INTEGRANTES:

Moya Carranza Giancarlo Olivera Plascencia Yeisson Meja Saavedra Yessi Anali Hospinal Buchelli Brenda Lino Cruz Indira

MARCO TEORICO

La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es un grave trastorno gentico progresivo, que afecta a las glndulas suprarrenales, la mdula espinal y la sustancia blanca del sistema nervioso. Se reconoci por primera vez en 1923 y ha sido conocida como enfermedad de Schilder y leucodistrofia sudanoflica. En 1971, el Dr. Michael Blaw introdujo el nombre de adrenoleucodistrofia: adreno se refiere a las glndulas suprarrenales; leuco se refiere a la sustancia blanca del cerebro, y distrofia significa crecimiento o desarrollo anormal.

La ALD-X es una enfermedad metablica hereditaria de almacenamiento en la cual un defecto en una enzima especfica resulta en la acumulacin de cidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en los tejidos del cuerpo, especialmente al cerebro y las glndulas suprarrenales. En definitiva, la vaina de mielina que rodea los nervios se destruye causando problemas neurolgicos, y el mal funcionamiento de las glndulas suprarrenales causa la enfermedad de Addison.

La ALD-X es una enfermedad ligada al cromosoma X, lo que significa que la anormalidad gentica involucra al cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, los hombres slo uno. En las mujeres, el cromosoma X afectado, el que tiene el gen de la ALD- X, no se expresa por la presencia de una copia normal del gen en el otro cromosoma X (cromosoma negro). Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. En los hombres que tienen un cromosoma X con el gen para la ALD-X, no hay otro cromosoma X para la proteccin, por lo tanto los sntomas se manifiestan en el varn.

Figura 2 (izquierda):

Si una mujer es portadora para la ALD-X se pueden presentar las siguientes posibilidades con cada recin nacido: si l bebe es una nia, hay 50% de probabilidad de que sea portadora de ALD-X y un 50% de probabilidades de que no sea afectada. En el caso de que l bebe sea un nio, existe una probabilidad del 50% de que tenga ALD-X y una probabilidad del 50% que no sea afectado.Figura 3 (derecha):

Para un trastorno ligado al sexo, como la ALD-X, si un hombre afectado tiene hijos, entonces todos sus hijos sern completamente normales (siempre les pasa su cromosoma Y a sus hijos), pero todas sus hijas sern portadoras (porque siempre pasa su nico cromosoma X a sus hijas).

EVOLUCIN CLNICA

Adrenoleucodistrofia cerebral infantil (CCALD o CCER):La ALD-X puede presentarse en varias formas. La forma clsica que se presenta en la infancia, es la ms grave. Por lo general afecta a los nios entre 4 y 10 aos de edad. Aproximadamente el 35% de los pacientes con ALD-X desarrollan esta forma severa de la enfermedad. Los sntomas iniciales pueden ser problemas de concentracin y aprendizaje, cambio de comportamiento, problemas de visin y la audicin, la coordinacin o dificultades en la marcha. Los sntomas son rpidamente progresivos y conducen a una discapacidad grave con paraparesia espstica (debilidad de los brazos y las piernas), dificultades para tragar y alteracin de la conciencia. La muerte se produce con frecuencia entre 2 y 4 aos despus de la aparicin de los sntomas, debido a complicaciones como la neumona. El deterioro de la funcin suprarrenal, que se produce con frecuencia en combinacin con los sntomas neurolgicos, pueden causar un aumento en la pigmentacin de la piel (enfermedad de Addison). La insuficiencia adrenal puede ser tratada por terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, es el compromiso del sistema nervioso, lo que provoca la principal discapacidad y lo que los investigadores se esfuerzan por entender y tratar. El pronstico de CCALD sin tratar es pobre, por lo general causa discapacidad severa y muerte en 2 a 4 aos. Adrenomieloneuropata (AMN):La AMN es la forma ms comn de ALD-X. Prcticamente todos los pacientes con ALD-X que llegan a la edad adulta desarrollan AMN, generalmente en la tercera o cuarta dcada. Estn afectados la mdula espinal y los nervios perifricos, causando diverso grado de dificultad para caminar debido a la espasticidad, alteraciones del esfnter que causan incontinencia de la orina y las heces, e impotencia. La discapacidad es progresiva, causando la dependencia de silla de ruedas en las ltimas dcadas. La esperanza de vida de los pacientes con AMN es normal, a menos que desarrollen adems, desmielinizacin cerebral, que es el caso de aproximadamente el 20% de los pacientes con AMN. En este caso, la progresin y el resultado ser similar al que se observa en la forma infantil. Aproximadamente el 70% de los pacientes con AMN tambin tienen la enfermedad de Addison y / o insuficiencia testicular. ADDISON-SOLO:La insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison), sin evidencia de afectacin del sistema nervioso, se produce en el 10% de los pacientes con ALD-X (fenotipo Addison slo). Sin embargo, en la mayora de los pacientes los sntomas neurolgicos se presentan con el tiempo. PORTADORAS:Las mujeres portadoras pueden desarrollar sntomas como los de la AMN, aunque esto no se ha estudiado sistemticamente. Las manifestaciones clnicas suelen limitarse a paraparesia progresiva (una parlisis parcial de las piernas), prdida de sensibilidad moderada, y neuropata perifrica. La afectacin neurolgica es rara y la funcin suprarrenal permanece casi siempre intacta.

SINTOMASTipo cerebral infantil Cambios en el tono muscular, principalmente espasmos musculares y espasticidad Estrabismo(ojos bizcos) Disminucin en la comprensin de la comunicacin verbal (afasia) Deterioro de la escritura a mano Dificultad en la escuela Dificultad para entender el material oral Hipoacusia Hiperactividad Deterioro progresivo del sistema nervioso, incluso coma, disminucin del control motor fino y parlisis Convulsiones Dificultad para deglutir Deterioro visual o cegueraAdrenomielopata: Dificultad para controlar la miccin Posible empeoramiento de la debilidad muscular o rigidez en las piernas Problemas con la velocidad de pensamiento y la memoria visualInsuficiencia suprarrenal (tipo Addison): Coma Inapetencia Aumento del color de la piel (pigmentacin) Prdida de peso y de masa muscular (atrofia) Debilidad muscular Vmitos

PROBLEMA DE PERMEABILIDADAunque algunos de los AGCML que se acumulan provienen de la dieta, la mayora de ellos derivan principalmente de la elongacin de los cidos grasos de cadena larga que se lleva a cabo en el cuerpo. La acumulacin de AGCML en pacientes con ALD-X es el resultado de la incapacidad para degradar esos cidos grasos. La degradacin de los AGCML normalmente tiene lugar en una parte de la clula, que se conoce como peroxisoma. Todas las clulas del cuerpo, a excepcin de los glbulos rojos, poseen peroxisomas. Los pacientes con ALD-X carecen de una de las protenas necesarias para esta que dicha degradacin tenga lugar. La protena que falta o est defectuosa se denomina protena de la ALD-X (PALD). PALD es crucial para el transporte de los AGCML hacia el peroxisoma. La ALD-X se debe a mutaciones o defectos en el gen que codifica la protena PALD. Este gen se localiza en el cromosoma X y denomina ABCD1.La protena que codifica el gen ABCD1, se denomina PALD y pertenece a la superfamilia de protenas transmembrana transportadoras de unin a ATP (ABC). Se compone de 745 aminocidos y contiene un dominio con seis segmentos transmembrana en la regin amino y un dominio de unin a ATP en la regin carboxilo de la protena. Los estudios inmunocitoqumicos demostraron que PALD es una protena de membrana peroxisomal, que est involucrada en la anormalidad bioqumica en los pacientes con ALD -X (deficiencia en la beta-oxidacin peroxisomal de cidos grasos saturados de cadena muy larga, AGCML).La funcin de PALD y su papel en relacin con el metabolismo de los AGCML se dio a conocer recientemente. PALD es un transportador de esteres AGCML CoA a travs de la membrana peroxisomal. Una deficiencia en sta protena afecta el transporte de AGCML y las consecuencias son dos: 1) reduccin de la beta-oxidacin peroxisomal de AGCML y 2) el aumento de esteres AGCML -CoA en el citosol, que son sustratos para la elongacin de ms cidos grasos. Los cidos grasos son productos qumicos necesarios en el cuerpo. Se encuentran en los compuestos ms complejos, como los triglicridos, fosfolpidos, esfingolpidos, glucolpidos, y otros. Los triglicridos, son los principales productos qumicos en la grasa, son principalmente una forma de almacenamiento. Los fosfolpidos son parte de las membranas que rodean todas las clulas en el cuerpo y las estructuras ms pequeas dentro de las clulas. Esfingolpidos y glucolpidos son sustancias qumicas complejas que se encuentran principalmente en las clulas cerebrales y nerviosas; los ganglisidos y la mielina se encuentran en esta categora. Por lo tanto, los cidos grasos son absolutamente necesarios para muchas funciones corporales normales. No podramos vivir sin ellos. Los cidos grasos estn presentes en los alimentos que comemos. Se encuentran en cantidades especialmente altas en los alimentos grasos, fritos, y los aceites. Tambin estn presentes en grandes cantidades en las nueces y semillas. La carne, aun los cortes magros, tienen una gran cantidad de cidos grasos. Por otra parte, verduras, frutas y alimentos ricos en almidn (por ejemplo, pasta o pan) son relativamente bajos en cidos grasos.

Qu sucede con los cidos grasos de la dieta?

Los cidos grasos y otros nutrientes en los alimentos llegan al estmago donde comienzan el proceso de digestin. En este proceso, los alimentos se descomponen en sus diferentes componentes, tales como hidratos de carbono (azcares y almidones), protenas y lpidos (cidos grasos y colesterol). Estos componentes son absorbidos por las clulas que recubren los intestinos. Los nutrientes pasan a travs de las clulas intestinales y de los vasos sanguneos pequeos. Estos vasos sanguneos se dirigen directamente al hgado, el cual puede ser comparado con una planta de procesamiento de nutrientes. En las clulas del hgado, los nutrientes son metabolizados, lo que significa que son desglosados para producir calor o energa, o son convertidos en otros productos que el cuerpo necesita. El exceso de nutrientes puede ser convertido a una forma de almacenamiento como el glucgeno (para los azcares) o los triglicridos (para los cidos grasos).A menudo el cuerpo tiene un exceso de cido grasos, ya sea porque se incorpora una gran cantidad con la dieta o porque se produce demasiado internamente. Por lo tanto, tenemos que deshacernos de dicho exceso. Los cidos grasos son degradados u oxidados para producir energa o calor para el cuerpo. De hecho, son la principal fuente de combustible durante la inanicin. Existe un delicado equilibrio entre tener suficiente nivel de cidos grasos circulando y tener demasiado. El cuerpo normalmente tiene mecanismos para mantener este equilibrio. Cuando el equilibrio se desplaza, la enfermedad aparece.

Cmo trabaja la enzima?

Las enzimas son protenas que ayudan a que las reacciones qumicas ocurran en el cuerpo. Las enzimas tienen sitios de unin para los productos qumicos con los cuales interaccionan. En esta ilustracin, se muestra la primera reaccin de oxidacin de los cidos grasos. La enzima tiene un sitio de unin para un cido graso y otro para una sustancia qumica llamada Coenzima A (CoA). Estos sitios de unin son muy especficos, los cidos grasos y la CoA encajan en ellos como las llaves en las cerraduras. Al reunir estos dos compuestos qumicos uno cerca del otro, la enzima les permite vincularse entre s, formando una nueva sustancia qumica llamada acil-CoA. La enzima libera este producto, y queda libre para unirse a otro cido graso y CoA. Sin la enzima, la probabilidad de que el cido graso y la CoA interaccionen es casi nula.

Las clulas contienen pequeas estructuras vesiculares llamadas organelos. Estos compartimentos biolgicos permiten que el cuerpo ponga las enzimas que tienen que trabajar juntas en el mismo lugar. La oxidacin de cidos grasos se lleva a cabo dentro de dos organelos diferentes las mitocondrias y los peroxisomas. Las enzimas necesarias para la oxidacin de los cidos grasos en la mitocondria son diferentes de las de los peroxisomas. Las investigaciones realizadas en el Kennedy Krieger Institute en la dcada del 80 por los doctores Inderjit Singh y Hugo Moser mostraron que la oxidacin AGCML se lleva a cabo solo en los peroxisomas. En 1993, los doctores Patrick Aubourg y Mandel Jean-Louis en Pars descubrieron que el gen involucrado en la ALD-X genera una protena (PALD) que se localiza en los peroxisomas. La protena ALD pertenece a una familia especfica de protenas transportadoras. Estas protenas permiten a las molculas atravesar las membranas biolgicas, como las que rodean a las organelos celulares. PALD acta como una puerta en la membrana que rodea el peroxisoma. Los AGCML pasan a travs de la puerta y entran en el peroxisoma donde pueden ser degradados para generar cidos grasos ms cortos.

La explicacin ms probable de lo que pasa en la ALD- X es que los AGCML que estn esperando en el citoplasma de las clulas no puedan entrar en el peroxisoma, porque la protena que tiene que transportarlos a travs de la membrana peroxisomal (ALDP) no est funcionando correctamente.

La unin de la CoA y un cido graso, hace posible su beta oxidacin, como la enzima no puede entrar, La CoA y el cido graso de cadena larga no pueden unirse, por lo que no hay beta oxidacin, no hay ATP y la protena-ALD, que es una macromolcula que para su correcto funcionamiento requiere de ATP (ATPasa) no puede realizar su funcin (meter la CoA ligasa peroxisomal), Al haber una disfuncin en la va oxidativa de los cidos grasos de cadena muy larga, se produce la acumulacin de los mismos tanto en tejidos como en los fluidos corporales lo que desencadena en s, los sntomas propios de la enfermedad.

La regin codificante del ADNc deABCD1

La secuencia original del ADNc del gen involucrado en ALD- X (ABCD1) que fue registrado porMosser et al en 1993 contena un error de la secuencia de nucletidos en la posicin368. El aminocido en la posicin123debe ser una valina en lugar de una alanina. Esta pgina contiene la informacin corregida del marco de lectura abierto y la secuencia del ARNm del gen para ALD -X (ABCD1).

DIAGNOSTICOEl diagnstico de la ALD generalmente se basa en ciertas caractersticas y una serie de pruebas de laboratorio.Anlisis de sangreLos pacientes con ALD tienen altos niveles de AGCML en la sangre que puede ser fcilmente diagnosticado por un simple anlisis de sangre. Este mtodo es generalmente exacto en los hombres, pero puede dar un resultado falso negativo en las mujeres que son portadoras. Este procedimiento tambin se puede utilizar para evaluar las glndulas suprarrenales y detectar la cantidad de adrenalina en la sangre.Las pruebas genticasLos mdicos a menudo recoger muestras de sangre de pacientes con el fin de identificar directamente cualquier mutacin o defecto en el cromosoma X. Esta prueba de diagnstico se utiliza para la deteccin de portadores, las pruebas prenatales y del recin nacido.La resonancia magntica (MRI) de la cabezaEsta tcnica de formacin de imgenes ayuda a detectar la materia daada blanca del cerebro. Los mdicos pueden ver las imgenes detalladas del cerebro para detectar cualquier anormalidad del desarrollo o estructural.TRATAMIENTOLos tratamientos especficos que se pueden curar completamente ALD generalmente no estn disponibles. Sin embargo, hay algunos procedimientos que pueden seguirse antes de que sus sntomas se presenten y causar daos irreversibles. Los mdicos normalmente aconsejar a los pacientes a comer una dieta baja en AGCML con el fin de prevenir su aumento adicional en el cuerpo.Tratamiento de insuficiencia suprarrenalLos pacientes con insuficiencia adrenal deben ir para una prueba glndula adrenal normal. En la mayora de los casos los esteroides sintticos se administran a los pacientes, debido a la reduccin de la produccin de la hormona natural. Sin embargo, estos esteroides artificiales puede producir algunos efectos negativos, tales como la presin arterial y la deshidratacin bajo.

Aceite de LorenzoAlgunos expertos mdicos sugieren el uso de una mezcla de cido oleico y cido erucico, conocido como aceite de Lorenzo, que pueden reducir los niveles de AGCM en la sangre. Sin embargo, este aceite slo retrasa o reduce los sntomas y no cura este trastorno.

Trasplante de progenitores hematopoyticosEs el trasplante de clulas madre hematopoyticas multipotentes, normalmente derivadas de la mdula sea, sangre perifrica o sangre de cordn umbilical. Si se diagnostica en una etapa temprana, este proceso en particular puede ayudar a prevenir o retrasar la progresin de la ALD. Sangre de cordn umbilical trasplante de clulas madre se realiza generalmente en aquellos pacientes en los que un donante de clulas madre no se encuentra emparejado. Este mtodo no se recomienda para los pacientes con sntomas muy severos, ya que puede causar complicaciones fatales en ellas.MedicacinLa lovastatina es un muy comnmente usado anti-colesterol frmaco que puede ayudar en la reduccin de los niveles de AGCML y inhibir an ms el dao al cerebro. cido docosahexanoico (DHA) se utiliza en el tratamiento de ALD neonatal que alivia los pacientes de los sntomas como la rigidez y convulsiones.Terapia gentica Se basa en el reciente aislamiento del gen defectuoso causante de la ALD. Esta terapia, en combinacin con el trasplante de mdula sea u oligodendrocitos, puede ser la mayor esperanza para el tratamiento de los pacientes sintomticos.PREVENCIONSe recomienda asesora gentica para los futuros padres que tienen antecedentes familiares de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Las madres de los hijos afectados tienen un 85% de probabilidad de ser portadoras de la afeccin.El diagnstico prenatal de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X tambin est disponible y se hace mediante una evaluacin de clulas de unamuestra de vellosidades corinicasoamniocentesispara cualquier cambio gentico conocido en la familia o para los niveles de cidos grasos de cadena muy larga.