepatocítica. Los hígados grasos son altamente sensibles tanto a la injuria fría como caliente.

En su forma más dramática, la mala función precoz del injerto se evidencia en la sala de operaciones, manifestándose por acidosis y coagulopatía. La forma grave se caracteriza por necrosis hepática masiva y simula la insuficiencia hepática fulminante, acompañandose habitualmente de coagulopatía, SDRA, insuficiencia renal aguda, hipoglucemia, edema cerebral, hipotensión, trastornos ácido base e hiperpotasemia. Si en las primeras 48 horas del posoperatorio el paciente no se despierta y desarrolla insuficiencia renal, la necesidad de un retrasplante urgente es obvia. La plasmaféresis con reemplazo de factores de coagulación utilizando plasma fresco congelado puede mejorar el cuadro clínico y proveer un tiempo para la realización del nuevo trasplante.

Los pacientes con formas menos severas de mala función precoz del injerto presentan un dilema terapéutico más difícil. Los mismos aparecen razonablemente bien inicialmente, se despiertan bien y presentan una escasa alteración de la función renal. Sin embargo, la producción de bilis es escasa y las transaminasas aumentan por encima de 2.500 UI. Se admite que la mitad de estos pacientes evolucionan bien, pero el resto requiere un nuevo trasplante. Grande y colaboradores han presentado evidencias de una mejor evolución en este grupo de pacientes, en particular si los mismos muestran mejoría de sus parámetros bioquímicos a partir del tercer día del trasplante. En su serie, el 86% de los pacientes con mala función precoz del trasplante no requirieron retrasplante, presentando una resolución espontánea de la disfunción hepática.

RECHAZO

El rechazo debe ser definido como una lesión del injerto resultante de una respuesta inmune del recipiente dirigida específicamente contra aquél. El rechazo puede ser producido por anticuerpos, por células inmunocompetentes, o por ambos.

Rechazo hiperagudo. Hasta hace algunos años se ignoraba la existencia del rechazo hiperagudo por anticuerpos preformados en los pacientes sometidos a trasplante hepático. Actualmente, sin embargo, este cuadro se constata rara vez, en particular en trasplantes realizados entre individuos ABO incompatibles. Es difícil distinguir entre el rechazo hiperagudo y la mala función precoz del injerto debida a daño isquémico. La presencia de un crossmatch positivo entre donante y receptor tiende a sostener el diagnóstico de rechazo hiperagudo.

El rechazo humoral en estos implantes ABO incompatibles es mediado por la deposición vascular de isoaglutininas IgM y complemento, produciendo disrupción vascular, hemorragia masiva e infarto. En algunos casos el rechazo ocurre inmediatamente luego del trasplante, pero en otros se manifiesta después de días o semanas.

La plasmaféresis, al suprimir los anticuerpos de la circulación, puede ser beneficiosa durante el tiempo necesario hasta disponer de otro hígado para retrasplante.

Rechazo celular. En el pasado el rechazo celular se denominó rechazo agudo, en referencia al tiempo precoz de su aparición luego del trasplante. Aunque el rechazo celular habitualmente se produce en las primeras tres semanas que siguen al procedimiento, puede ocurrir en cualquier etapa del curso postrasplante.

Un rechazo celular clínicamente evidente se detecta en la mitad de todos los recipientes de trasplante hepático. El rechazo celular típico, que requiere el reconocimiento y procesamiento de los antígenos extraños y la proliferación de linfocitos T dirigidos contra éstos, rara vez se observa antes del quinto día del posoperatorio, apareciendo en promedio a los 10 días y mas tardíamente en los pacientes que reciben globulina antilinfocítica para la inmunosupresión. El rechazo se manifiesta por fiebre, astenia, anorexia, depresión, dolor en el hipocondrio derecho, disminución del volumen de bilis y elevación de las transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina y GGT.

Una serie de condiciones pueden simular el rechazo, por lo cual es aconsejable seguir un protocolo de diagnóstico adecuado.

En el período inmediato al trasplante debe destacarse la trombosis de la arteria hepática. El ecodoppler generalmente es suficiente para descartar este diagnóstico, pero en los casos dudosos se debe recurrir a la angiografía. Las complicaciones biliares también pueden simular un rechazo, y en estos casos se debe recurrir a la visualización de la vía biliar mediante colangiografía.

Las hepatitis deben ser distinguidas del rechazo por la biopsia; esta diferenciación puede ser dificultosa aun para un patólogo experto. El herpes, EBV y los adenovirus pueden producir una disfunción hepática precoz y severa; la hepatitis B y C, ya sean recurrentes o de novo adquiridas durante el trasplante, generalmente se desarrollan más tardíamente, entre tres y seis meses después del procedimiento. Otros diagnósticos diferenciales menos frecuentes incluyen colestasis simple posoperatoria, colangitis aguda, hepatotoxicidad por drogas e infección bacteriana grave intra o extrahepática. Como es obvio, es fundamental distinguir estas condiciones del rechazo, puesto que la terapéutica difiere totalmente.

Si no es posible definir el diagnóstico con la metodología propuesta se debe recurrir a la biopsia hepática. La misma debe realizarse por vía transcutanea o en caso de alto riesgo por la presencia de ascitis o de coagulopatía por vía transyugular. Basado en la severidad de la lesión se han descrito distintos grados de rechazo. El grado histológico de rechazo celular se debe correlacionar con los hallazgos clínicos y los datos bioquímicos para alcanzar una evaluación completa de la severidad del mismo.

La primera línea de tratamiento del rechazo celular es el empleo de altas dosis de esteroides. Se administran 1.000 mg de metilprednisolona durante dos o tres días, para reducir luego la dosis del mismo modo que se hace en el posoperatorio inmediato. Es recomendable ajustar las dosis de ciclosporina para alcanzar unos niveles valle de 600-900 µg/ml, y mantener la dosis de azatioprina en 2 mg/kg/día. Si la respuesta no es satisfactoria, o si el rechazo persiste luego de completar el ciclo de esteroides, se debe emplear OKT3, globulina antilinfocítica o tacrolimus.

Rechazo ductopénico o crónico. El rechazo ductopénico o crónico es una entidad clínica caracterizada por la destrucción progresiva de la vasculatura y secundariamente, de los conductos biliares sin la intensa infiltración celular de los tractos portales que se observa en el rechazo celular típico. El término crónico no es correcto, ya que este fenómeno puede ocurrir en forma relativamente precoz luego del trasplante, dentro de los primeros meses, y progresar rápidamente. El rechazo ductopénico ocurre en el 2 al 17% (media 8%) de los pacientes sometidos a trasplante. En la actualidad esta incidencia parece haber disminuido.

El rechazo crónico se debe sospechar ante la presencia de un síndrome colostático, con aumento marcado de la fosfatasa alcalina y de la gammaglutamiltraspeptidasa. La biopsia demuestra una injuria ductal marcada con escaso infiltrado celular. A diferencia del rechazo celular, en el cual la histopatología es característica y de reconocimiento fácil por un patólogo entrenado, el diagnóstico de rechazo ductopénico es menos fácilmente reproducible. El FK506, utilizado en forma relativamente precoz en el curso del síndrome, podría ser útil para revertir el proceso.

COMPLICACIONES VASCULARES

Las complicaciones vasculares son una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en el paciente trasplantado. La arteria hepática es más frecuentemente afectada que la vena porta. Se debe sospechar el diagnóstico de una alteración vascular cuando: a) el paciente presenta una falla hepática aguda, b) aparecen bacteriemias recurrentes, c) aparece sangrado por várices esofágicas, d) existe una pérdida de bilis o una hemobilia, y e) aparecen hemorragia digestiva o sangrado por los drenajes abdominales.

Trombosis arterial. La trombosis de la arteria hepática es una complicación técnica que ocurre en el 1,6-10,5% de los trasplantes hepáticos en adultos y hasta el 25% en niños, y representa la complicación arterial más grave y frecuente. La incidencia de trombosis es más alta en los niños debido al menor calibre de los vasos. También es posible que exista una menor tolerancia para la reducción del flujo sanguíneo con subsecuente trombosis.

La trombosis de la arteria hepática puede ser clasificada como temprana, cuando se produce dentro de los 30 días del trasplante, o tardía. La trombosis temprana se asocia con severa disfunción del injerto y con una alta mortalidad. La trombosis tardía puede tener un curso clínico solapado.

El diagnóstico se debe sospechar en los pacientes en los cuales se produce un aumento súbito de las enzimas hepáticas o una persistencia de los niveles elevados luego del implante, o cuando aparecen bacteriemias recurrentes, en particular por gérmenes Gram negativos y anaerobios.

Se han descrito varios síndromes clínicos asociados con la trombosis de la arteria hepática. El más grave, precoz y menos común ocurre cuando el injerto depende del flujo arterial para la sobrevida. En este contexto se produce una insuficiencia hepática aguda, con coagulopatía, encefalopatía, hipoglucemia, insuficiencia renal, hiperpotasemia y acidosis. En estos casos el retrasplante debe ser realizado de inmediato. Los otros tres síndromes resultan de la dependencia de los conductos biliares del flujo arterial hepático. Si la trombosis de la arteria hepática ocurre precozmente, la anastomosis biliar puede necrosarse y producirse una fístula. Si la misma ocurre más tardíamente, pueden aparecer múltiples estenosis isquémicas. Finalmente, los conductos biliares intrahepáticos pueden presentar necrosis isquémica con la formación de abscesos hepáticos, dando lugar al cuadro de bacteriemias recurrentes. La ecografía y la tomografía permiten el diagnóstico de las lesiones intrahepáticas.

El EcoDoppler es un método no invasivo efectivo para evaluar la permeabilidad de la arteria hepática, debiendo realizarse de rutina los días uno y siete del posoperatorio. Si se detecta un flujo pulsátil, el test es satisfactorio. En alrededor del 10% de los casos la arteria no es bien visualizada. Si el cirujano ha quedado conforme con la anastomosis, se debe administrar nifedipina y repetir el estudio a las 24 horas; en la mayoría de los casos se demuestra un estudio normal en este momento. Si el cirujano presenta dudas sobre la excelencia de la anastomosis o si el ecodoppler repetido es negativo, se debe realizar una arteriografía. Esta debe ser la técnica definitiva antes de intentar una terapéutica.

Puesto que el rechazo puede presentar manifestaciones clínicas similares, se debe excluir tal posibilidad, si es posible, por biopsia. El rechazo en algunas ocasiones se asocia con ausencia del flujo en la arteria hepática.

Si bien en el 30% de los pacientes pediátricos se puede demostrar circulación colateral en la trombosis de la arteria hepática, la misma rara vez es suficiente como para evitar la injuria isquémica del parénquima hepático y del árbol biliar.

Si se diagnostica rápidamente, la trombosis puede ser tratada por revascularización con mantenimiento del injerto. Se debe tener mucho cuidado al intentar una trombectomía con catéter en la arteria hepática, y excepto que se tenga experiencia, lo adecuado es realizar un puente aortohepático. En presencia de abscesos hepáticos, el tratamiento se realiza con antibióticos y drenaje. En ocasiones es necesario un nuevo trasplante, el cual debe realizarse en los casos de gangrena hepática, sepsis intratable o colangitis recurrente.

Estenosis arterial. La estenosis de la arteria hepática generalmente se produce en el lugar de la anastomosis y se detecta accidentalmente en la angiografía ante la sospecha de una trombosis. Las estenosis severas requieren tratamiento para evitar la trombosis secundaria. La estenosis puede ser reparada ya sea por revisión quirúrgica o por angioplastia con balón.

Las estenosis se han asociado con rechazo agudo. En ocasiones los pacientes con rechazo crónico también presentan un estrechamiento arterial segmentario o difuso de la arteria hepática y de sus ramas.

Alteraciones de la vena porta. La estenosis de la vena porta se puede presentar en el período inmediato postrasplante y se documenta con una ecografía diagnóstica. El cuadro clínico se caracteriza por el aumento de la ascitis con evidencias de disfunción del injerto. El tratamiento es por cirugía en el período posoperatorio inmediato, mientras que más tardíamente se puede recurrir a la angioplastia transcutánea.

La trombosis precoz de la vena porta es infrecuente en la población de adultos y generalmente se presenta con inestabilidad hemodinámica, evidencias de disfunción del injerto y producción masiva de ascitis. El tratamiento exige la revascularización quirúrgica urgente. Si la trombosis no puede ser corregida, el retrasplante es la única opción terapéutica.

Complicaciones de la vena cava. Las complicaciones de la vena cava inferior, ya sea por trombosis o estenosis, se producen muy infrecuentemente luego del trasplante hepático. Se debe sospechar una trombosis de la vena cava suprahepática si se desarrolla una ascitis masiva o hemorrágica en los primeros meses ulteriores al trasplante. La estenosis es más frecuente en niños que en adultos. Tanto la trombosis como la estenosis pueden ser diagnosticadas por ecodoppler, pero antes de intentar una terapéutica se debe realizar una cavografía, a los fines de confirmar el diagnóstico y establecer el sitio de la lesión.

En la Tabla 6 se indican las características de las complicaciones vasculares del trasplante hepático.

Tabla 6.- Complicaciones vasculares del trasplante hepático.Trombosis arterial precoz Trombosis arterial tardía Trombosis de la vena porta

Incidencia 1,6 a 10,5% (adultos); 30% (niños)

1,7 a 2,8% Rara

Presentación Fiebre, aumento ALT/AST, insuficiencia hepática ful-minante, bacteriemia recu-rrente, necrosis del tracto biliar

Asintomática, colangitis recu-rrente, estenosis biliar, absce-sos, fiebre

Ascitis refractaria, varices esofágicas, encefalopatía

Condiciones asociadas Anatomía compleja, arteria hepática pequeña, deshidra-tación, prolongado tiempo de isquemia, colangitis esclerosante, infección por CMV, hígado pequeño del donante

Anatomía compleja, hábito de fumar, infección por CMV

Trombosis portal en el hígado nativo, shunt portocava previo, estado hipercoagulable

Evolución Mortalidad en 75% sin retrasplante

Desconocida, mala evolución si aparece sepsis

Precoz: pérdida del injerto si no se revascularizaTardía: similar a la del no trasplantado

COMPLICACIONES BILIARES

Las complicaciones biliares son el tipo más frecuente de complicación en el período postrasplante, oscilando la incidencia entre el 13 y el 25%. Las complicaciones principales son las obstrucciones y las filtraciones. La mayoría de las complicaciones se producen en el período posoperatorio inmediato. Ciertos problemas, como las estenosis, pueden ocurrir más tardíamente.

El origen de las complicaciones biliares es multifactorial, pero en general esta relacionado con alteraciones vasculares, técnicas o inmunológicas.

Es difícil diferenciar clínicamente las complicaciones biliares de una serie de complicaciones graves no biliares, tales como el rechazo, la trombosis de la arteria hepática y las hepatitis virales. La técnica más efectiva para reconocer las complicaciones biliares es la colangiografía. Es necesario visualizar directamente a los conductos biliares para confirmar cualquier anormalidad e instituir la terapéutica. Luego de la reconstrucción término-terminal colédoco-coledociana, la colangiografía por el tubo en T o la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (luego de la remoción del tubo en T) son las técnicas diagnósticas de elección para definir la anatomía del tracto biliar y la presencia de enfermedad. En la reconstrucción colédoco-yeyunal, la colangiografía transcutánea es la mejor técnica disponible para visualizar el tracto biliar.

Obstrucción biliar. Una serie de lesiones pueden producir obstrucción de la vía biliar, incluyendo estenosis, cálculos, tutores biliares retenidos, malfunción del tubo en T, mucoceles del cístico y acodamientos del conducto biliar. La causa más común es la estenosis que habitualmente se presenta en pacientes que han experimentado rechazo significativo. La estenosis es mas frecuente en la reconstrucción colédoco-coledociana que en la colédoco-yeyunal.

Cuando se sospecha una obstrucción en un paciente sintomático, se debe realizar una colangiografía. Si el paciente tiene un tubo en T se realizará a través de éste, caso contrario se hará un examen percutáneo transhepático o un examen endoscópico retrógrado. En presencia de una estenosis se debe realizar un ecodoppler para descartar la trombosis de la arteria hepática.

En la obstrucción verdadera, la colangitis es la manifestación más frecuente y debe ser tratada con antibióticos. Los métodos percutáneos y endoscópicos pueden ser útiles para eliminar cálculos biliares o para colocar dispositivos protésicos. La técnica quirúrgica de corrección involucra la conversión a una colédoco-yeyunostomía o la revisión de ésta en caso de haber sido utilizada como método inicial de anastomosis.

Pérdida biliar. La mayoría de las pérdidas biliares ocurren en las primeras semanas luego del trasplante; la incidencia es de alrededor del 7%. Las pérdidas pueden ocurrir en varios sitios, pero lo mas frecuente es que se produzcan en la inserción del tubo en T (coledocotomía) y en la anastomosis biliar. Menos frecuentemente las pérdidas pueden observarse en localizaciones no anastomóticas.

Las pérdidas biliares se demuestran a través de la colangiografía, ya sea por el tubo en T o transhepática. La pérdida se evidencia por la extravasación de bilis alrededor del conducto. Las colecciones de bilis también pueden ser detectadas por ecografía, tomografía o radioisótopos.

El lugar más común de pérdida es en el sitio de la inserción del tubo en T. La misma generalmente es asintomática y se detecta por la colangiografía de rutina como una extravasación de contraste alrededor del tracto de salida del tubo. El tratamiento consiste en el drenaje simple o en el cierre de la brecha en el conducto biliar.

La pérdida a nivel de la anastomosis es menos frecuente pero más grave. Si no se trata genera una infección local o una peritonitis. Las pérdidas pequeñas pueden tratarse por drenaje biliar transhepático pero la mayoría requiere la revisión de la anastomosis.

Las pérdidas por sitios no anastomóticos generalmente son producidas por una necrosis ductal, resultante de la isquemia probablemente secundaria a la trombosis de la arteria hepática. Se debe evaluar la permeabilidad arterial. El riesgo de estas pérdidas es la infección secundaria, siendo necesario cierto tipo de drenaje. En ocasiones erosionan un vaso adyacente y producen hemobilia. Si se confirma la trombosis de la arteria hepática, puede ser necesario realizar un retrasplante.

COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS

Intraabdominales. Si se toman cuidados para asegurar una buena hemostasia antes de completar el procedimiento de trasplante, el sangrado es infrecuente en el posoperatorio inmediato. Sin embargo, y a pesar de todas las precauciones, en algunos casos se produce un hemoperitoneo en el período inmediato a la cirugía. Este puede estar relacionado con una malfunción precoz del injerto y la resultante coagulopatía, o con una falla técnica de las suturas vasculares.

El diagnóstico de la hemorragia intraabdominal se basa en un adecuado control de los signos vitales, estado hemodinámico, hematocrito seriado y volumen de los drenajes. El material del drenaje es habitualmente líquido ascítico, con un hematocrito inferior al 5%. Valores mayores son sugerentes de hemorragia intraabdominal persistente. Si se confirma el hemoperitoneo, el paciente debe ser reintervenido. La presencia de sangre en la cavidad peritoneal perpetua la coagulopatía y sirve como un foco para la infección. Aunque habitualmente no se encuentra un punto efectivo de sangrado, la evacuación de la sangre es beneficiosa y el resangrado es infrecuente.

En caso de persistencia de la hemorragia se debe realizar una evaluación completa de los parámetros de coagulación para realizar los reemplazos adecuados. En algunos casos excepcionales, se puede recurrir, cuando las otras medidas terapéuticas fracasan, al empleo del factor VIIa recombinante (NovoSeven). Gibbs ha resumido las indicaciones potenciales de este producto en este contexto, tal como se indica a continuación.

1. Corrección preoperatoria de la coagulopatía en pacientes con insuficiencia hepática fulminante para permitir la inserción de un dispositivo de control de la presión intracranial.

2. Corrección “profiláctica“ de la coagulopatía en todos los pacientes con enfermedad hepática terminal que deberán ser sometidos a trasplante hepático, independientemente de la pérdida anticipada de sangre.

3. Corrección “profiláctica“ de la coagulopatía en pacientes seleccionados considerados en alto riesgo de pérdida excesiva de sangre durante el trasplante hepático.

4. Terapéutica de “rescate“ para el tratamiento del sangrado coagulopático que compromete la vida durante el trasplante, refractario a la terapéutica convencional máxima.

5. Corrección de la coagulopatía durante el trasplante hepático en pacientes que no aceptan factores de coagulación alogénicos (testigos de Jehová), o cuando no se dispone de los mismos.

Gastrointestinales. La hemorragia digestiva es frecuente luego del trasplante hepático, alcanzando hasta a un 20% de los receptores, a pesar del empleo rutinario de profilaxis con bloqueantes H2. La misma habitualmente se produce en el posoperatorio inmediato. Las causas más frecuentes son la úlcera péptica, la úlcera posescleroterapia y el sangrado por la anastomosis intestinal de un asa en Y de Roux utilizada para la colédoco-yeyunostomía. Se debe seguir una conducta diagnóstica y terapéutica agresiva por endoscopía. Si se comprueba que la hemorragia es secundaria a várices esofágicas, se deberá realizar una inmediata evaluación por ecodoppler y eventual angiografía del lecho portal, para descartar una trombosis aguda de la vena porta.

En el período posoperatorio alejado la hemorragia digestiva puede ser causada por agentes infecciosos, en particular el citomegalovirus.

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS

Entre el 14 y el 22% de los pacientes con enfermedad hepática terminal están hipoxémicos, definido ello por una PaO2 <70 mm Hg, una SaO2 <92% o un Gradiente A-a >20. Existen muchas causas de hipoxemia y algunas de ellas pueden impactar en el manejo postoperatorio inmediato. Los pacientes con síndrome hepatopulmonar e hipertensión pulmonar plantean problemas particulares.

Tradicionalmente, los pacientes son transferidos intubados, ventilados, y sedados a UTI luego del procedimiento operatorio. Ello permite asegurar la estabilidad hemodinámica, evaluar la función del injerto y optimizar la analgesia antes de la extubación. El empleo intraoperatorio de agentes anestésicos de acción corta y una dosis baja de fentanilo, permite la extubación en las horas

inmediatas al implante en la mayoría de los casos. Se deben utilizar estrategias ventilatorias que minimicen el insulto al injerto; evitar excesiva presión en la vía aérea y altos niveles de PEEP.

Algunos pacientes no pueden ser extubados en forma precoz. Por ejemplo, los pacientes con encefalopatía preoperatoria y aquellos que requerían asistencia respiratoria antes de la operación, requerirán una asistencia más prolongada. En ellos, el retiro del respirador puede requerir días o semanas. Es habitual que exista un compromiso diafragmático durante el trasplante que luego altere la respiración. Las estrategias de retiro del respirador incluyen el ensayo diario de retiro con Tubo en T, o el empleo de presión de soporte.

Las atelectasias posoperatorias también constituyen una complicación frecuente. Las mismas habitualmente se producen por la limitación de la expansión torácica generada por el dolor. La prevención de las atelectasias incluye la adecuada analgesia, la fisioterapia respiratoria y la humidificación de la mezcla gaseosa inhalada. En presencia de atelectasias significativas, es recomendable la realización precoz de una broncofibroscopía.

Prácticamente todos los pacientes presentan un derrame pleural en el postoperatorio, habitualmente del lado derecho y del tipo trasudado. Es recomendable no evacuarlo, excepto que comprometa la dinámica respiratoria. Se han descripto como complicaciones de la evacuación la infección, el neumotórax y las hemorragias secundarias. La colocación de un catéter fino para drenaje es la técnica recomendable en los pacientes con derrames recurrentes.

El empleo de grandes volúmenes de líquido durante la resucitación puede contribuir a la falla respiratoria postoperatoria. Puede ser necesario utilizar diuréticos antes de la extubación. La alcalosis metabólica, debida a la transfusión masiva de sangre o al empleo de bicarbonato, también puede limitar la ventilación.

En el postoperatorio inmediato, los pacientes que reciben un trasplante hepático pueden desarrollar un Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) como resultado del insulto quirúrgico, la aspiración o la injuria pulmonar relacionada con la transfusión. Otras causas incluyen la sepsis y el empleo de inmunosupresores. Es recomendable ventilar a estos pacientes según las pautas establecidas por el ARDSNet, empleando niveles de presión en la vía aérea que no superen los 30 cm H2O, volúmenes corrientes no superiores a 8-10 ml/Kg, y una PEEP ajustada a los requerimientos de oxigenación. El empleo de altos niveles de PEEP puede producir aumento de la presión venosa con encharcamiento del hígado, por lo que no es recomendable.

La infección pulmonar es la complicación respiratoria más frecuente, afectando del 15 al 20% de los pacientes trasplantados (ver más adelante).

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES

La hipertensión arterial es una complicación habitual en el período postrasplante. Si bien se ha relacionado con el empleo de ciclosporina, también se ha observado en pacientes que no recibieron inicialmente este fármaco. Debido a que los receptores de trasplante hepático frecuentemente presentan coagulopatía o plaquetopenia, la hipertensión puede desencadenar

hemorragia intracraneana, por lo que debe ser controlada agresivamente. El tratamiento se debe iniciar cuando la presión arterial sistólica supere los 160 mmHg o la presión arterial diastólica los 100 mmHg. La misma puede responder al tratamiento con diuréticos si existe sobrecarga hídrica. Las drogas recomendadas para el tratamiento son la nifedipina sublingual y los antihipertensivos parenterales labetalol, hidralazina y nitroprusiato.

Un pequeño número de pacientes puede presentar una cardiomiopatía dilatada reversible luego del trasplante hepático. El tratamiento debe ser de soporte e incluye el uso de inotrópicos, vasopresores, administración de fluidos y soporte ventilatorio. Teniendo en cuenta la posibilidad de la existencia de enfermedad coronaria en el recipiente, se debe estar atento a la presencia posible de un infarto de miocardio perioperatorio que produzca disfunción ventricular izquierda.

La hipoxemia y la hipercapnia, los trastornos electrolíticos (especialmente del potasio, magnesio y calcio), la acidosis metabólica, la disfunción miocárdica transitoria y la posición inapropiada de los catéteres centrales pueden producir arritmias. La fibrilación auricular es común y puede estar relacionada con cambios de fluidos o de electrolitos. El tratamiento incluye βbloqueantes y calcio-antagonistas, debiendo evitarse la amiodarona debido a su potencial hepatotoxicidad.

COMPLICACIONES RENALES

El deterioro de la función renal puede ocurrir en el pre o en el postoperatorio. El síndrome hepatorrenal es la insuficiencia renal funcional que se observa en el preoperatorio en asociación con la enfermedad hepática terminal, habiendo sido definido por el International Ascitis Club, siendo analizado en un capítulo individual. El síndrome hepatorenal habitualmente se recupera luego del trasplante hepático.

La insuficiencia renal es una complicación frecuente en el período postrasplante (21 al 73% según las series) que no sólo puede manifestarse en forma aguda en el momento inmediato al trasplante sino también meses o años después del mismo, en asociación con la toxicidad crónica por ciclosporina.

En el período inmediato al trasplante, hasta el 90% de los pacientes presentan un aumento de la creatinina de hasta el 50%, aún cuando la función renal previa fuera normal. La mayoría de los autores clasifican a la insuficiencia renal que aparece en el período inmediato al trasplante en precoz, si se produce en las primeras 48 a 96 horas del trasplante, y tardía, si aparece después de este período.

La preexistencia de patología renal, la hipotensión intraoperatoria, la administración de drogas nefrotóxicas, la sepsis, la hemorragia intraabdominal con aumento de la presión abdominal, la mala función precoz del injerto y la ciclosporina per se, todos pueden contribuir al estado oligúrico reversible en el período posoperatorio inmediato. Schewior y col. y Kyung Lee y col., comprobaron que existen dos factores de riesgo mayores que predicen la insuficiencia renal: una creatinina >1,5 mg/dl y un clearence de filtración glomerular <50 ml/min. Identificando estos

factores precozmente se puede realizar un adecuado ajuste de la terapéutica inmunosupresora y disminuir el riesgo de deterioro de la función renal.

Los casos de IRA precoz, en las primeras horas postrasplante, presentan en relación con los de IRA tardía una duración más larga, alcanzan niveles máximos de creatinina y urea superiores y requieren con más frecuencia hemodiálisis. La IRA precoz se asocia con una recuperación menor de la función renal, por lo que podría considerarse una forma más grave de enfermedad. La IRA asociada en forma exclusiva con el empleo de ciclosporina, por el contrario, tiene un buen pronóstico a corto plazo.

La indicación de hemodiálisis-hemofiltración en la IRA postrasplante se establece por la presencia de hiperhidratación y de oliguria refractaria al tratamiento conservador y rara vez por los parámetros bioquímicos.

La presencia de una insuficiencia renal aguda severa en el período postrasplante se asocia con mayor mortalidad, probablemente por la coexistencia de otros problemas: alteraciones electrolíticas, edema pulmonar, necesidad de modificación de las dosis de inmunosupresores, presencia de sepsis, etcétera.

De acuerdo con un informe reciente del UNOS, la incidencia acumulativa de insuficiencia renal crónica luego del trasplante hepático es 18,1% al cabo de cinco años. La falla renal se asocia con un aumento significativo del riesgo de muerte así como de los costos de asistencia. La declinación progresiva de la función renal puede predecirse por una declinación en la misma en los primeros 3-12 meses luego del trasplante. Otros predictores de insuficiencia renal crónica son: recipientes ancianos, insuficiencia renal pretrasplante, sexo femenino, empleo de ciclosporina en comparación con tacrolimus, hepatitis C pretrasplante o diabetes pretrasplante. El primer paso en el manejo de pacientes con declinación progresiva de la función renal luego del trasplante hepático es minimizar la dosis de inhibidores de la calcineurina. Para ello se puede adicionar micofenolato a dosis bajas de inhibidores de la calcineurina o directamente utilizar regímenes sin estos productos.

COMPLICACIONES HEMATOLÓGICAS

Las complicaciones hematológicas en el período postrasplante son variadas, produciéndose generalmente dentro de los dos meses que siguen al trasplante. La trombocitopenia con un recuento de alrededor de 40.000/ml3 es un hallazgo habitual del posoperatorio, relacionado con la destrucción de las plaquetas transfundidas en el período perioperatorio y con un posible secuestro a nivel del injerto.

La leucocitosis es un hallazgo inespecífico que debe exigir una pronta investigación de posibilidades tales como la infección, rechazo o complicaciones isquémicas del injerto.

Cuando se produce un descenso del hematocrito, la causa más frecuente es la hemorragia intraperitoneal, pero no se debe descartar la anemia hemolítica secundaria a múltiples causas, incluida la incompatibilidad ABO donante-receptor. El diagnóstico en este último caso se confirma por un test antiglobulina directo positivo, y el tratamiento se realiza con trasfusiones del grupo del

dador. En raros casos, se requiere utilizar la plasmaféresis. El síndrome aparece dentro de las dos semanas del posoperatorio y generalmente se resuelve dentro del primer mes.

Una rara complicación descrita en estos pacientes es la presencia de una microangiopatía del tipo del síndrome urémico hemolítico (SHE) o la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), que han sido atribuidos a las drogas inmunosupresoras. Tanto la ciclosporina A como el tacrolimo se han asociado con estas microangiopatías, caracterizadas por fiebre, anemia hemolítica miocroangiopática y trombocitopenia. En la PTT, estos síntomas se acompañan de cambios neurológicos e insuficiencia renal. El SHH presenta como rasgo característico la insuficiencia renal. La terapéutica con plasmaferesis se ha demostrado útil con o sin retiro del agente causal. Sin embargo, se recomienda modificar el régimen inmunosupresor.

DISFUNCIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA

Las manifestaciones neurológicas son frecuentes en el período postoperatorio. Si bien son de origen multifactorial en la mayoría de los casos, la toxicidad por inmunosupresores, en particular los inhibidores de la calcineurina, juega un rol significativo. Recientemente Villamil A. y col. presentaron la experiencia del grupo de Trasplante Hepático del Hospital Italiano de Buenos Aires, comprobando que el 16,5% de 388 pacientes adultos sometidos a trasplante hepático por enfermedad hepática crónica desarrollaron complicaciones neurológicas mayores dentro del primer año del trasplante.

Las complicaciones presentadas por el grupo citado incluyeron: convulsiones (16 casos) y status epilepticus (1), manifestaciones psiquiátricas mayores: psicosis o manía o delirio (19), enfermedad cerebrovascular: ACV isquémico (4) o hemorrágico (7), desordenes neuromusculares (7), disartria (4), mielinolisis (3), encefalopatía isquémica (7), ceguera cortical (2) e infecciones del SNC (4). Once pacientes murieron como consecuencia de complicaciones neurológicas. En 47 pacientes se redujeron o suspendieron en forma temporaria los inmunosupresores, resultando en una mejoría de los síntomas en 32 de ellos. Algunos pacientes requirieron la discontinuación de la inmunosupresión, manteniéndose solamente con sirolimus. Las variables asociadas con el desarrollo de complicaciones neurológicas mayores fueron: niveles de ciclosporina > 250 ng/mL o de tacrolimus > 15 ng/mL, presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, y shock intra o postoperatorio. La historia pretrasplante de abuso de alcohol o drogas se asoció con manifestaciones psiquiátricas severas. No se observó, en cambio, asociación con la etiología de la enfermedad hepática.

La meningitis es un riesgo en los pacientes con alteraciones de la conciencia luego del trasplante hepático, en particular si existe en forma concomitante fiebre; sin embargo, la meningitis bacteriana es infrecuente en los recipientes adultos. En estos casos el germen más frecuente es la Listeria monocytogenes. La meningitis criptocócica es un diagnóstico a tener presente en pacientes con cefaleas u obnubilación. El diagnóstico se realiza por punción lumbar y tinción de tinta china del LCR. Excepcionalmente se pueden reconocer encefalitis por virus zoster o leucoencefalopatía por virus JC.

ENFERMEDAD INJERTO VERSUS HUÉSPED

La enfermedad injerto versus huésped es una rara complicación del trasplante hepático. La explicación más probable de su origen es la persistencia de tejido linfoide del donante en el hígado trasplantado o en los ganglios del hilio hepático.

Se ha descripto una enfermedad injerto versus huésped mediada por anticuerpos en recipientes ABO incompatibles o en injertos ABO no idénticos. La misma habitualmente es moderada, pero puede producir ictericia y disfunción renal debido a la hemólisis. Por otra parte, la forma celular de enfermedad injerto versus huésped es muy grave y generalmente fatal. De 10 casos reportados en la literatura, ocho fallecieron, en general por sepsis sobreagregada. La enfermedad se presenta con fiebre, rash cutáneo, ulceraciones mucosas, diarrea y pancitopenia, tres a seis semanas después del trasplante. Debe ser realizada una biopsia de piel en todo paciente febril que presenta un rash cutáneo y mala recuperación. El hallazgo histopatológico típico es una necrosis de la capa basal con o sin un infiltrado linfocitario moderado. El tratamiento consiste en aumentar la inmunosupresión o utilizar gammaglobulina antitimocítica.

ENFERMEDADES MALIGNAS

Los pacientes transplantados sometidos a inmunosupresión se encuentran en riesgo aumentado de desarrollar tumores malignos. La incidencia estimada de estos tumores en estos pacientes es 100 veces más que en la población de no transplantados apareada por edad. La mayoría de estos tumores son linfomas no-Hodgkin o cáncer de células escamosas de la piel. La ciclosporina se ha implicado en este aumento de la formación de tumores malignos debido a la inhibición de las celulas T supresoras, permitiendo la proliferación de los linfocitos B. El virus Epstein-Barr se ha asociado con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante y linfomas en pacientes que reciben terapia con ciclosporina. En estos pacientes, el tiempo entre el trasplante y la ocurrencia de tumores es corta, entre cuatro y ocho meses.

COMPLICACIONES INFECCIOSAS

La infección es un riesgo permanente en los recipientes de trasplante debido a la inmunosupresión a la cual los mismos están necesariamente sometidos. Los requerimientos de drogas inmuno supresoras son elevados en el período posoperatorio inmediato y en el resto del primer año. Este hecho explica que la infección sea la causa principal de muerte en el trasplante hepático durante los tres primeros meses que siguen al procedimiento. El paciente puede requerir drogas inmunosupresoras adicionales, particularmente en los primeros meses que siguen al trasplante, cuando son más frecuentes los episodios de rechazo. En la mayoría de los casos, al final del primer año la inmunosupresión puede ser disminuida sin perjudicar la función del injerto, con lo cual se limita el riesgo de infección.

En la actualidad, las infecciones posoperatorias constituyen la mayor causa de morbilidad y una de las causas principales de mortalidad en los receptores de trasplante hepático. Los informes recientes citan una incidencia de infecciones severas del 53 al 79 %. Las infecciones bacterianas y micóticas se asocian más frecuentemente con la mortalidad y tienden a aparecer fundamentalmente

en los dos meses que siguen al trasplante. Los factores de riesgo que con más frecuencia se asocian con infección son la prolongación del tiempo operatorio y la necesidad de reintervenciones abdominales.

Aunque la infección es la principal causa de muerte luego del trasplante hepático, la misma habitualmente no se manifiesta en los primeros días del postoperatorio. Los candidatos a trasplante hepático pueden requerir admisión a terapia intensiva debido a complicaciones infecciosas y los recipientes de trasplante pueden retornar a la unidad semanas, meses o incluso años después del trasplante debido a problemas relacionadas con la infección. En el cuidado de estos pacientes es conveniente que participe un infectólogo particularmente interesado en problemas de trasplante.

Recientemente se ha insistido en el empleo de la decontaminación selectiva intestinal para disminuir la incidencia de infecciones bacterianas en los pacientes sometidos a trasplante hepático. La misma se debe realizar desde el momento en que el paciente es incluido en lista de trasplante con quinolonas por vía oral, y complementada en el período perioperatorio con algunos de los regímenes propuestos para tal fin.

El análisis de las infecciones postrasplante se realizará siguiendo dos aspectos: el etiológico y el de localización de la infección.

Infecciones bacterianas. Durante el período perioperatorio se deben administrar antibióticos por vía intravenosa como profilaxis de la infección bacteriana. Los regímenes utilizados varían según las instituciones.

En la Tabla 7 se indican las localizaciones más comunes de infección bacteriana luego del trasplante hepático.

Tabla 7. Localizaciones más frecuentes de infección bacteriana.Sepsis por catéteres Infección del líquido peritoneal Neumonía Abscesos intraabdominales Infección por pérdida biliar Colangitis por obstrucción biliar Infección urinaria

Cuando el paciente presenta fiebre en el período posoperatorio inmediato, se debe realizar una historia clínica completa y un adecuado examen físico a fin de detectar el posible foco causal. Chang y colaboradores (1997), evaluando 45 episodios febriles en pacientes con trasplante hepático, comprobaron que el 78 % correspondían a infección, y el 22 % a causas no infecciosas. La fuente predominante de fiebre fue la infección bacteriana (62 %) y viral (6 %), mientras que el

rechazo fue responsable de solo el 4 % de los episodios. Se deben realizar exámenes bacteriológicos de sangre, orina, líquido peritoneal, bilis y cualquier otro material que resulte sospechoso. Se deben remover las líneas arteriales y venosas y reemplazarlas si es necesario. Se debe realizar una colangiografía para evaluar el conducto biliar y un ecodoppler para evaluar la vasculatura hepática y descartar colecciones perihepáticas. Si estos exámenes radiológicos no detectan la causa, se debe realizar una tomografía computada de abdomen. Si se reconoce un absceso, el mismo debe ser drenado, ya sea por vía percutánea o quirúrgica, y se debe realizar tratamiento antimicrobiano.

La radiografía de tórax requiere una prolija evaluación. En presencia de un infiltrado, se debe realizar una broncofibroscopía con toma de material con catéter recubierto y lavaje broncoalveolar.

Infecciones micóticas. Los recipientes de trasplante hepático parecen estar más expuestos al desarrollo de infecciones micóticas graves que los recipientes de otros trasplantes de órganos sólidos sometidos a regímenes inmunosupresores similares. En un análisis de varias series de trasplante hepático se ha descripto una incidencia de infecciones micóticas variable entre 5 y 42%, siendo el agente causal más frecuente la Candida albicans.

Los factores de riesgo tradicionalmente asociados con el desarrollo de infección micóticas incluyen: complejidad técnica de la cirugía, tiempo operatorio prolongado, requerimientos transfusionales, anastomosis en Y de Roux en la vía biliar, retransplante y complicaciones hemorrágicas que requieren reoperación. En la última década se han producido grandes avances en la técnica quirúrgica, con lo cual se ha producido una declinación en la incidencia de candidiasis invasiva, aun en ausencia de profilaxis antifúngica sistémica. En este sentido, los factores de riesgo se han modificado, citándose como tales la presencia de insuficiencia renal, requerimientos transfusionales, retransplante y colonización micótica previa. Un hecho a destacar es el aumento de la incidencia de especies de Candida no albicans y la resistencia a los azoles en recipientes con trasplante hepático.

Las manifestaciones clínicas de la infección por Candida incluyen infección diseminada, peritonitis, neumonitis, múltiples sitios de colonización o localizaciones viscerales específicas. El diagnóstico de infección candidiásica generalmente se realiza en los dos primeros meses que siguen al trasplante, con una mayor incidencia alrededor de la segunda semana.

Si bien la infección candidiásica responde satisfactoriamente al tratamiento con anfotericina en un 75 % de los casos, la misma es una fuente precoz de morbilidad que puede ser relacionada con factores de riesgo bien definidos. Por tal motivo, algunos autores sugieren profilaxis con dosis bajas de anfotericina en pacientes de alto riesgo. Todos los pacientes deben ser tratados con nistatina por vía oral hasta que las dosis de prednisona se disminuyan a 10 mg/día.

Aunque otras infecciones micóticas pueden producirse durante el período de inmunosupresión, son menos comunes que las producidas por Candida albicans. La aspergillosis invasiva se documenta en el 1 al 8% de los recipientes de trasplante hepático. Estas infecciones son notables por su ocurrencia precoz, produciéndose la mayoría dentro del primer mes que sigue al trasplante. Virtualmente todos los recipientes de trasplante hepático con aspergillosis invasiva

tienen evidencia de disfunción hepática o renal. Aproximadamente un cuarto de los casos de aspergillosis invasiva se producen luego del retransplante.

Infecciones virales. Las infecciones virales pueden producir un deterioro agudo de la función hepática. Los patógenos productores son el citomegalovirus, el virus herpes tipo I y II, el virus Epstein Barr, los adenovirus y los virus de la hepatitis. El tiempo característico de presentación de las infecciones virales se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8. Pico de incidencia de las hepatitis en el injerto en relación al tiempo desde el trasplante (Starzl y Demetris).

Virus Tiempo ulterior al trasplanteCitomegalovirus Tres a ocho semanas. Habitualmente luego del tratamiento de un episodio de rechazoHerpes simple En cualquier momentoEpstein-Barr Más común en los primeros dos mesesAdenovirus tres a cuatro semanasHepatitis B Habitualmente luego de cuatro a seis semanasHepatitis A No hay experienciaHepatitis C Habitualmente luego de cuatro semanas

Virus herpes simple y varicella-zoster.- Antes de instituir terapéutica profiláctica con aciclovir, las infecciones por virus herpes eran muy frecuentes. Estas infecciones pueden ocurrir tan precozmente como a los 3 días luego del trasplante y en cualquier momento posterior. Los signos incluyen fiebre, fatiga y dolores, y alteraciones de los exámenes bioquímicos de función hepática. Los virus herpes pueden producir una necrosis hepática masiva si no se tratan adecuadamente. Dependiendo de la severidad de la infección, el tratamiento consistirá en disminuir la inmunosupresión de base, en particular los esteroides, y administrar aciclovir. La presencia de una infección grave por herpes simple requiere el tratamiento con dosis elevadas de aciclovir por vía intravenosa (10 mg/kg/8hs).

Citomegalovirus.- El citomegalovirus es el patógeno viral más común luego del trasplante hepático. El mismo se puede presentar como infección primaria o como una reactivación. La mayoría de las infecciones se producen entre las tres y ocho semanas luego del trasplante, con mayor frecuencia durante la quinta semana. Los pacientes en mayor riesgo son los recipientes seronegativos de un órgano proveniente de un donante seropositivo. Muchos se seroconvierten y desarrollan compromiso visceral, tal como neumonitis, hepatitis o gastritis. Los pacientes que requieren una inmunosupresión más intensa, particularmente los tratados con OKT3, son los que tienen mayor riesgo.

Se han desarrollado varias estrategias para reducir la morbilidad y mortalidad tanto de la infección primaria como de la reactivación. Un método es tratar en forma selectiva a los pacientes con alto riesgo con dosis subterapéuticas de ganciclovir. Una técnica más costosa es utilizar

inmunoglobulina específica. Una estrategia alternativa es mantener una vigilancia del paciente para la evidencia de enfermedad inicial e iniciar el tratamiento con ganciclovir antes de que se desarrolle morbilidad. En la actualidad, la técnica de vigilancia mas implementada es el dosaje seriado de la proteína pp65. Se debe instituir tratamiento con ganciclovir cuando se reconoce un número determinado de leucocitos positivos para la pp65.

Virus Epstein Barr.- La infección por virus Epstein Barr luego del trasplante puede ser primaria o causada por la reactivación de un virus endógeno. El tiempo de aparición es variable, siendo más frecuente en los primeros dos meses que siguen al procedimiento. Las manifestaciones clínicas varían entre un síndrome infeccioso símil mononucleosis, hasta una enfermedad linfoproliferativa grave. Infectando los linfocitos B, el virus produce una enfermedad linfoproliferativa con infiltración del sistema hematopoyético, sistema nervioso central, pulmones y órganos sólidos. Previo al desarrollo de la enfermedad linfoproliferativa se ha detectado la expresión del gene EBER-1 en los linfocitos. La infección por Epstein-Barr debe ser sospechada en pacientes con fiebre inexplicable, escalofríos, diarrea, sudoración y adenomegalias. Los exámenes de laboratorio demuestran una marcada elevación de las enzimas hepáticas y linfocitos atípicos en la sangre periférica. La pancitopenia es muy frecuente. Los exámenes diagnósticos incluyen serología específica, examen de los nódulos linfáticos, radiografía de tórax para identificar masas mediastinales o aumento de la trama intersticial, tomografía de abdomen para detectar ganglios linfáticos, tomografía de cráneo y biopsia ganglionar. El tratamiento incluye la disminución de la inmunosupresión, manteniendo dosis mínimas de esteroides, y la administración de altas dosis de aciclovir intravenoso. Es improbable que se produzca un episodio de rechazo en este momento.

Virus de la hepatitis B. Si no se emplean medidas profilácticas, el riesgo de recurrencia del HBV luego del trasplante hepático es muy alto, más del 80%, y está claramente relacionado con el nivel de replicación viral y el tipo de enfermedad hepática antes del trasplante. Los pacientes con altos niveles de HBV DNA, en particular aquellos con más de 105 copias/ml, son los que presentan el mayor riesgo de recurrencia, mientras que los pacientes con niveles muy bajos o no detectables de HBV DNA, hepatitis fulminante y aquellos coinfectados con el virus delta tienen un bajo riesgo de recurrencia. La recurrencia de la hepatitis inducida por el HBV habitualmente se observa dentro de los primeros seis meses luego del trasplante hepático, con una rápida transición a una hepatitis crónica activa en 9-12 meses y a la cirrosis en los dos o tres años que siguen al trasplante. La recurrencia HBV era la causa más común de reducción de la sobrevida del paciente y del injerto en pacientes trasplantados con HBV antes de la introducción de la inmunoglobulina específica.

Hasta hace algunos años, el momento apropiado de iniciación de la terapéutica antiviral en pacientes con infección HBV en lista de espera para trasplante hepático era discutido. En la actualidad, con agentes antivirales más potentes, tales como el entecavir, telbivudine y tenofovir, existe una tendencia a tratar a estos pacientes tan pronto como sea posible para detener la replicación viral y prevenir el desarrollo de complicaciones hepáticas. Es conveniente seleccionar drogas que produzcan una declinación rápida y significativa del HBV DNA y que tengan un bajo perfil de resistencia, y en este aspecto las drogas más promisorias son el entecavir y la telbivudine. La tendencia actual es a utilizar combinaciones de drogas, de las cuales la más conocida es la de lamivudina con adefovir. Los pacientes que desarrollan “escape viral“ (aumento del HBV DNA en

más de 1 log10 desde el nadir) deben ser evaluados para resistencia a las drogas y recibir una droga diferente eficaz contra las cepas mutantes.

Luego del trasplante hepático, las recomendaciones de profilaxis HBV difieren para pacientes con y sin un alto riesgo de recurrencia. Para pacientes sin replicación viral activa antes del trasplante, no es necesario el empleo de terapia antiviral preoperatoria y tanto la HBIg como la lamivudina deben ser iniciadas en el momento del trasplante y continuadas en forma indefinida. Estos pacientes pueden beneficiarse con el empleo de dosis bajas y fijas de HBIg intramuscular. Distintos estudios han mostrado que en estos pacientes la HBIg puede ser discontinuada sin aumentar el riesgo de recurrencia. El tiempo óptimo de discontinuación, sin embargo, no ha sido bien establecido.

Los pacientes con replicación viral activa antes del trasplante deben recibir terapia antiviral antes de la realización del trasplante. El objetivo de esta terapia antiviral es lograr la supresión viral y mejorar el estado clínico del paciente. Las recomendaciones postrasplante para estos pacientes son la combinación de altas dosis de HBIg, inicialmente intravenosa, para mantener títulos protectivos antihepatitis B core, combinada con el uso indefinido de agentes antivirales por vía oral.

La inmunoglobulina específica con altos títulos contra el HBV (HBIg) reduce en forma efectiva la incidencia de hepatitis inducida por el HBV del 76% al 19%. Se han propuesto varios protocolos con una variedad de esquemas de dosis para la HBIg, pero la práctica corriente es administrar 10.000 UI por día durante la primera semana luego del trasplante y luego con intervalos de tres a cuatro semanas. El objetivo es alcanzar niveles séricos de >100 UI, aunque en algunos centros se considera que lo ideal es >500 UI. La duración del tratamiento podría ser por vida, debido a que la discontinuación luego de 6-12 meses se asocia con una alta incidencia de recurrencia. Un hecho a considerar es el elevado costo del tratamiento. Debido a que el 30% de los pacientes trasplantados no virémicos desarrollan recurrencia de la infección HBV en el injerto a pesar del tratamiento con HBIg, se han propuesto medidas preventivas adicionales.

La lamivudina o 3TC, un análogo nucleósido, presenta actividad antiviral a través de la inhibición de la ADN-polimerasa del HBV. Varios ensayos han demostrado la seguridad y eficacia de la lamivudina tanto en el tratamiento de la infección crónica HBV como en la profilaxis de la recurrencia luego del trasplante. A pesar de esto, los resultados de seguimiento han demostrado la aparición de cepas resistentes y reinfección del injerto hasta en el 36% de los casos.

Dada la incidencia de recurrencia con un solo agente, varios centros han investigado una combinación de HBIg y lamivudina como régimen profiláctico contra la recurrencia del HBV luego del trasplante. La razón para la combinación surge de las consideraciones teóricas que sugieren que un efecto sinérgico reduce la presión de selección para la emergencia de cepas virales resistentes. La inhibición de la replicación viral con lamivudina puede reducir la posibilidad que una alta carga viral supere la capacidad de unión de la HBIg, permitiendo un clearance viral más rápido. Por otra parte, la inmunidad humoral provista por la HBIg puede confinar al virus a sitios extrahepáticos, donde la replicación viral no es tan eficiente, disminuyendo la posibilidad de que surjan cepas resistentes a la lamivudina.

El adefovir (ADV) se ha utilizado en pacientes trasplantados por más de dos años y recientemente se han publicado los resultados de un estudio internacional (Schiff y col.). El ADV es activo contra las cepas resistentes a la lamivudina de HBV y este estudio informa los resultados del empleo de la droga en 196 pacientes que desarrollaron cepas resistentes del virus a la lamivudina luego del trasplante. El 34% de los pacientes fue capaz de eliminar el HBV DNA viral del suero, el 49% de los pacientes tuvo un retorno a lo normal de las aminotransferasas, y el 90% demostró una mejoría en el escore CPT. Estos datos sugieren que las cepas lamivudina resistentes del HBV podrían no constituir una clara contraindicación al trasplante, existiendo una estrategia efectiva para el control de las mismas luego del implante.

Los recipientes de trasplante que no son inmunes para el HBV deben recibir la vacuna respectiva antes del trasplante. Los pacientes previamente vacunados que tienen antígeno de superficie para hepatitis B negativo deben ser evaluados anualmente para anticuerpos anti-HBV y deben recibir refuerzos cuando el título disminuye a <10 mIu/mL. No deben ser utilizados órganos de donantes que son positivos para el antígeno de superficie HBV.

A pesar de los tratamientos descritos, puede producirse la positivización del HbsAg luego del trasplante hepático como resultado de un fracaso de la profilaxis (mutantes de escape, mutantes YMDD, resistencia al adefovir), infección adquirida del donante (infección de novo), o infección HBV adquirida (adquisición sexual postrasplante).

El tratamiento de la enfermedad hepática relacionada con el HBV luego del trasplante es dificultoso por varias razones, incluyendo la presencia de altos niveles de replicación HBV, tratamiento inmunosupresor, y progresión histológica rápida, que habitualmente conduce a la pérdida del injerto en corto tiempo. Una vez que la recurrencia se ha producido, la HBIg no es una opción terapéutica y debe ser discontinuada. En esta situación, una rápida reducción en la inmunosupresión, en particular los corticoides, es práctica común, aunque la eficacia de esta medida no está confirmada, debiendo ser instituido un tratamiento antiviral. El interferon se ha asociado con una respuesta sostenida virológica en el 29% de los pacientes tratados, pero es poco tolerado en los pacientes trasplantados y se ha asociado con un riesgo potencial de rechazo. La lamivudina es el tratamiento más recomendable. Esta droga, en dosis de 100 mg/día, ajustada a la función renal, presenta buena tolerancia y produce una rápida supresión del HBV DNA en el suero. Desgraciadamente, el uso de lamivudina se asocia con la aparición de mutación YMDD en el 27% de los pacientes a las 32 semanas. En estos casos se debe recurrir al empleo de adefovir, tenofovir o entecavir.

Virus de la hepatitis C. En la actualidad, la cirrosis relacionada con el virus de la hepatitis C (HCV) es la indicación más frecuente del trasplante hepático en muchos países. En contraste con otras indicaciones de trasplante hepático tales como la cirrosis inducida por alcohol, la enfermedad colestática del hígado o la cirrosis criptogenética; la recurrencia de la infección, definida por niveles detectables de HCV RNA, es un fenómeno casi universal. La fuente de la reinfección por HCV se presume que es la sangre, produciéndose la reinfección inicial durante la reperfusión del injerto.

En forma característica, los niveles séricos de HCV RNA aumentan rápidamente desde la segunda semana del trasplante, alcanzando su máximo en 1-3 meses, y al año del trasplante se

reconocen niveles que son 10 a 20 veces más elevados que los niveles medios pretrasplante. Los niveles de viremia al año postrasplante habitualmente alcanzan un plateau de 1-2 log más altos que los niveles pretrasplante.

La reinfección del hígado trasplantado se reconoce a nivel virológico ya sea por un aumento de los niveles séricos de HCV RNA o por la detección del HCV RNA en el injerto. En el suero, el RNA se ha reconocido tan tempranamente como 48 horas después del trasplante, y la expresión de antígenos HCV en los hepatocitos alrededor de los 10 días del trasplante en el 25% de los pacientes. La infección recurrente debe ser distinguida de la enfermedad recurrente, una entidad que requiere un diagnóstico histológico que informe el grado y el estadío de la enfermedad. Mientras que la infección recurrente se produce en forma inmediata al procedimiento quirúrgico, la recurrencia de la enfermedad se produce a distintos tiempos y muestra un amplio espectro de hallazgos histológicos.

La observación clínica y los análisis evolutivos indican que la progresión histológica de la hepatitis C crónica es más agresiva luego del trasplante hepático, y en muchos estudios, se asocia con una reducción de la sobrevida del paciente y del injerto en comparación con pacientes trasplantados no HCV.

La recurrencia de la infección HCV se caracteriza por la progresión a la cirrosis en 6-23% de los pacientes en una media de 3-4 años luego del trasplante, con una probabilidad acumulativa de desarrollar cirrosis del injerto estimada en 30% a los cinco años, en comparación con el 5% en la población no trasplantada. En forma similar, la velocidad de progresión de la descompensación hepática a la muerte luego del desarrollo de cirrosis en pacientes trasplantados infectados con HCV es acelerada en comparación con pacientes inmunocompetentes no trasplantados infectados con este virus. Aproximadamente 10-25% de los pacientes con enfermedad recurrente mueren o requieren retrasplante dentro de los cinco años del trasplante original.

Existen escasas evidencias que la reinfección precoz del implante y el subsiguiente aumento en los niveles de HCV necesariamente se asocien con un aumento de las enzimas hepáticas. La hepatitis se hace más evidente a los 1-3 meses del trasplante, cuando todos los pacientes son HCV RNA positivos en el suero y el antígeno HCV core puede ser detectado en más del 90% de los especimenes de biopsia.

En general, existen tres formas de enfermedad HCV postrasplante: recurrencia aguda, recurrencia crónica, y una rara forma de enfermedad colestática primaria denominada hepatitis colestática fibrosante. En el primer escenario, la biopsia se caracteriza por infiltrados lobulares, varios grados de necrosis hepatocítica e infiltración grasa característica de la infección aguda HCV en la población no trasplantada. La patente enzimática incluye elevaciones moderadas de la alanina aminotrasferasa y de la bilirrubina total.

Esta injuria puede evolucionar en el tiempo, en un 80 a 90% de pacientes, a una hepatitis crónica con significativos infiltrados portales y lobulares, varios grados de necrosis hepatocítica y bandas de fibrosis porta-porta. La respuesta inmune en la infección crónica recurrente simula la de la infección crónica en los pacientes inmunocompetentes: una respuesta progresiva no específica

Th1 con apoptosis y compromiso de las vías de fibrosis. La progresión a la fibrosis no es linear. En algunos casos, se produce un inicio retardado de progresión rápida luego de un periodo inicial de estabilización. En otros casos, un aumento rápido y exponencial durante los primeros tres años es seguido por una evolución lineal progresiva en el largo tiempo. Independientemente de la forma evolutiva, el 8 al 30% de estos casos evolucionará a la cirrosis luego de cinco a diez años.

Se debe tener en cuenta que el aumento de las enzimas hepáticas carece de sensibilidad y especificidad (rechazo, isquemia, infecciones oportunistas, etc.) en el postoperatorio del trasplante hepático. Aproximadamente 20-30% de los pacientes con infección y enfermedad recurrente HCV presentan niveles normales persistentes de alanino aminotransferasas en el suero y nunca desarrollan una patente bioquímica de hepatitis clínica en el periodo postrasplante. El diagnóstico de infección HCV postrasplante puede ser dificultoso ya que se admite que los tests de reconocimiento de anticuerpos (EIA1, EIA2 y RIBA2) pueden presentar una tasa de falsos negativos de hasta el 30%. Se deben utilizar métodos destinados a la detección del ARN viral en el suero, habiéndose descrito una técnica por PCR y una técnica denominada b-ADN (branched-chain DNA), que constituyen métodos altamente sensibles para la detección de la infección postrasplante.

Recientemente se ha enfatizado la importancia de las biopsias por protocolo en esta población ya que muchos pacientes con enfermedad recurrente no serán diagnosticados correctamente si se asume una correlación clínica con las transaminasas normales.

El curso de la infección por HCV en el periodo postrasplante es muy variable y poco conocido; sin embargo, una serie de factores predictivos de riesgo se han asociado con una forma más agresiva de infección. El primer Internacional Liver Transplant Society Consensus Panel para el diagnóstico y manejo de la infección HCV postrasplante ha definido varias categorías de factores de riesgo: pretrasplante, postrasplante, relacionados con el recipiente, con el virus, y otros. Este grupo identificó la edad avanzada del donante, el sexo femenino, la severidad de la enfermedad antes del trasplante, y la raza (asiática, afro-americana) como factores que limitan la sobrevida. Uno de los factores más consistentes asociados con la progresión a la fibrosis parece ser el uso de donantes mayores. Otros factores incluyen el hígado graso y el prolongado tiempo de isquemia. La presencia de una carga viral elevada en el momento del trasplante se ha asociado con mala evolución. Otros factores del genotipo viral (1b y cuasi-especies) no parecen desempeñar un rol importante en la progresión a la fibrosis. El impacto del régimen de inmunosupresión es de mucho interés; sólo el uso de bolos de esteroides y de anticuerpos monoclonales parece tener una clara relación negativa con la severidad de la recurrencia del HCV. Informes recientes sugieren que la recurrencia de la infección HCV se produce más rápido y es más agresiva en la población de recipientes de órganos de donantes vivos en comparación con aquellos que reciben hígados cadavéricos.

Como ya se adelantó, el curso de la enfermedad HCV es más rápido en los recipientes de trasplante que en los pacientes inmunológicamente competentes, con una incidencia de cirrosis a los cinco años de alrededor del 10-20%. Si se produce una cirrosis, existe un alto riesgo de descompensación en el siguiente año, y un riesgo de muerte del 60% dentro de un año luego del primer episodio de descompensación. Al menos el 10% de los pacientes que reciben un trasplante por una cirrosis por HCV requerirán un retrasplante por fallo del injerto atribuible al virus.

Al momento actual no existe ningún estudio controlado definitivo que determine el método óptimo para evitar o tratar la recurrencia de la infección por HCV luego del trasplante hepático. Se han utilizado varias medidas para encarar este problema: terapéutica antiviral pretrasplante, terapéutica pre-emptiva en el periodo postrasplante inmediato, y terapéutica postrasplante cuando se reconoce la recurrencia. Las drogas utilizadas han sido el interferón y el interferón pegilado, con o sin ribavirina.

La terapéutica pretrasplante probablemente quede limitada a pacientes cirróticos Child A o B que puedan tolerar los efectos colaterales de las drogas. Una conferencia de consenso de la International Liver Transplant Society sugiere que los pacientes con cirrosis descompensada y un escore MELD de menos de 18 deben ser considerados para terapéutica antiviral.

La terapéutica pre-emptiva luego del trasplante hepático se sustenta en el hecho que el interferón es más efectivo en pacientes con baja carga viral, aunque su aplicabilidad es dificultosa y su eficacia baja. No existen ensayos publicados comparando la terapéutica antiviral pre-emptiva postrasplante con la técnica de tratar luego que exista demostración histológica de enfermedad recurrente. Sin embargo, la terapéutica pre-emptiva es más difícil de tolerar debido a que los pacientes aun se están recuperando de la cirugía y se encuentran bajo tratamiento con altas dosis de inmunosupresores.

La estrategia más aplicable es el tratamiento de la enfermedad establecida con interferón pegilado y ribavirina, aunque se admite que se requieren estudios más completos para definir la relación costo-efectividad y la aplicabilidad de este régimen. Existen algunos pacientes para los cuales el tratamiento es imperativo: aquellos con hepatitis fibrosante colestática debido al pronóstico malo a corto tiempo y aquellos con fibrosis rápidamente evolutiva en biopsias sucesivas. Un régimen razonable consiste en iniciar interferón pegilado al 50% de la dosis calculada por peso y aumentarla, si se tolera, a la dosis máxima en un periodo de semanas. La ribavirina debe iniciarse a una dosis de 400 mg dos veces por día y ajustada en base a la función renal y a la tolerancia hematológica. Es incierta la duración óptima de la terapéutica. Un único estudio que comparó el tratamiento por seis meses contra 12 meses de la terapia combinada no mostró superioridad del tratamiento a un año. La duración del tratamiento debe ser adaptada a la cinética de la respuesta virológica y la terapéutica debe ser mantenida por un mínimo de seis meses luego que se negativice el HCV RNA.

Los principales predictores de respuesta son similares a los observados en pacientes inmunológicamente competentes, incluyendo genotipo del virus (mayor respuesta con los genotipos 2 y 3 en comparación con el 1), adherencia del paciente y respuesta virológica inmediata. La falta de una respuesta virológica a los tres meses del inicio de tratamiento es altamente predictiva de fracaso al final de la terapéutica.

La toxicidad mayor asociada con el interferon incluye neutropenia severa y aumento del riesgo de infección en pacientes con cirrosis avanzada antes del trasplante y en el postrasplante. Se utilizan factores estimulantes de colonia para tratar la neutropenia inducida por interferon. El interferon también puede producir rechazo agudo y crónico. El efecto colateral mayor de la ribavirina es la anemia hemolítica. La dosis debe ser adaptada a la función renal, puesto que la

incidencia de hemolisis se asocia significativamente con los niveles de creatinina. Se puede utilizar epoetin-alfa para aumentar los niveles de hemoglobina y permitir una dosis más elevada de ribavirina.

Adenovirus.- La hepatitis postrasplante con adenovirus se constata casi exclusivamente en niños. La misma ocurre muy precozmente, en el primer mes ulterior al trasplante, en particular entre los 20 y 30 días. El diagnóstico se realiza por biopsia hepática, y el tratamiento consiste en la suspensión de la inmunosupresión.

Infecciones parasitarias. La incidencia de neumonía por Pneumocystis carinii en los pacientes trasplantados oscila entre el 5 y el 10 %. La misma habitualmente ocurre más de dos meses después del trasplante.

Clínicamente el paciente se presenta con respiración dificultosa y tos seca. La radiografía de tórax muestra una neumonía intersticial difusa bilateral, en ocasiones simulando un edema pulmonar. La mayoría de los pacientes presenta fiebre. En ocasiones la neumonía por P. carinii se presenta como un infiltrado localizado. El diagnóstico se realiza por el examen del esputo o de material obtenido por lavaje broncoalveolar.

El tratamiento estándar incluye trimetoprim-sulfametoxazol (TMP = 15 mg/Kg/día IV) durante dos semanas por vía endovenosa. Los pacientes que no responden a esta droga pueden ser tratados con pentamidina. La profilaxis con TMS es efectiva para prevenir este tipo de infección.

Las infecciones por Toxoplasma gondii y por Strongyloides stercoralis son raras, pero pueden aparecen en este grupo de pacientes

A continuación se realiza un análisis de las infecciones postrasplante en función de su localización.

Síndrome febril persistente. Aunque las drogas inmunosupresoras pueden limitar la respuesta febril a las infecciones, la mayoría de los recipientes de trasplante con infecciones clínicas presentan una elevación de la temperatura, siendo habitualmente ésta la primera manifestación de la infección. En presencia de un paciente febril el primer objetivo es identificar el sitio posible de infección y evaluar la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con infección de las vías aéreas superiores y temperatura no mayor de 38°C pueden ser seguidos clínicamente. La ciclosporina facilita la producción de infecciones sinusales. Si se sospechan, se debe realizar una radiografía de senos faciales. Si la temperatura supera los 38°C, se debe realizar una evaluación clínica completa. Aun en ausencia de hipertermia, si la sintomatología sugiere una fuente localizada de infección, la misma debe ser evaluada.

Los pacientes con temperatura mayor de 38,5°C deben ser internados. La evaluación inicial debe incluir cultivo de sangre y orina, examen de las secreciones bronquiales si se sospecha una neumonía, bioquímica de la sangre, pruebas de función hepática y examen de orina. Las pruebas de detección viral solo se deben solicitar en forma inicial si existe una fuerte sospecha en este sentido. En presencia de cefaleas y cualquier signo neurológico se debe realizar una tomografía

computada de cráneo y eventualmente una punción lumbar. En la Tabla 9 se indican los exámenes sugeridos a realizar en un recipiente de trasplante que desarrolla fiebre en el primer mes luego del trasplante.

Tabla 9. Exámenes sugeridos en el paciente febril postrasplante.

Examen físico completo y exhaustivo Recuento hematológico completo Pruebas de función hepática y renal Radiografías: tórax, senos faciales Cultivos: sangre, orina, esputo, drenajes, accesos venosos, LCR, y cualquier otro sospechoso Biopsia del injerto Ultrasonografia abdominal Tomografía computada: cráneo, tórax, abdomen Colangiografía Serologia viral: CMV, Epstein-Barr, VHS Lavaje broncoalveolar: CMV, P.carinii

En pacientes con un foco claro de infección la investigación debe estar destinada a obtener material del mismo para evaluación bacteriológica.

Los pacientes con fiebre de origen desconocido de más de 7 días de duración plantean un grave problema. Los agentes probables incluyen el citomegalovirus y el virus Epstein-Barr. Otras infecciones con estas características son la toxoplasmosis, la pneumocistosis con radiografía de tórax normal, las micobacteriosis atípicas y la candidiasis sistémica.

No todos los procesos febriles son producidos por infección. En tal sentido, se deben descartar como causa de hipertermia la toxicidad por drogas, el rechazo, la trombosis venosa profunda y las reacciones hemolíticas.

Infecciones abdominales. El trasplante hepático difiere de otros trasplantes en la duración y dificultades técnicas de la cirugía, la necesidad de realizar anastomosis en el aparato digestivo, y la frecuencia de problemas hemorrágicos asociados. Adicionalmente, muchos recipientes de trasplante hepático presentan malnutrición y severos trastornos metabólicos previos.

Los factores quirúrgicos parecen ser muy importantes en la génesis de las infecciones abdominales. Se ha constatado que la prolongación del tiempo operatorio y el aumento en el número de operaciones abdominales se asocian con una mayor incidencia de infección, en particular en el abdomen.

Con frecuencia la infección abdominal se asocia con problemas técnicos. La trombosis de la arteria hepática produce isquemia del órgano trasplantado y eventualmente abscesos hepáticos; las pérdidas a nivel del conducto biliar pueden producir una colección persistente de bilis en el hígado o en la cavidad peritoneal que se puede sobreinfectar.

Abscesos hepáticos. Los mismos se producen en un 7 a 10 % de los pacientes trasplantados, habitualmente dentro del primer mes del procedimiento. En la mayoría de los casos estos abscesos están relacionados con una obstrucción biliar o vascular debido a un problema técnico: estenosis u obstrucción biliar, trombosis o estenosis de la arteria hepática. Los abscesos pueden ser únicos o múltiples. Se presentan con fiebre, bacteriemia y leucocitosis. Los organismos pueden ser Gram negativos, anaerobios o enterococo. El diagnóstico se realiza por ultrasonografía o tomografía computada. El tratamiento con drenaje y antibióticos es efectivo si se resuelve el problema biliar. En el caso de la trombosis de la arteria hepática puede ser necesario el retrasplante.

Colangitis. La colangitis puede ser secundaria a una estenosis de la vía biliar o aparecer como complicación de la colangiografía. Es difícil diferenciar una colangitis de un rechazo. En presencia de bacteriemia el diagnóstico es más sencillo. El tratamiento se lleva a cabo con antibióticos anti Gram negativos y anaerobios. Puesto que la colangiografía puede complicarse con colangitis y bacteriemia, siempre es recomendable realizarla bajo adecuada profilaxis antimicrobiana.

Peritonitis. La peritonitis puede acompañar a otras infecciones abdominales tales como los abscesos y la colangitis y con frecuencia aparece como complicación de las pérdidas biliares o de la ruptura de una víscera. Se puede producir una peritonitis biliar al retirar el tubo de drenaje de la vía biliar. Los organismos más comúnmente involucrados son los bacilos Gram negativos, pero no es infrecuente la peritonitis por C. albicans. En la peritonitis establecida se debe realizar tratamiento antibiótico prolongado asociado a drenaje de los abscesos y reparación de los problemas técnicos tales como las fístulas biliares.

Abscesos abdominales. Los abscesos son más frecuentes en los pacientes que han requerido reintervenciones quirúrgicas. Solo un tercio de los mismos se asocian con bacteriemias. En un tercio de los casos son polimicrobianos, siendo los gérmenes más comunes los Gram negativos, anaerobios y enterococo. Habitualmente la tomografía define la localización del absceso, pero en algunos casos los mismos sólo se descubren en la laparotomía exploradora. El tratamiento apropiado incluye el drenaje y la cobertura antibiótica.

Infecciones pulmonares. Uno de los mayores desafíos de la medicina es establecer la causa de un infiltrado pulmonar en un paciente inmunocomprometido. Aún la presencia conjunta de nuevos infiltrados en la radiografía de tórax, fiebre, leucocitosis y expectoración purulenta no es confirmatoria de neumopatía infecciosa en estos pacientes. Los cambios en la radiografía de tórax pueden ser producidos por factores extrapulmonares, incluyendo rechazo, edema agudo de pulmón no cardiogénico, atelectasias, reacción a drogas, hemorragia pulmonar o tromboembolismo pulmonar. Aun en presencia de infección, el reconocimiento del agente etiológico puede ser muy dificultoso.

El conocimiento del momento habitual en que aparecen las infecciones es útil para orientar el diagnóstico. La mayoría de los agentes oportunistas micóticos, virales y protozoarios rara vez aparecen en el primer mes postrasplante. En este período, las infecciones habitualmente son bacterianas. La readmisión en terapia intensiva por una insuficiencia respiratoria luego de un período variable del trasplante debe alertar sobre la presencia de agentes menos habituales.

En todo paciente trasplantado que presente nuevos infiltrados pulmonares y signología respiratoria se debe realizar una broncofibroscopía, y obtención de material con cepillo protegido y lavaje broncoalveolar. A partir de los resultados obtenidos, que generalmente requieren muy corto tiempo de procesamiento, se puede realizar una terapéutica dirigida.

Infecciones del sistema nervioso central. Los cambios neurológicos en el período postrasplante pueden reconocer múltiples etiologías, incluyendo trastornos metabólicos, intoxicación por drogas, en particular corticoides y ciclosporina, fallo hepático o renal, accidentes cerebrovasculares e infecciones. El cuadro clínico producido por agentes infecciosos puede ser una meningitis, abscesos cerebrales o cerebritis difusa.

Los signos de infección pueden estar encubiertos por el tratamiento con esteroides. Ante la sospecha de una infección del SNC se debe realizar una tomografía computada de cráneo y eventual punción lumbar. La detección de un proceso localizado en la tomografía generalmente hace necesaria la obtención de material, ya sea por biopsia estereoatáxica o a cielo abierto.

Infecciones urinarias. La mayoría de las infecciones urinarias en los pacientes con trasplante hepático son producidas por bacilos Gram negativos. Es destacable la relativamente elevada incidencia con que se aísla Pseudomonas aeruginosa en el urocultivo, en especial si el paciente ha recibido antibióticos de amplio espectro.

La mayoría de los gérmenes aislados son susceptibles a las quinolonas, recomendándose el empleo de ciprofloxacina (200 mg/12 hs.) o norfloxacina (400 mg/12 hs.). Luego de tratamientos prolongados con antibióticos no es infrecuente que se aísle Candida albicans. En estos casos se puede recurrir al empleo del fluconazol o cortos períodos de irrigación vesical con anfotericina.

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