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La co-infección VIH-VHC.Un nuevo desafío clínico
Dr. Darwin Torres ErazoUnidad de Enfermedades Infecciosas y Vigilancia Epidemiológica
Hospital de Alta Especialidad de la Península de Yucatá[email protected]
La co-infección con Hepatitis Viral escomún en aquellos con infección por VIH Rutas compartidas de transmission para los 3 virus: HIV, HBV, HCV
VHB
◦ Alrededor del mundo, 5% a 10% de los pacientes infectados por VIH también tienen infeccióncrónica por virus de hepatitis B (HBsAg positivo)[1]
◦ En un meta-analisis de pacientes con SIDA y VIH, la co-infección con virus de hepatitis B estuvo asociado con altas tasas de mortalidad en H-S-H de países occidentales. [2]
HCV
◦ En países desarrollados, el 25% de los pacientes infectados con VIH, también tienen infeccióncrónica por VHC (Ab positivo)[3]
◦ Significativa variación basada en factores de riesgo para VIH: baja entre las personas reportando alto riesgo de exposición sexual y alta entre aquellos reportando uso de drogasinyectables
. Spradling PR, et al. J Viral Hepat. 2010;17:879-86. 2. Nikolopoulos GK, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1763-1771.
. Sherman KE, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:831-837.
0
1
2
3
4
5
HIV HBV HCV
Pre
va
len
ce (
Mil
lio
ns)
No diagnosticados
Diagnosticados
3
El virus de Hepatitis C es cuatro veces más prevalente queel VIH o el VHB (USA).
1.1 million21% undiagnosed
~800,000 to 1.4 million65% undiagnosed
Número de individuos infectados que conocen su status vs aquellos que no lo conocen
HBV=hepatitis B virus; HCV=hepatitis C virus.
Colvin HM, Mitchell AE, eds. Hepatitis and Liver Cancer: A National Strategy for Prevention and Control of Hepatitis B and C. www.nap.edu/catalog/12793.html.
~2.7 to 3.9 million75% undiagnosed
4
Factores de Riesgo y Transmision en la infección por VHC (USA).
46.7%
10.7%3.3%3.3%
1.9%
1.5%
3.7%
29.3% Injection drug use
HCV-positive sex partner*
Healthcare worker with exposure to blood
Multiple sex partners
Blood transfusion
HCV-positive household contact
Aggregate risk category
No risk factor identified
* The HCV-positive sex partner category includes both known and suspected HCV positive status.† The aggregate risk category indicates circumstances in which the individual acknowledged an exposure risk but would not specify the category.‡ 14.5% of patients who denied injection drug use during the period of exposure reported prior intranasal drug use (7.8%) or injecting (6.7%)
Williams IT et al. Arch Intern Med. 2011;171(3):242-248.
†
‡
5
El peso de la enfermedad en relación al VIH y VHB
◦ There are 530,000 annual cases of hepatocellular carcinoma (HCC) globally, of which ≈ 82% are related to viral hepatitis8
◦ ≈ 316,000 are HBV-related; ≈118,000 are HCV-related
Población Global HCV HBV HIV
Población Infectada 1,2,7 130–170 million chronic1 2 billion360 million chronic7 34 million2
Prevalencia Global 2-4 3%3
5%–10% sub-Saharan Africa, East Asia
2%–5% Middle East, India
<1% EU, US4
0.8% (adults 15–49 years)2
Muerte (anual)1,2 350,0001 600,0001 1.8 million2
Grupos de Riesgo2,5,6
� Transfusion recipients
� Pregnant women
� IDUs
� MSM
� Migrants5
� Transfusion recipients
� Pregnant women
� IDUs
� MSM
� Migrants5
� Transfusion recipients
� Pregnant women
� IDUs
� MSM
� Migrants2,6
EU=European Union; HBV=hepatitis B virus; HCV=hepatitis C virus; IDU=injection drug user; MSM=men having sex with men.
1. Hatzakis A et al. J Viral Hepat. 2011;18 (suppl 1):1-16. 2. UNAIDS. HIV/AIDS in the Context of Other Global Challenges. 2011;1-31. 3. Higuchi M et al. Jpn J Infect Dis. 2002;55(3):69-77. 4. WHO. Hepatitis B. 2013. At: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en. 5. European Centre for Disease Prevention and Control. Hepatitis B and C in the EU Neighbourhood: prevalence, burden of disease and screening policies. 2010:1-56. 6. UNAIDS. Report on the Global AIDS Epidemic. 2010. 7. WHO. Hepatitis. 2013. At: www.who.int/immunization/topics/hepatitis/en. 8. Lai CL et al. The Lancet. 2003;362:2089-2094.
6
Diferencias entre la infección por VIH, VHB y VHC
1. Soriano V et al. J Antimicrob Chemother. 2008;62(1):1-4.
2. Kieffer TL et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(2):202-212.
HIV HBV HCV
Producción diaria de virus 1 1010 1012–1013 1012
Vida media viral (h)1 1 3 – 24 2 – 3
Vida media intracelular del virus 1 Días Meses Horas
Reservorio viral Intracelular 1,2 SI SI NO
Proviral cDNA integrated into host genome
Stable cccDNA persists in hepatocytes
Viral RNA not converted to DNA and present
only in cytoplasm
HCV RNAcccDNA
Host genome
Proviral cDNA
cccDNA=covalently closed circular DNA; cDNA=complementary DNA; HBV=hepatitis B virus; HCV=hepatitis C virus.
8
Genotipos de VHC
◦ El VHC se clasifica en seis genotipos, la mayoría con subtipos que varían en prevalencia geografica.1,2
◦ Estos genotipos incluyen los siguientes:
◦ Genotipo 1a, 1b
◦ Genotipo 2a, 2b, 2c, 2d
◦ Genotipo 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f
1. Simmonds P et al. Hepatology. 2005;42(4):962-973. 2. Negro F et al. Liver Int. 2011;31(suppl 2):1-3. 3. El-Serag HB. Gastroenterology. 2012;142(6):1264-1273. 4. Legrand-Abravanel F et al. J Med Virol. 2009;81(12):2029-2035. 5. Ghany MG et al. Hepatology. 2009;49(4):1335-1374.
– Genotipo 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j
– Genotipo 5a
– Genotipo 6a
HCV genotipo GT 2 GT 3 GT 6 GT 4 GT 1b GT 1a
El genotipo infuye en la progresión de la enfermedad3
El Genotipo es el mayor determinante de la respuesta terapeutica con las terapias actuales4-8
La identificación del genotipo es el primer paso en el proceso de tratamiento
La historia de Diego• Diego es un hombre latino de 45 años de edad
• Historia de uso de drogas (cocaína de 1982 to 2000)
• Ingesta alcohólica diaria (aprox 50ml de tequila)
• Trabaja como como "bar-man“
• Tatuajes múltiples / H-S-M
• Diagnosticado de VHC en 1998 y de VIH en 2009
• Perdido en el seguimiento hasta 2015
• Diego es hospitalizado en Diciembre 2015 por pérdida ponderal tos y fiebre
• Diagnosticado con neumonía bacteriana por criterio clínico y radiológico
• Durante esta hospitalización, se decide evaluar nuevamente su status inmuno-virológico.
La imagen no corresponde a un paciente
Diego: los resultados iniciales..
La imagen no corresponde a un paciente
Parámetros de
Hepatitis
Resultado
HBsAg Negativo
HBcAb Negativo
HBsAb Positivo
HCV RNA 5´300 000 UI/L
Genotipo 1
Parámetros VIH Resultado
CD4 count 240 cells/mm3
CV de VIH 45,000
copies/mL
Laboratorios Resultado
AST 180 IU/L
ALT 120 IU/L
GGT 250 IU/L
Fosf Alc 350 IU/L
Plaquetas 95,000/µL
Hemoglobina 14.5 g/dL
Vote using your keypad
Cuál es el factor más importante a considerar en el tratamiento de los pacientes co-infectados VIH /
VHC ?
FactoresFactoresFactoresFactores quequequeque influyeninfluyeninfluyeninfluyen laslaslaslas decisionesdecisionesdecisionesdecisiones del del del del tratamientotratamientotratamientotratamiento de la Hepatitis C. de la Hepatitis C. de la Hepatitis C. de la Hepatitis C.
Categoria Factores
Viral� HCV GT� Carga Viral
Tratamiento
� Historia de tratamiento de VHC
– PegIFN + RBV– Inhibidor de Proteasa– Sofosbuvir
� Elegibilidad RBV � Resistencia
Estadio de Fibrosis� Child-Pugh � Cirrotico? Descompensado ?� Candidato a transplante?
Co-infección/co-morbilidades� Co-infección con otros virus (eg: VHB) � Cardiovascular, renal, metabolic, etc, � Interacciones farmacológicas
Financiamiento � ?
Pacientesco-
infectadosHIV/HCV
Estado
Inmune
Perfil hepático
Estilo de vida
FactoresMetabolicos
FactoresPsicológicos
Interaccionesfarmacológicas
Consideraciones clave para el manejo de los pacientes co-infectados VIH / VHC
Adapted from EACS Guidelines Version 6.0 October 2011 Available from http://europeanaidsclinicalsociety.org/ Last Accessed April 2012
• TARAA temprano: la progressionfibrosis hepatica se reduce con lareconstitución immune y la suprela CV de VIH
• CV de VHC
• Genotipo VHC
• Elastometría (fibrosis hepatica)
• Genotipo IL28B
• La Resistencia a la insulin es un factor predictivo negativpara alcanzar la respuesta viral sostenida.
• Apoyo psicológico, psiquiatrico, social y médico para todos los pacientes con historia de alcoholismo
• Consumo de Alcohol
• Uso de drogas (IV)
• Tabaquismo
• Medicación concomitante
• Interacciones farmacológicasVIH / VHC
Diego: los resultados siguientes..
La imagen no corresponde a u
Parámetros de Hepatitis Resultado
Negativo
Negativo
Positivo
5´300 000 UI/L
1
Parámetros VIH Resultado
CD4 count 240 cells/mm3
de VIH 45,000 copies/mL
Laboratorios Resultado
AST 180 IU/L
ALT 120 IU/L
GGT 250 IU/L
Fosf Alc 350 IU/L
Plaquetas 95,000/µL
Hemoglobina 14.5 g/dL
Creatinina 1.3mg/dL
Albúmina 4.3g
Bilirrubina
Tot
0.9 mg
Parametros VIIH Resultado
Test de Resistencia Virus salvaje
HLA B5701 negativo
Parametros de Hepatitis Value
HAV Ab Negativo
Elastometría 10 Kpa
Polimorfismo IL28B C/T
Ultrasonido Hígado
dismórfico
sin lesion
nodular
Impacto del TARAA sobre la mortalidad global en pacientes co-infectados VIH / VHC
Uso del TARAA está asociado significativamente con supervivencia
La suspension del TARAA está significativamente asociada con un incremento en el riesgo de muerte
Adapted from Lopez-Dieguez M, et al. AIDS 2011;
Variables associated with survival in HIV-hepatitis C virus-coinfected patients with cirrhosis (univariate and multivariate analysis)
VariableUnivariate analysis HR
(95% CI), p value
Multivariate analysis HR
(95% CI), p value
Decompensation at baseline 6.38 (4.05–10.06) 0.0001 -
Time since HCV infection 0.32 (0.19–0.49) 0.0001 -
Hepatitis C virus therapy 1.00 (0.95–1.1) 0.929 -
Sustained virologic response after therapy for hepatitis C 0.615 (0.33–1.14) 0.123 -
On HAART at baseline 0.53 (0.31–0.89) 0.019 -
Non continuous HAART during follow-up 1.31 (0.64–2.67) 0.463 -
Permanent HAART discontinuation 4.06 (2.51–6.57) 0.0001 3.53 (1.96–6.37) 0.0001
Plasma HIV RNA <50 copies/ml at baseline 0.58 (0.37–0.92) 0.019 -
CD4+ cell count (cells/ml)
<100 at baseline
Nadir
2.67
0.99
(1.28–5.57)
(0.99–1.00)
0.009
0.018 0.99
-
(0.99–1.00) 0.017
Child-Pugh score at baseline
B
C
6.67
17.59
(3.82–11.65)
(10.17–30.43)
0.0001
0.0001
5.22
9.96
(2.67–10.18)
(4.41–22.53)
0.0001
0.0001
CI, confidence interval; HCV, hepatitis C virus; HR, hazard ratio
El tratamiento ARV no anula completamentela progression de la enfermedad
El TARAA reduce los eventos de descompensación hepatica (HR: 0.72; 95% CI: 0.54- 0.94)[1]
0.2
0.1
06 8 100 2 4
HCV-monoinfectados
ART-treated HIV/HCV-coinfected pts:
HIV-1 RNA level < 1000 copies/mL
ART-treated HIV/HCV-coinfected pts:
HIV-1 RNA level ≥ 1000 copies/mL
0.2
0.1
06 8 100 2 4
HCV-monoinfectados
ART-treated HIV/HCV-coinfected pts:
CD4 count < 0.200 x 109 cells/L
ART-treated HIV/HCV-coinfected pts:
CD4 count ≥ 0.200 x 109 cells/L
Años para la descompensación hepaticaAños para la descompensación hepática
Cu
mu
lative
In
cid
en
ce
0.076
0.048
0.069
0.081
0.048
0.069
Incidencia acumulativa de Descompensación Hepática [2]
Por nivel de HIV-1 RNA Por recuento de CD4+
1. Anderson JP, et al. Clin Infect Dis. 2014;58:719-727. 2. Lo Re V, et al. Ann Intern Med. 2014;160:369-379.
La terapia Antiviral y Antirretroviral elimina solamente la CV plasmática, pero no los reservorios en el caso de VIH
HIV HCV1
TREATMENT TREATMENT
• El éxito del tratamiento antiviral para Hepatitis C radica en la eliminación viral
• La interrupción del TARAA resulta en rebotes virológicos debido a la persistencia
del HIV-1 DNA 2-6
Adapted from 1. Conteduca et al. J Infect. 2013 ;pii:S0163-4453(13)00251-X. 2. Durand et al. Trends Immunol. 2012;33:554-62. 3.
Garcia et al. AIDS 1999;13:F79-86. 4. Ibañez A et al. AIDS 1999;13:1045-1049. 5. Watanabe D et al. BMC Inf Dis 2011;11:146. 6. Van Lint
C, Retrovirology. 2013;26;10:67.
La RVS está asociada con una mortalidadreducida
Estudio de seguimiento a largo plazo de 530 pacientes con infección crónica por VHC procedentes de 5 centros de cuidado terceario en Europa y Canada
VAN DER MEER AJ, ET AL. JAMA 2012;308:2584–93.
All
-ca
use
mo
rta
lity
(%
)
Todas las causas de mortalidad
p < 0.001
Time, years
Without SVR
With SVR
Liv
er-
rela
ted
mo
rta
lity
or
liv
er
tra
nsp
lan
tati
on
(%
)
Mortalidad relacionada al Hïgado
p < 0.001
Time, years
Without SVR
With SVR
Los pacientes con RVS tienen una tasa de supervivencia normal
VAN DER MEER AJ, ET AL. AASLD 2013, ABSTRACT 1425. VAN DER MEER AJ, ET AL. JAMA 2014; IN PRESS
NON-NUC, NON-NUCLEOSIDE; NUC, NUCLEOSIDE; NS3/4A, NON-STRUCTURAL PROTEIN 3/4A; NS5A,
NON-STRUCTURAL PROTEIN 5A; NS5B, NON-STRUCTURAL PROTEIN 5B.
Agentes Antivirales de Acción Directa (AAD) contra HCV
NS5A inhibitors
Protease inhibitors Polymerase inhibitors
Nucs Non-Nucs‘…previrs’
‘…asvirs’
‘…buvirs’
Manns & Cornberg Lancet ID 20
Objetivos de los AADs en los diferentespasos del ciclo replicative viral del VHC
McCauley JA, et al. Curr Opin Pharmacol. 2016;30:84-92. Eltahla AA, et al. Viruses. 2015;7:5206-5224.
S, et al. J Viral Hepat. 2017;24:180-186.
Clase del Inhibidor
Sufijo Ejemplos
Objetivo: Procesamiento de proteínas VHC
NS3/4A proteasa -PREVIR � Grazoprevir, paritaprevir, simeprevir
Objetivo: Replicación Viral VHC
NS5B
polimerasa-BUVIR
� Nucleos(t)ide: sofosbuvir
� No-nucleos(t)ide: dasabuvir
NS5A -ASVIR� Daclatasvir, elbasvir, ledipasvir, ombitasvir,
velpatasvir
Combinación de Terapias orales para VHC
NON-NUC, NON-NUCLEOSIDE; NUC, NUCLEOSIDE; NS3/4A, NON-STRUCTURAL PROTEIN 3/4A;
NS5A, NON-STRUCTURAL PROTEIN 5A; NS5B, NON-STRUCTURAL PROTEIN 5B.
NS5A inhibitors
Polymerase inhibitors
Non-Nucs‘…previrs’
‘…asvirs’
‘…buvirs’
Protease inhibitors
Nucs
Combinación de Terapias orales para VHC
Nucs
‘…asvirs’
‘…buvirs’
Sofosbuvir Ledipasvir
Daclatasvir
SofosbuvirSimeprevir
Paritaprevir Ombitasvir Dasabuvir
Asunaprevir Daclatasvir BMS791325
Simeprevir Daclatasvir
Polymerase inhibitors
Non-Nucs
Protease inhibitors
‘…previrs’
IFN, INTERFERON; NON-NUC, NON-NUCLEOSIDE; NUC, NUCLEOSIDE; NS3/4A, NON-STRUCTURAL PROTEIN 3/4A;
NS5A, NON-STRUCTURAL PROTEIN 5A; NS5B, NON-STRUCTURAL PROTEIN 5B.
Sofosbuvir
NS5A inhibitors
Guías AASLD : Co-infección HIV/HCV Todos los pacientes con VHC deben ser tratados
◦ Los pacientes con cirrosis tienen alta prioridad para el tratamiento
◦ Los pacientes coinfectados con HIV/HCV tienen alta prioridad de tratamiento
A pesar de que existen potentes opciones antirretrovirales, los pacientes con VIH / VHC están en alto riesgo de rápida progression hacia fibrosis y cirrosis
“ El TARAA no es sustituto del tratamiento de la Hepatitis C”
AASLD/IDSA. HCV guidelines. October 2016.
Objetivo: prevenir las complicaciones y muerte asociadas al VHC
El tratamiento se debería iniciar para la mayoría de las personas independientemente de su recuento de CD4
En casos de recuentos de CD4 >500cels se puede aplazar el tratamiento ARV hasta finalizar el de VHC
En pacientes con CD4 <200 cels, se prefiere iniciar el TARAA y aplazar el de VHC hasta que los CD4 aumenten
La elección del esquema ARV debe guiarse por el esquema de tratamiento de VHC elegido
Tratamiento de la Co-infección
VIH-VHC
Guía de Manejo Antirretroviral de las personas con VIH. México: CENSIDA/Secretaría de Salud,
Evolución del Tratamiento de la Hepatitis C Crónica
1991 20010
20
40
60
80
100
8-12
SV
R (
%)
15-20
38-43
25-30
50-60
1995 1998
Standard
interferon
(6 mos)[1]
Standard
interferon
(12-18 mos)[2,3]
Interferon/
ribavirin
(6-12 mos)[3,4] PegIFN
monotherapy
(6-12 mos)[5,6]
PegIFN/ribavirin
(6-12 mos)[6,7]
2011
70-75
PI + PegIFN/RBV
(6-12 mos)[8-10]
1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;3521432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. PoordN Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.
Muchas opciones en 2017: Terapias orales actuales para tratar la infección por VHC en VIH
Opciones efectivas para cada genotipo
Formulaciones de una sola pastilla o combinaciones de hasta 2 fármacos
La mayoría de los pacientes recibe:
◦ 12 semanas de tratamiento
◦ Terapia libre de Ribavirina
DHHS Guidelines. April 2015.
Esquemas GenotiposAprobados
Grazoprevir/elbasvir 1, 4
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 4
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
+ dasabuvir 1
Sofosbuvir + daclatasvir 1, 3
Sofosbuvir/ledipasvir 1, 4, 5, 6
Simeprevir + sofosbuvir 1, 4
Sofosbuvir/velpatasvir 1, 2, 3, 4, 5, 6
Eficacia a 12 semanas de los AADs en diferentes estudios para VHC genotipos 1-4
Respuesta Viral Sostenida, % (n/N) HCV Monoinfección HIV/HCV Coinfecció
SMV + SOF 97 (112/115)[1] 92 (11/12)[2]
LDV/SOF 99 (211/214)[3] 95 (143/150)[4]
DCV + SOF 100 (41/41)[5] 97 (98/101)[6]
OBV/PTV/RTV + DSV + RBV 96 (455/473)[7] 94 (29/31)[8]
EBR/GZR 95 (299/316)[9] 95 (207/218)[10]
SOF/VEL 99 (618/624)[11] 95 (101/106)[12]
References:1. Kwo P, et al. EASL 2015 Abstract LB14.
2. Del Bello DP, et al. AASLD 2014. Abstract 994.
3. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.
4. Naggie S, et al. N Engl J Med. 2015;373:705-713.
5. Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221.
6. Wyles D, et al. N Engl J Med. 2015;373:714-
7. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-
8. Sulkowski M, et al. JAMA. 2015;313:1223-12
9. Zeuzem S, et al. Ann Intern Med. 2015;163:1
10. Rockstroh JK, et al. AASLD 2015. Abstract 2
11. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:2599
12. Bräu N, et al. AIDS 2016. Abstract WEAB03
AADs para pacientes con GT1 HCV y co-infección con VIH�En co-infección VIH/VHC no se recomienda esquemas de 8 semanas
�Otras recomendaciones sobre la duración del tratamiento y la inclusion de RBV son similares a los pacientesmonoinfectados
HCV GT
Esquemas recomendados o alternativos de AADs para pacientes naive
SMV + SOF LDV/SOF DCV + SOFOBV/PTV/RTV +
DSVEBR/GZR SOF/VEL
Sin cirrosis
1a 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks + RBV 12 wks‡ 12 wks
1b 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks
Con cirrhosis compensada
1a 24 wks ± RBV* 12 wks† 24 wks ± RBV 24 wks + RBV 12 wks‡ 12 wks
1b 24 wks ± RBV 12 wks† 24 wks ± RBV 12 wks 12 wks 12 wks
*Do not use if Q80K positive. If pegIFN/RBV experienced, add RBV (recommended) or treat for 24 wks (alternative). If baseline NS5A RAVs, add RBV and treat for 16 wks (alternative).
AASLD/IDSA. HCV guidance. July 2016.
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Estrategia de tratamiento: Que trataría primero?
La imagen no corresponde a u
Parámetros VIH Resultado
CD4 count 240 cells/mm3
CV de VIH 45,000 copies/mL
Parámetros de Hepatitis Resultado
HCV RNA 5´300 000 UI/L
Genotipo 1
Se decidió tratar el primero el VIH
Cuál backbone? ABC puede reducir la RVS en pacientes co-infectados tratados para VHC
Estudio retrospectivo en pacientes co-infectados VIH/VHC (n=256) en tratamiento ARV queiniciaron PEG-IFN + RBV
El Uso de ABC/3TC, especialmente en aquellos con una CV alta de VHC, se asociócon RVS más baja comparadocon TDF/3TC o FTC (p=0.02)
Adapted from Mira J, et al. Antimicr Chem 2008
100
90
70
40
0
80
50
60
30
20
10
% o
f cases
EVR
6773
ETR
44
58
SVR
29
45
ABC plus 3TCTDF plus 3TC or FTC
Response to pegylated interferon plus ribavirin in patients included in the two NRTI backbone groups
(intention-to-treat analysis). P values for EVR, ETR and SVR were 0.3, 0.049 and 0.02, respectively
ETR = end of treatment response; EVR = early virological response; SVR = sustained virological response
ART
(Third agent)
Median fibrosis progression
rate (Q1-Q3)P, Univariate
ART - 0.009
Without HAART 0.134 (0.055-0.230) -
Only PI 0.081 (0-0.169) 0.009
Only NVP 0.106 (0.060-0.183) 0.9
Only EFV 0.087 (0-0.192) 0.07
PI switched to
NVP0.115 (0.054-0.195) 0.4
PI Switched to
EFV0.098 (0-0.145) 0.005
Other HAART 0.140 (0.084-0.176) 0.9
Cuál tercer agente?TARAA y progression de la fibrosis
Adapted from Macias J, et al. Antivir Ther 2006;11(7):839–846
0
5
10
20
30
40
50
No HAART
PI-based HAART
NVP-based HAART
EFV-based HAART
PI switchedto NVP
PI switched
to EFV
Med
ian
tim
e t
o d
evelo
pm
en
t o
f cir
rho
sis
, years
15
25
35
45
Reducción de la progression a fibrosis y del tiempo para el desarrollo de cirrhosis en co-infección VIH/VHC manejados con TARAA basada en IPs
Cuál tercer agente? Elevaciones de ALT en pacientes iniciando TARAA
Adapted from: 1. Molina J-M, et al. Lancet 2008;372:646–655; 2. Daar E, et al. Ann Intern Med 2011;154:445–456; 3. Lennox JL, et al. Lancet 2009;374:796–806; 4. Sierra-Madero J, et al. HIV Clin Trials 2010;11(3):125–132; 5. Cohen C et al, IAC 2011; Poster TULBP032; 6. Mills AM, et al. AIDS 2009, 23:1679–1688.
ALT elevations in patients initiating cART at 48 weeks
1.0%
3.0%
0
5
10
15
% p
ati
en
ts
AT
V/r
(n=
44
0)
LP
V/r
(n=
44
3)
MV
C
(n=
36
0)
EF
V
(n=
36
1)
CASTLE1 MERIT4STARTMRK3
RA
L
(n=
28
1)
EF
V
(n=
28
2)
2.0% 2.0%
4.0%
2.0%
Data in figures are from different studies and cannot be compared directly.
2.0%
AT
V/r
(n=
92
8)
EF
V
(n=
92
9)
ACTG52022
2.0%
Grade 3-4
11.0%
DR
V/r
(n=
34
3)
LP
V/r
(n=
34
6)
ARTEMIS6
12.0%
Grade 2-4
HCV
Either HBV
or HCV
ATV/r: 9%
LPV/r: 7%
ATV/r: 7%
EFV: 7%na na na
ATV/r: 14%
LPV/: 12%
ATV/r: 8%
EFV: 10%
RAL: 6%
EFV: 6% na
DRV/r: 13%
LPV/r: 14%
• Incrementos de ALT
son más communes
en los co-infectados
que en los mono
infectados.
• La informaciónespecífica en la población co-infectada eslimitada y require datos adicionales
Proportion of patients with co-infection
10.0%
RP
V
(n=
68
6)
EF
V
(n=
68
2)
ECHO/ THRIVE5
5.0%
na
RPV: 7%
EFV: 9%
ConsideracionesConsideracionesConsideracionesConsideraciones de de de de DosificaciónDosificaciónDosificaciónDosificación para para para para pacientespacientespacientespacientescon con con con deteriorodeteriorodeteriorodeterioro RenalRenalRenalRenaleGFR/CrCl PTV/RTV/OBV +
DSV[1]
SOF/LDV[2] SOF + SIM[3,4]
SOF + DCV[3,5]
RBV[6] GZR/EBV[7]
30-50 mL/min No necesita ajuste No necesita ajuste No necesita ajuste
Alternating
200 mg and
400 mg every
other day
No necesita
ajuste
15-30 mL/min No necesita ajuste
Eficacia y seguridad
No establecida
SMV/DCV: no necesita
ajuste
SOF: eficacia y seguridad no
establecida
200 mg/day
No necesita
ajuste
< 15 mL/min or
hemodialisis
Eficacia y seguridad
No establecida
Eficacia y seguridad
No establecida
Eficacia y seguridad No
establecida 200 mg/day
No necesita
ajuste
Adapted from AASLD/IDSA Guidelines. Feb
Cuán frecuentes y significativas son lasinteracciones entre los AADs y los ARVs?
CEASE-D prospective cohort study
N = 249 HIV/HCV-coinfected pts on ART July 2014 - December 2015
Most common ARVs: RPV, 11%; EFV, 15%; RAL, 20%; DTG, 22%; PI, 29%
Category 1: no DDI
Category 2: potential DDmay require dose alterator monitoring
Category 3: contraindica
Category 4: unknown interaction
Martinello M, et al. Open Forum Infect Dis. 2016;3:ofw105.
LDV/SOF OBV/PTV/RTV
± DSV
EBR/GZR SMV + SOF DCV + SOF SOF/VEL
DAA/ARV DDIs in Pts With
GT1 or GT4 HCV and Detectable HCV RNA (n = 128)
0
20
40
60
80
100
Principales interacciones y recomendaciones de fármacos ARVs y AAD
ARVsSOF + SIM SOF/LDV SOF + DCV
PTV/RTV/OBV + DSV
GZR/EBV
Atazanavir + RTV Χ ≈ ≈ √ Χ
Darunavir + RTV Χ ≈ √ Χ Χ
Raltegravir √ √ √ √ √
Dolutegravir √ √ √ √ √
Elvitegravir + COBI Χ ≈ ≈ ≈ Χ
Elvitegravir/COBI/TAF/emtricitabine
Χ √* ≈ Χ* Χ
Efavirenz Χ ≈ ≈ Χ Χ
Rilpivirine √ √ √ Χ √
Abacavir/lamivudine √ √ √† √ √
Tenofovir DF/emtricitabine
√≈
nephrotoxicity√ √ √
Adapted from AASLD/IDSA Guidelines. Feb
No clinically significant interaction expected
Potential interaction may require adjustment to dosage, timing of administration, or monitoring
Do not coadminister
*EVG/COBI/TAF/FTC [package insert]. †Liverpool Drug Interactions Group.
Que consideraciones adicionales debemos tenerantes de iniciar el tratamiento para Hepatitis en Diego?
• Que hacer para reducir o limitar la ingesta de alcohol antes de iniciar el tratamiento?
Alcohol
• Necesita iniciar un plan/programa de adherencia?
Adherencia
• Existe unacontraindicación para el tratamiento?
Fibrosis/Cirrosis
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La población de pacientes con VHC es compleja
Adultos mayores:
PolifarmaciaUDIs Enfermedad
Avanzada
Cirróticos,
descompensados,
Transplante
hepático
Co-infectados
(e.g. HIV, HBV)
Naive y tratados
previamente
Raza / diferencias
geograficas
Desafíos de
Adherencia ?
Las Terapias con elevada RVS (~ 90%) Eliminarán el VHC para el 2029
No máspacientes
disponiblespara tratar
200,000Tratados
150,000
100,000
50,000
0
160,000
120,000
80,000
40,000
0
Curados
Razavir H, et al. Hepatology. 2013;57:2164-2170.
Hacia una elección individualizada
Fármacos disponibles Características de los
pacientesEsquemas Potenciales
Naive
AS, et al AASLD 2012, oral presentation 79
2. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01479868
3. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01667731
4. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01471574
5. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01399619
C, et al. AASLD 2012, abstract 755
or
Image is not of an actual pat
Diego: La respuesta al tratamiento ARV..
Diego inició tratamiento con TDF/FTC + IP/r
Después de 3 meses:
La carga viral de VIH fue < 40 cop/ml
CD4: 390 cels/ml
La imagen no corresponde a un pac
Image is not of an actual pat
• Su medico lo convenció de continuar con la TARAA y esperar por el acceso a nuevas opcionesterapéuticas
• Diego continua con el tratamiento para VIH y fueseguido cada 4-6 meses
Diego: Que pasó con él?
Y si el tratamiento para Hepatitis C lo hubiera
curado , como debe hacerse el monitoreo
subsecuente?
Monitorizando a los pacientes curadoscon estadios de fibrosis temprana
En pacientes que no tienen fibrosis avanzada (ie, Metavir stage F0-F2), la recomendación de seguimiento es la misma que para pacientes que no tienen Hepatitis C [1]
Control anual de PFHs y BH
◦ Repetir la CV HCV RNA si las PFHs y sobre todo transaminasas se elevan
◦ Si el paciente tiene otra enfermedad hepática (eg, hígado graso, Hepatitis B, hemochromatosis), puede tener resultados persistentemente anormales después de la cura
1. AASLD/IDSA Guidelines. February 2016. 2. Bruix J, et al. Hepatology. 2011;53:1020-1022.
Mensajes para llevarse a casa:Co-infección HIV/HCV Trate la Hepatitis C y el VIH sin retraso
◦ Pts con co-infección HIV/HCV están en enorme riesgo de progression rápida a cirrhosis y fibrosis
La eficacia , respuestas y elección de los Antivirales de Acción Directa contra VHC son equivalentes en pacientes monoinfectados por VHC y en co-infectados
No olvidar las interacciones farmacológicas. En la co-infección es la consideración másimportante.
Aunque el tratamiento de la Hepatitis C es una prioridad en la co-infección con VIH, la recomendación es tratar primero el VIH
Los esquemas ARVs basados en Inhibidores de Integrasas son ampliamente compatibles con lasterapias para VHC
Los esquemas ARVs pueden modificarse con seguridad cuando se require ajustarla a la terapiapara VHC.
◦ En los pocos casos donde el esquema ARV no puede ser modificado, considerer DCV + SOF