LA ICTERICIA NEONATAL

INTRODUCCIÓN

La ictericia neonatal es la condición que con más frecuencia se observa en la práctica

neonatológica. Su temprano reconocimiento y, en algunos casos, la instauración de una

terapéutica adecuada son tareas habituales para el neonatólogo y el pediatra. En la

mayoría de los recién nacidos la ictericia constituye un evento fisiológico y no reviste

mayor riesgo. Sin embargo, es importante conocer e identificar las situaciones en donde

será necesario efectuar estudios complementarios y decidir si se indica tratamiento.

En estos últimos años, los nuevos conceptos que se han incorporado permitieron un

mejor conocimiento de varios aspectos relacionados con la ictericia. Fundamentalmente

se ha logrado comprender mejor algunos de los mecanismos relacionados con la

etiología y se ha llegado a una mejor definición de la ictericia llamada “fisiológica”.

En este capítulo desarrollaremos un enfoque práctico del abordaje del neonato ictérico -

con especial énfasis en la diferenciación entre la ictericia fisiológica y la que no lo es- y

las técnicas usuales de tratamiento. A fin de comprender mejor los aspectos a tratar

incluiremos algunos conceptos sobre el metabolismo y la toxicidad de la bilirrubina.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

La bilirrubina es un pigmento fotosensible que en su forma biológicamente activa se

comporta como una sustancia lipofílica que atraviesa las membranas celulares de

múltiples órganos.

Producción. Su origen deriva de la degradación del grupo hemo, cuya mayor fuente es

la hemoglobina eritrocitaria.

La destrucción de los glóbulos rojos aporta alrededor del 75% de la bilirrubina

producida a diario. Por cada gramo de hemoglobina que se destruye se forman 35 mg de

bilirrubina que deben ser eliminados. El 25% restante es aportado por la eritropoyesis

inefectiva, es decir, la producción de glóbulos rojos que se destruyen y no pasan a la

circulación. La degradación de la hemoglobina se efectúa en el sistema

reticuloendotelial y su producto final es la bilirrubina.

Distribución. Cuando la bilirrubina se acumula en el plasma, su baja solubilidad y

lipofilia le permiten distribuirse en varios tejidos, entre ellos en la piel, dando como

resultado la ictericia clínica. En los recién nacidos ictéricos sólo 1/3 de la bilirrubina

total del organismo está en el espacio intravascular y el intercambio entre este espacio y

el extravascular es lento.

Transporte y captación hepática. La bilirrubina circula en el plasma unido a la

albúmina (fracción indirecta o no conjugada) con la cual existe una alta afinidad,

aunque diversas situaciones la alteran. Una vez que llega al hígado es captada por el

hepatocito mediante la acción de dos proteínas intracelulares denominadas “Y” y “Z”.

Conjugación. La excreción hepática de la bilirrubina sólo puede realizarse si se ha

unido previamente el ácido glucurónico. Esta unión se llama “glucuronización” y la

enzima que lo cataliza se denomina glucuroniltransfera-sa. La bilirrubina unida a dos

moléculas de ácido glucurónico (diglucurónico de bilirrubina) se denomina “directa” o

“conjugada” (hidrosoluble).

Transporte intestinal. Una vez conjugada, la bilirrubina es excretada por la bilis

mediante un mecanismo de transporte activo en los hepatocitos. En niños, mayores y

adultos, cuando la bilirrubina llega al intestino, la mayor parte no se reabsorbe y es

eliminada en forma de estercobilina por la materia fecal. Pero en los primeros días de

vida, al contar los recién nacidos con una flora intestinal escasa, un porcentaje se

reabsorbe mediante la acción de la enzima llamada betaglucuronidasa, que transforma la

bilirrubina directa nuevamente en Indirecta, penetrando así otra vez en el torrente

sanguíneo. Este mecanismo se denomina circuito enterohepático y puede desempeñar

un importante papel en la producción de la ictericia, en especial la fisiológica asociada a

leche materna.

Toxicidad de la bilirrubina

No se conoce aún el mecanismo íntimo por el cual la bilirrubina es tóxica para el

organismo humano. Sí se sabe que es tóxica tanto in vivo como in vitro, y que su

toxicidad no se reduce sólo al sistema nervioso central (SNC). Entre los mecanismos

perjudiciales para el SNC se sabe que in vitro inhibe los procesos oxidativos en

mitocondrias aisladas, lo que disminuiría el ATP local y, como consecuencia de ello, se

alteraría el metabolismo cerebral. Diversos estudios hallaron, además, que la bilirrubina

inhibe la fosforilación proteica en preparados cerebrales libres de células, alterando

entonces las sinapsis.

Hay dos fases en la neurotoxicidad de la bilirrubina, una temprana y aguda que es

reversible si el pigmento es removido, y una lenta o tardía cuyos efectos son

irreversibles. En la toxicidad aguda están presentes ciertos signos clínicos: apatía,

somnolencia o irritabilidad, que luego desaparecen.

La impregnación del SNC por la bilirrubina se denomina kernicterus y sus signos

clínicos clásicos son: rechazo del alimento, succión débil, letargo, llanto agudo e

hipotonía en una etapa inicial, y luego, irritabilidad, hipertonía, opistótonos y

convulsiones. El kernicterus puede ser asintomático en prematuros pequeños. La

neurotoxicidad de la bilirrubina suele también manifestarse con secuelas alejadas,

siendo las más frecuentes la hipoacusia, los trastornos motores y los problemas de

conducta.

Importancia de la barrera hematoencefálica. Hasta hace unos pocos años se creía

que la única bilirrubina tóxica para el SNC era la libre, es decir, la que no está unida a la

albúmina. Actualmente se sabe que la toxicidad no depende de que la bilirrubina se

encuentre unida a la albúmina o no, ya que si bien ésta es un buen buffer, la bilirrubina

puede penetrar (de hecho así lo hace) al SNC unida a la albúmina, cuando existe alguna

alteración de la barrera hematoencefálica.

Hay varias situaciones que alteran la barrera hematoencefálica y facilitan la entrada de

bilirrubina al SNC, aumentando notablemente el riesgo de kernicterus o encefalopatía

bilirrubínica. La mayoría de los investigadores aceptan que no hay relación entre los

niveles de bilirrubina en plasma y la neurotoxicidad y tampoco se cuenta con una

adecuada evaluación para definir el riesgo de toxicidad. Si bien la conocida cifra de 20

mg/dL es, desde el clásico estudio de Hsia y col. en 1952, tomada como el valor límite

superior, ello sólo es aplicable en recién nacidos de término con enfermedad hemolítica.

En prematuros se desconoce cuáles son los valores de bilirrubina plasmática peligrosos,

por lo que es preferible tener en cuenta la presencia o no de los factores de riesgo para la

alteración de la barrera hematoencefálica, con el fin de tomar las decisiones

terapéuticas.

Algunos estudios recientes con seguimientos alejados de prematuros de muy bajo peso

(inferior a 1.500 g) muestran una mayor frecuencia de alteraciones neurológicas en

relación con niveles más altos de bilirrubinemia en el período neonatal. Sin embargo,

otros autores no encuentran los mismos resultados.

ICTERICIA FISIOLÓGICA

La mayoría de los recién nacidos tiene valores de bilirrubina en el plasma mucho

mayores que los adultos normales, en especial durante la primera semana de vida. A

esta hiperbilirrubinemia transitoria se la denomina ictericia fisiológica. La ictericia es un

signo clínico que es observable en el neonato a partir

de los 4-5 mg/dL de bilirrubinemia. Los mecanismos

principalmente implicados en la ictericia fisiológica

son los siguientes:

- Aumento de la carga de bilirrubina al hepatocito.

- Defecto de la captación hepática de la bilirrubina

plasmática.

- Defecto de la conjugación de la bilirrubina.

Definición

Estudios recientes, referidos en especial a la asociación entre ictericia y alimentación

con pecho, han mostrado la necesidad de redefinir el concepto de ictericia fisiológica.

En general, y a modo de guía, se acepta que un recién nacido tendrá ictericia fisiológica

cuando:

- La ictericia no aparece en el primer día de vida.

- Los valores de bilirrubinemia no aumentan más de 5 mg/día.

- La bilirrubina conjugada (directa) no es mayor de 2,5 mg/dL.

- Los valores superiores de bilirrubina en neonatos de término no son mayores de:

a) En neonatos alimentados con pecho: 16 mg/dL.

b) En alimentados con fórmula: 13 mg/dL.

- En prematuros (con peso superior a 1.800 g) el valor máximo no supera los 12

mg/dL.

Maisels y col. encontraron que el 6% de los recién nacidos sanos presentaba valores de

bilirrubina en plasma, superiores a 13 mg/dL y que esta circunstancia estuvo

significativamente relacionada con: alimentación con pecho, porcentaje de descenso del

peso de nacimiento, sexo masculino, diabetes materna, menor edad gestacional,

hematomas y raza oriental. La asociación más fuerte fue con la alimentación con pecho

y con el porcentaje de descenso de peso.

Etiología

Las causas de la ictericia se deben, mayormente, a las características fisiológicas del

recién nacido que motivan diversas alteraciones en los pasos metabólicos de la

bilirrubina, y a la mayor destrucción de los eritrocitos. Los mecanismos más

comúnmente implicados son los que exponemos a continuación.

Aumento de la oferta de la bilirrubina

Mayor producción. La producción normal de bilirrubina de los recién nacidos es

cercana al doble de la del adulto (± 8,5 mg/kg/día). Esto se debe a una mayor masa

globular con una rápida disminución fisiológica en la primera semana (en gran parte por

la menor vida media del eritrocito fetal) lo cual incrementa la oferta de bilirrubina al

hígado.

Circuito enterohepático. Es muy probable que el neonato reabsorba en el intestino

gran parte de la bilirrubina excretada por el hígado. Esto, como ya se señaló, se debe

principalmente a que el intestino aún no ha instaurado su flora indígena y es probable

que también se deba a una mayor actividad en el período neonatal de la enzima

betaglucuronidasa.

Disminución en la eliminación de la bilirrubina

Esto puede suceder por alteraciones en uno de los siguientes pasos o en varios de ellos:

Captación y transporte intracelular. La proteína Y se encuentra en menor

concentración en el hepatocito y logra alcanzar los niveles del adulto al quinto día de

vida en neonatos de término. Por lo tanto, es comprensible que esta fase pueda ser

deficitaria en los primeros días y que se corrija con posterioridad.

Conjugación. La enzima glucuroniltransferasa presenta una disminución de su

actividad (no de su concentración) durante los primeros tres días de vida, aumentando

luego hasta los niveles del adulto.

Excreción. Habitualmente es, adecuada y sólo en aquellos casos en los cuales hay un

trastorno hepático o una producción exagerada o masiva, puede observarse una

incapacidad para la eliminación.

Circulación hepática. El clampeo del cordón produce una cesación brusca de la sangre

oxigenada que recibía el hígado en la vida fetal (el lóbulo izquierdo hepático es el

órgano mejor oxigenado del feto). Esto podría ocasionar una insuficiencia relativa y

transitoria del hígado en los primeros días.

ICTERICIAS NO

FISIOLÓGICAS

Etiología

Estudiaremos las causas más frecuentes.

Aumento patológico de la oferta de la

bilirrubina

Enfermedad hemolítica.

Fundamentalmente causada por

incompatibilidad sanguínea fetomaterna.

En primer lugar, del sistema ABO (que es

el trastorno hemolítico más frecuente en el

neonato), del sistema Rh y de subgrupos. También se puede observar hemolisis en la

esferocitosis familiar, y en los déficit enzimáticos, de los cuales el más frecuente es la

deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Asimismo existe hemolisis en infecciones severas (sepsis) y cuadros con falla

multisistémica (choque).

Hematomas y hemorragias. La presencia de colecciones hemáticas es de observación

frecuente en la patología neonatal. Ejemplo de esto son el cefalohematoma, los

hematomas en las presentaciones pelvianas y las hemorragias internas en el sistema

nervioso central, intestino, cavidad peritoneal, suprarrenales, etcétera.

Incremento en la reabsorción intestinal. En condiciones patológicas, la mayor

actividad del circuito enterohepático puede ser un factor que incremente de manera

notable la oferta de bilirrubina al hígado. Son ejemplos de este mecanismo el retraso en

la alimentación gástrica en recién nacidos enfermos o la presencia de obstrucción

intestinal total o parcial.

Policitemia. En estos casos los neonatos tienen un mayor volumen globular, lo cual

podría incrementar la destrucción de eritrocitos y aumentar la oferta de bilirrubina. Sin

embargo, no está bien definido si la policitemia significa un mayor riesgo de

hiperbilirrubinemia. En un estudio efectuado por nosotros no encontramos que la

ictericia fuera más frecuente en recién nacidos policitémicos que en la población

general.

Disminución patológica de la eliminación de la bilirrubina

Defectos enzimáticos congénitos. Déficit de la enzima glucuroniltransferasa: síndrome

de Crigler-Najjar, tipo I con déficit total, y tipo II en que el déficit es parcial.

Ictericia acolúrica familiar transitoria. Síndrome de Lucey-Driscoll.

ICTERICIA ASOCIADA A LA ALIMENTACIÓN CON PECHO

Esta ictericia tiene dos momentos de aparición, temprano en la primera semana de vida,

y tardío, luego de los 7 a 10 días. No se sabe si son dos formas que responden a

mecanismos etiológicos distintos o son la expresión de un mismo fenómeno que se

expresa en diferentes momentos.

Ictericia temprana

Numerosos trabajos han demostrado que los neonatos de

término alimentados con pecho tienen valores de

bilirrubina superiores a los que se alimentan con biberón.

La bilirrubina plasmática es más elevada en los niños

amamantados en los tres primeros días de vida. El valor

máximo de bilirrubina en esta forma temprana suele

presentarse en el cuarto o quinto día. Según el estudio de Maisels y col. entre el 11 y el

26% de estos niños tienen valores entre 12 y 15 mg/dL, del 5 al 10% superan los 15

mg/dL, pero sólo el 1% tiene más de 18 mg/dL. El mismo autor encuentra que en los

alimentados con biberón un 6 a un 8% llegan a valores entre 12 y 15 mg/dL y sólo un

0,5 a un 2% superan esta última cifra. Los percentilos de los valores máximos de

bilirrubinemia en la población estudiada por Maisels determinaron que el percentilo 97

de la bilirrubinemia en recién nacidos alimentados con pecho es de 15,7 mg/dL, y en los

alimentados con biberón de 12,4 mg/dL.

La etiología de la hiperbilirrubinemia asociada a la leche materna no es clara y existen

varias teorías. Un aumento del circuito enterohepático, relacionado con una mayor

reabsorción de la bilirrubina en el intestino es uno de los mecanismos implicados.

Varios estudios han tratado de relacionar esta mayor reabsorción con diversos motivos.

Tal vez las evidencias más firmes orienten a que las variaciones en la composición de la

leche en algunas madres puedan explicar, por lo menos en forma teórica, este

mecanismo. La presencia en la leche de algunas madres de una actividad muy elevada

de la lipoproteína lipasa provocaría la liberación de ácidos grasos en el intestino del

niño, los que luego serían transportados hacia la sangre y, al llegar al hígado,

disminuirían la conjugación a través de una competencia entre la bilirrubina y los ácidos

grasos por su unión con la proteína Z. Un aumento de los ácidos grasos no esterificados

(NEFA en la literatura inglesa) observado en la leche de ciertas madres podría también

producir una mayor reabsorción intestinal de la bilirrubina, así como un efecto

inhibitorio sobre la glucuronización. Asimismo, valores más elevados en el contenido

lipídico en la leche se han relacionado también con una mayor frecuencia de ictericia.

En un estudio realizado por nosotros los valores de grasa en la leche, medidos 48 horas

después del nacimiento, fueron significativamente mayores en las madres cuyos niños

presentaron ictericia. Además, es factible que el menor aporte calórico que reciben los

niños amamantados desempeñe algún papel. La disminución de calorías o el ayuno

aumentan los niveles de bilirrubina plasmática y, en algunos estudios, los neonatos

alimentados con pecho tienen un descenso ponderal mayor que los alimentados con

fórmulas lácteas, aunque existen controversias acerca de este hecho. Es importante

señalar que el suplemento con agua y glucosa no disminuye los valores de bilirrubina en

los bebés amamantados y por el contrario puede incrementarlos.

Ictericia tardía

La bilirrubinemia, luego de la primera semana, en lugar de descender comienza a

elevarse en alrededor del 1 al 3% de los niños amamantados. Los valores suelen superar

los 10 mg/dL y, en general, se mantienen altos varias semanas (o en algunos casos hasta

10-12 semanas). Las cifras máximas ocurren entre la 2a y la 4a semana y,

habitualmente, no superan los 15 a 16 mg/dL, aunque pueden ser mayores de 20 mg/dL.

Según nuestro criterio, no es necesario tomar una medida terapéutica excepto que la

bilirrubina persista con cifras elevadas (más de 18 a 20 mg/dL), en cuyo caso suele ser

conveniente indicar luminoterapia (véase luego). Es necesario explicar muy bien a la

madre los motivos de la ictericia a fin de que ella no atribuya a su leche efectos

perjudiciales, lo cual puede motivarla al abandono del amamantamiento, que de ninguna

manera se justifica.

Las causas de la ictericia tardía, al igual que la forma temprana, tampoco son muy

claras. Inicialmente, y durante muchos años, se supuso que el mecanismo principal se

debía a la acción inhibitoria sobre la conjunción hepática de un esteroide presente en la

leche de algunas madres, el 3-alfa 20-beta pregnandiol.

Sin embargo, parecería que es más probable que tenga un papel más importante el

aumento de los ácidos grasos no saturados que, en forma similar a lo que ocurriría en las

formas tempranas, inhiben la conjugación de la bilirrubina.

Ictericias prolongadas

Cuando los valores de bilirrubinemia indirecta se mantienen elevados luego de los 7 a

10 días (en neonatos con peso mayor de 2.500 g) estamos en presencia de una ictericia

prolongada. Las tres causas más frecuentes que explican este hecho son: el nacimiento a

las 37 semanas o antes, la incompatibilidad del sistema ABO y la ictericia tardía

asociada a la leche materna. Otro diagnóstico que debe siempre sospecharse es el

hipotiroidismo, aun cuando no se observe ningún otro signo clínico anormal. Otras

causas mucho menos frecuentes son la estenosis pilórica y el síndrome de Crigler-

Najjar.

PLAN DE ESTUDIOS EN EL RECIEN NACIDO ICTÉRICO

Al encontrarnos frente a un recién nacido que presenta ictericia nos planteamos

habitualmente una serie de preguntas: ¿cuán ictérico está?; esta ictericia ¿es fisiológica

o no lo es?; ¿cuál es su etiología?; ¿requiere tratamiento? Para resolver estas dudas

debemos principalmente recurrir a un interrogatorio dirigido, a un cuidadoso examen

clínico y, en ciertas ocasiones, a la ayuda del laboratorio. En la tabla 63-5 están

indicadas, a modo de guía, las recomendaciones de la Academia Norteamericana de

Pediatría sobre cuáles son los factores que deben tenerse en cuenta frente a un recién

nacido ictérico.

Los aspectos más importantes son:

Interrogatorio. Se deben averiguar los antecedentes de ictericia y anemia crónica

familiar. En especial debe interrogarse sobre los hijos anteriores, su sexo y si

necesitaron tratamientos especiales. Es necesario tener en cuenta las características

raciales; por ejemplo, los orientales, griegos e italianos del sur tienen mayor incidencia

de ictericia producida por el déficit enzimático de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Factores a ser considerados cuando se evalúa a un recién nacido con ictericia

Factores que sugieren enfermedad hemolítica

- Historia familiar de enfermedad hemolítica.

- Comienzo de la ictericia en las primeras 24 h de vida.

- Un incremento de la bilirrubina > 0,5 mg/dL/h.

- Palidez, hepatoesplenomegalia.

- Origen étnico que sugiera deficiencia de G6PD.

- Insuficiente respuesta a la luminoterapia.

Signos que sugieren la presencia de una enfermedad de base en donde la ictericia puede

ser una de sus manifestaciones.

- Vómitos.

- Letargía.

- Escasa alimentación.

- Hepatoesplenomegalia.

- Excesiva pérdida de peso.

- Apnea.

- Inestabilidad térmica.

- Taquipnea.

Signos de ictericia colestática que hacen necesario descartar atresia de vías biliares u

otras causas de colestasis.

- Orina oscura (coluria).

- Hipocolia o acolia.

- Ictericia persistente por más de 3 semanas.

G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Fuente: American Academy of Pediatrics. Practice parameter: Management of

hyperbilirrubinemia in the healthy term newborn.

Es necesario recabar todos los datos posibles correspondientes al embarazo y al parto,

en especial la ingesta de drogas, las infecciones, la presencia de asfixia y la inducción

con oxitocina.

Examen clínico. La ictericia sigue una distribución cefalocaudal. En la cara se hace

evidente cuando la bilirrubinemia alcanza los 5 mg/dL, mientras que un neonato

completamente ictérico tiene 18 mg/dL o más. Para poder estimar el grado de la

ictericia el niño debe estar desnudo, expuesto a una buena intensidad de luz diurna u

otra fuente potente de luz blanca.

En el examen físico es importante determinar si hay hepatomegalia, esplenomegalia,

hematomas (en especial cefalohematomas), púrpura y otros signos que puedan orientar

el diagnóstico.

Determinaciones de laboratorio. Cuando la ictericia no se encuadra dentro de los

límites fisiológicos, en especial en neonatos alimentados con biberón, o si hay alguna

patología concomitante, o si se trata de neonatos con menos de 38 semanas o peso

inferior a 2.500 g, es necesario efectuar ciertas determinaciones de laboratorio. Estas

deben respetar un orden cronológico basado en su utilidad, en los antecedentes, en los

datos clínicos y en la probabilidad estimada de que una afección esté presente. Las

siguientes son sólo las determinaciones iniciales; según cada caso, se evaluará la

necesidad de otros estudios: dosaje de bilirrubinemia (total y directa) y hematocrito,

grupo sanguíneo, Rh y prueba de Coombs directa, grupo sanguíneo, Rh y Coombs de la

madre.

El estudio del Rh, grupo sanguíneo y la prueba de Coombs indirecta en la madre deben

efectuarse sistemáticamente en el embarazo. Asimismo es conveniente que todo neonato

sea agrupado con la sangre de cordón.

Orientación diagnóstica en ictericias no fisiológicas

En estos casos es conveniente comenzar el estudio de la enfermedad descartando las

formas comunes de incompatibilidad sanguínea maternoinfantil, en especial del sistema

ABO y Rh. El primer paso es comprobar el Rh de la madre, ya que la eritroblastosis por

incompatibilidad Rh, si bien actualmente es mucho menos frecuente, resulta la

enfermedad hemolítica más severa. Si la madre es Rh negativo debemos contar con

rapidez con el Rh y la Coombs directa del recién nacido. Cuando se trata de una

eritroblastosis fetal la Coombs es siempre positiva. Si la madre es del grupo O y el

neonato A o B, estamos en presencia de una incompatibilidad ABO. En estos casos es

conveniente solicitar:

a) Detección de anticuerpos inmunes (IgG) anti-A o an- ti-B en el suero materno:

títulos de 1/4 o mayores, están indicando enfermedad hemolítica ABO.

b) Prueba de Coombs directa: si es negativa no excluye el diagnóstico de enfermedad

hemolítica ABO, ya que sólo es positiva en un 50 a un 75% de las veces.

c) Frotis de sangre periférica: para buscar signos de hemolisis, en especial esferocitos y

eritroblastos.

d) Recuento de reticulocitos: suele estar aumentado, como en todo proceso hemolítico

y en general supera el valor de 4,5%. Lo normal es de 0,5 a 2% en neonatos de

término y en prematuros son más altos (un 6% o más).

Es importante señalar que no todo recién nacido con incompatibilidad ABO tiene

enfermedad hemolítica (esto significa títulos matemos anti-A o anti-B elevados,

esferocitosis y reticulocitosis). En un estudio nuestro, sólo el 4,6% de 589 recién

nacidos ABO incompatibles, tuvieron enfermedad hemolítica y la frecuencia de esta

enfermedad en 5.368 neonatos estudiados fue de 1 cada 200 recién nacidos vivos

(0,5%). Constituye el trastorno hemolítico más frecuente del período neonatal.

TRATAMIENTO

Las medidas terapéuticas habituales se basan en cuatro mecanismos de acción:

eliminación de la bilirrubina por vías alternativas de excreción (luminoterapia),

remoción mecánica de la bilirrubina (exanguinotransfusión), aceleración de la

eliminación por vía fisiológica (inductores enzimáticos) y disminución de su absorción

intestinal (agar y otras sustancias). A ellos se agregó recientemente otra terapéutica que

consiste en reducir la producción de bilirrubina por inhibición de su formación en el

paso de hem a bilirrubina: protoporfirinas.

De todos ellos la luminoterapia es la más utilizada y su efectividad ha sido demostrada

de modo amplio en múltiples estudios. En las formas severas, donde se debe eliminar

bilirrubina más rápidamente y además es necesario remover anticuerpos, la

exanguinotransfusión sigue siendo la mejor alternativa. Los otros tratamientos

mencionados se emplean con poca frecuencia.

Luminoterapia

Este método se basa en la capacidad que tiene la luz de actuar sobre la bilirrubina a

nivel de la piel. La bilirrubina es una de las pocas moléculas en el ser humano que es

fotorreceptora (absorbe la luz). Cuando recibe cierta cantidad de luz, entra en un estado

de excitación fotoquímica y se produce entonces, por diferentes vías, su transformación

en otros fotoproductos con mucha probabilidad de ser menos tóxicos.

Mecanismos de acción

Existen dos formas bien conocidas mediante las cuales actúa la fototerapia.

Fotooxidación. Es una vía secundaria (por lo menos in vitro) y lenta. Mediante este

mecanismo, la bilirrubina produce otros productos de menor color que son lo

suficientemente pequeños como para ser excretados por la orina.

Fotoisomerización. Es la vía principal de excreción de la bilirrubina. La

fotoisomerización significa la conversión de una molécula en otra molécula isomérica

por acción de la luz. Isómeros son las moléculas que tienen idéntica composición

atómica, pero cuyos átomos están situados en diferente posición, razón por la cual sus

propiedades fisicoquímicas y biológicas difieren de las propiedades de las moléculas

originales.

Hay dos vías de fotoisomerización: la primera da lugar a un isómero constitucional, la

lumirrubina, que se puede excretar por la bilis sin necesidad de glucuronización. Su

ritmo de formación es lento, pero después de producida es rápidamente captada por el

hígado, por lo que su concentración en sangre es muy baja. Una vez excretada la bilis, la

lumirrubina no vuelve a convertirse en bilirrubina, ya que es un proceso irreversible. La

segunda vía es la fotoisomerización geométrica que produce un isómero llamado 4Z15E

(la bilirrubina es 4Z15Z). El isómero 4Z15E se excreta por la bilis sin necesidad de

conjugación, pero al contrario de la lumirrubina es reversible en la oscuridad y cuando

está libre, como sucede en la bilis, por lo que vuelve a convertirse en bilirrubina. La

captación hepática del isómero es lenta por lo que se acumula en el plasma. La utilidad

de esta vía es que pocos minutos después de colocar a un niño bajo una lámpara ya hay

un porcentaje de bilirrubina que se mide, o sea el isómero (aproximadamente un 20%).

Éste es menos tóxico que la bilirrubina ya que su lipofilia es menor y, por lo tanto, es

poco probable su fijación en el sistema nervioso.

La vía de la lumirrubina, si bien es más lenta, constituye seguramente el mecanismo

principal de excreción de la bilirrubina del organismo, puesto que como señalamos es

un proceso irreversible.

Indicaciones

En los últimos años un mejor conocimiento del metabolismo y de la toxicidad de la

bilirrubina y una más adecuada definición de la ictericia fisiológica, han permitido

reducir de una manera sustancial las indicaciones del tratamiento, en especial en los

recién nacidos de término sanos, alimentados con pecho. En la actualidad se aceptan, en

estos niños, niveles plasmáticos de bilirrubina más elevados sin necesidad de

luminoterapia. Siempre es importante individualizar las indicaciones de acuerdo con la

situación de cada niño y tener en cuenta sus antecedentes, su cuadro clínico y los

factores agravantes. Sin embargo, resulta útil que cada servicio tenga una guía

orientadora acerca de las indicaciones terapéuticas para disminuir las posibilidades de

cometer errores, ya sea por indicaciones innecesarias de tratamiento (que es lo más

frecuente) como por su omisión. En la tabla 63-6 están señaladas las pautas que

actualmente empleamos en nuestro servicio en neonatos de término sanos con ictericia.

En los recién nacidos prematuros o con peso inferior a 2.700 g las indicaciones son más

difíciles de determinar y en general van a depender de las condiciones clínicas. A modo

de guía puede ser útil tener como referencia los valores señalados en la tabla 63-7.

Aplicación

No hay un método estándar para administrar la luminoterapia y suelen observarse

variaciones entre las unidades neonatales. El método utilizado con mayor frecuencia en

nuestro medio consiste en la exposición del neonato desnudo bajo una lámpara con

tubos de luz fluorescente de día. También se emplean la luz azul especial y la luz verde,

que pueden tener una acción ligeramente superior, aunque sin significado importante.

Sin embargo tanto la luz azul como la verde modifican el color de la piel y no permiten

reconocer cianosis o palidez y suelen producir mareos, náuseas y molestias oculares en

el personal de la unidad. Una práctica adecuada sería la de combinar tubos de luz de día

con algunos de luz azul o verde (éstos colocados en la zona central), así se evitan los

trastornos indeseables de estas luces. También se emplean lámparas halógenas mediante

un spot, en especial con los neonatos que están en incubadoras. Otros sistemas, como

los de fibra óptica, ya sea a través de una lámpara de alta intensidad o mediante un

colchón especial, se emplean asistencialmente. Más allá del sistema que se use, lo que

en realidad importa es la intensidad de la luz, ya que la efectividad del tratamiento va a

estar principalmente relacionada con ese aspecto.

Recomendaciones

El recién nacido debe tener expuesta toda su piel a la luz. No es necesario que tenga

pañales.

La fuente de luz debe colocarse a una distancia no mayor de 30 a 40 cm y de ser

posible, a menor distancia.

En neonatos con valores elevados de bilirrubina emplear 2 equipos de luminoterapia

(p. ej., uno con tubos y otro con lámpara halógena).

Los ojos deben estar tapados con el fin de evitar un posible daño en la retina.

Controlar que el elemento usado para tapar los ojos no se desplace y obstruya la

nariz, ya que puede provocar apneas.

Debe controlarse el peso a diario ya que bajo luminoterapia aumenta la pérdida

insensible de agua. Si la pérdida de peso en relación con el peso de nacimiento es

mayor de un 10%, conviene aportar suplemento. No indicar suplementación con

agua y dextrosa en forma sistemática.

No está indicado,

excepto en situaciones

especiales, la interrupción de

la lactancia.

En el momento en

que la madre amamanta al

niño debe retirarse la

protección ocular para

favorecer una mejor

interacción madre-hijo.

La zona de la piel expuesta a la luz se vuelve más blanca, por lo cual la observación

no permite la evaluación clínica de la ictericia. Por esta razón, es conveniente

controlar las cifras de bilirrubinemia en forma periódica: cada 6a 8 h en las ictericias

hemolíticas y en los neonatos con valores elevados, y cada 12 a 24 h en las no

hemolíticas.

Es necesario controlar la temperatura corporal cada 6- 8 h.

Efectos adversos

Se han atribuido al procedimiento muchas complicaciones, pero ninguna es decarácter

severo. El seguimiento a largo plazo de los niños expuestos a fototerapia no ha

encontrado efectos adversos atribuibles al tratamiento. Los efectos colaterales más

frecuentes sonerupciones morbiliformes, exantemas, eritemas, respiración irregular,

deposiciones desligadas, conjuntivitis^. etc. No suelen revestir importancia y en general

desaparecen al suspender la luz.

Se han descrito otros efectos adversos potenciales, tales como mayor frecuencia de la

persistencia del conducto arterioso, trombocitopenia e hipocalcemia, pero parecería que

ninguno de ellos contraindica el uso de la fototerapia cuando su empleo es adecuado.

En las hiperbilirrubinemias con predominio directo se produce el fenómeno del “niño

bronceado”, por desnaturalización de la fracción conjugada en la piel. Esta coloración,

si bien no reviste gravedad, puede permanecer durante bastante tiempo luego de

suspendida la terapéutica. Por tal motivo no es aconsejable la luminoterapia si la

fracción directa de la bilirrubina es mayor de 2,5 mg/dL.

Por lo tanto, según los conocimientos actuales, la fototerapia parece ser un tratamiento

seguro, sin embargo algunos estudios han observado efectos indeseables no

directamente relacionados con el procedimiento pero sí como su consecuencia. En

especial se ha descrito una menor incidencia de alimentación con pecho y mayores

consultas en el primer mes de vida, aunque no es claro si este efecto es debido a la

ictericia per se o al tratamiento lumínico. Sin embargo es conveniente enfatizar que las

indicaciones terapéuticas deberán ser siempre justificadas, evitando su uso innecesario y

los excesos en la duración del tratamiento. La tendencia en los últimos años a disminuir

su empleo ha redundado de un modo beneficioso en la relación madre-hijo y ha

reducido los costos de la atención neonatal.

Luminoterapia continua versus intermitente

Los resultados de estas dos modalidades son dispares según los estudios clínicos

publicados. Un esquema de 15 min de luz cada 60 min podría ser efectivo, pero en

general, esta técnica no ha reemplazado a la exposición continua que es la más

empleada. Tal vez el modo intermitente pueda ser útil en prematuros pequeños para

reducir la pérdida insensible de agua o en niños grandes que se sobrecalientan.

Exanguinotransfusión

Este procedimiento -el primero utilizado con éxito en el tratamiento de la

hiperbilirrubinemia- se basa en la remoción mecánica de sangre del recién nacido por

sangre de un dador. En la actualidad se lo emplea principalmente en la eritroblastosis

fetal por incompatibilidad Rh, en donde sus efectos más importantes son remover

anticuerpos, corregir la anemia y sustraer la bilirrubina del comportamiento

intravascular. En la enfermedad hemolítica ABO sus indicaciones se han reducido de un

modo notable en los últimos años, ya que en la mayoría de los neonatos afectados el

ritmo de hemolisis no es importante y la bilirrubinemia tiende a estabilizarse luego de

un rápido aumento en las primeras horas de vida.

Las indicaciones de exanguinotransfusión se encuentran especificadas en la tabla 63-8, a

modo de una orientación 'práctica. No hay una definición clara sobre cuáles son los

niveles de bilirrubina realmente peligrosos para el sistema nervioso y, excepto en los

recién nacidos con eritroblastosis fetal, la experiencia no ha permitido identificar un

nivel de bilirrubina en el cual los riesgos del kernicterus sean mayores que los de la

exanguinotransfusión. Para definir la indicación deben tenerse en cuenta distintas

variables, tales como la edad gestacional, el peso al nacer, la edad posnatal (en horas), la

condición clínica, el ritmo de aumento del pigmento y otros factores como: asfixia

perinatal, acidosis (en especial la respiratoria) y la patología agregada.

Sangre a utilizar en la exanguinotransfusión. Lasangre se conserva en dos clases de

anticoagulantes: ACD (citrato ácido-dextrosa) y CPD (citrato fosfato-dextrosa). Estos

conservadores tienen efectos metabólicos definidos durante la exanguinotransfusión y

después de ella.

El ácido cítrico disminuye el pH de la sangre almacenada a 7,20 con el CPD y a 7,00 o

menos con el ACD. Además, el citrato actúa sobre el calcio y el magnesio ionizados, los

cuales disminuyen durante la exanguinotransfusión. La sangre con ACD y con CPD

tiene un alto contenido de dextrosa (300 a 500 mg/dL), por lo que puede producir

hipoglucemia luego de finalizado el procedimiento (en especial en la eritroblastosis

severa). El ácido cítrico se metaboliza en el hígado transformándose en bicarbonato y es

debido a este fenómeno que se observa alcalosis metabólica luego del procedimiento,

que puede persistir durante 72 a 96 horas.

Hay experiencias exitosas con el uso de sangre fresca heparinizada para efectuar la

exanguinotransfusión. En nuestro medio no se la emplea de un modo habitual, pero

puede ser útil en ciertas situaciones clínicas, por ejemplo en neonatos con coagulación

intravascular diseminada y, también, cuando no se dispone de sangre de banco

adecuada.

Elección del grupo y Rh. En los neonatos con incompatibilidad Rh debe utilizarse

sangre isogrupo con Rh negativo. Por ejemplo, si la madre es A negativa y el niño O

positivo, la sangre debe ser O negativa.

En cambio, en la enfermedad hemolítica ABO deben utilizarse glóbulos O con plasma

del isogrupo del recién nacido, o plasma AB.

Tiempo de conservación. La sangre debe tener menos de dos días de almacenamiento,

preferentemente no más de 24 horas. Esto es debido al aumento de los niveles de

potasio (que se incrementan con el tiempo), lo cual puede ocasionar hipercalemia

durante el procedimiento, con riesgo de-un paro cardíaco.

Cantidad de sangre a utilizar. Se debe intercambiar un volumen aproximado a dos veces

la volemia del recién nacido. Para calcular el volumen total se puede utilizar la siguiente

fórmula:

Peso corporal (g) x 0,08 x 2 = mL de sangre total a intercambiar (en los prematuros de

muy bajo peso multiplicar por 0,09).

Volumen de cada recambio. No debe exceder de 2 a 4 mL/kg de peso. Lo ideal es

realizar el procedimiento en forma isovolumétrica, es decir que al mismo tiempo entra y

sale un volumen igual de sangre.

Temperatura de la sangre. La sangre almacenada se conserva en la heladera entre 2°C

y 5°C, por lo que debe calentarse a una temperatura de 36°C a 37°C. El calentamiento

se hará lentamente, pues de lo contrario se puede producir hemolisis masiva.

Cuidados del recién nacido. Es imprescindible un adecuado control clínico antes y

durante el procedimiento. Asimismo se deben monitorear los parámetros vitales en

forma continua (véase tabla 63-9). Ante cualquier alteración de alguno de ellos se

suspenderá transitoriamente el recambio hasta la normalización. De persistir la

alteración, no debe continuarse con el procedimiento.

Técnica del procedimiento. Existen varios métodos. El más empleado durante muchos

años, y que aún se usa, es aquel en el cual el recambio se efectúa por una sola vía, la

vena umbilical, utilizando una jeringa con dos llaves de tres vías. Sin embargo, en los

últimos años se empleó con mayor frecuencia un método que permite el recambio

isovolumétrico. Este se puede practicar a través de la arteria y la vena umbilical, o con

alguno de estos vasos y una vena periférica, o eventualmente, entre arteria y vena

periférica. Nosotros utilizamos como primera opción la arteria y la vena umbilical. En

caso de que no se pueda canalizar la arteria hay dos opciones: se usa la vena umbilical

para extraer sangre y una vena periférica para inyectar o se practica el recambio a través

de la vena umbilical. En situaciones en donde esta vena no sea utilizable será necesario

recurrir a la canalización quirúrgica de una vena de buen calibre (por lo general la

yugular externa).

Son necesarias dos personas para la realización del procedimiento: un operador y un

ayudante. Este último es el encargado de controlar al recién nacido durante el

procedimiento y anotar la cantidad de sangre recambiada. Ambos deben estar vestidos

con equipo quirúrgico. Es necesario contar con elementos para reanimación:

laringoscopio, tubos endotraqueales, fuente de oxígeno, bicarbonato (1/3 molar),

adrenalina (1/1.000) y atropina.

El tiempo de duración del procedimiento es de aproximadamente 1 hora, pero debe

prolongarse en neonatos de alto riesgo y en los prematuros.

Complicaciones. Las más frecuentes son la hipotermia y la hipocalcemia. Las

complicaciones más serias son las alteraciones cardíacas y respiratorias: arritmias,

bradicardia, paro cardíaco y apneas. Las causas pueden estar motivadas por la patología

de base (p. ej., hidrops) o por alguna acción iatrogénica, como usar sangre con elevado

contenido de potasio, exceso del volumen que se recambia por vez, disminución

accidental de la fracción inspirada de oxígeno, etcétera.

Entre las complicaciones posteriores al procedimiento las más importantes son la

infección bacteriana y la enterocolitis necrosante (ECN). En muchos servicios de

neonatología se indican antibióticos como medida profiláctica, pero esto no ha

demostrado ser efectivo. La presencia de ECN parece ser mayor cuando el catéter

venoso umbilical ha permanecido en el hígado (sistema porta) durante el procedimiento.

Otros tratamientos

Fenobarbital

Este fármaco es un potente inductor enzimático que ha demostrado aumentar

laconjugación y excreción de la bilirrubina.

Numerosos estudios han demostrado que la administración del fármaco a la madre

embarazada, al niño desde el nacimiento o a ambos, disminuye la concentración de

bilirrubinemia en la primera semana de vida.

Sin embargo, su empleo es relativamente limitado ya que se cuenta con un tratamiento

más efectivo y seguramente más inocuo como es la fototerapia. Combinando ésta con

fenobarbital se comprobó que la disminución de la bilirrubinemia no es más rápida que

con la luminoterapia sola.

Utilizamos el fenobarbital en pocas ocasiones, como por ejemplo: algunos neonatos con

ictericias prolongadas, con valores de bilirrubinemia elevados y cuya respuesta a la luz

no haya sido efectiva (en especial si existe un déficit enzimático); en prematuros con

hematomas múltiples, y en recién nacidos con colestasis. Se administra una dosis inicial

de 10 mg/kg y luego 5 mg/kg/día, con preferencia por vía intravenosa o intramuscular.

El tratamiento se mantiene durante 5 días. Se debe recordar que la acción terapéutica del

fenobarbital no es inmediata y que se logra sólo después de 48 h de administrado.

Agar

Entre las sustancias que disminuyen la absorción de bilirrubina el agar es una de las que

mereció mayor atención. Sus resultados son contradictorios ya que la mayoría de los

estudios no han sido controlados. Recientemente, en un estudio con placebo, se .halló

una reducción más efectiva de la bilirrubina cuando se utilizó luminoterapia y agar

juntos que con luminoterapia sola.

Tin-protoporfirina

Se ha propuesto la utilización de una sustancia: tin-protoporfirina, para el tratamiento de

la hiperbilirrubinemia neonatal. La forma en que actúa la protoporfirina se basa en la

inhibición de la formación de la bilirrubina, mediante su acción sobre el paso de la

conversión del hem en bilirrubina. La bilirrubina se forma del hem y luego es

convertida, en el hígado, en derivados glucurónicos para poder ser excretada. La tin-

protoporfirina compite en la unión del hem con la enzima hemoxigenasa e impide

entonces la transformación del hem en biliverdina, el antecesor de la bilirrubina (véase

fig. 63-1). Kappas y col. utilizaron tin-protoporfirina para prevención y el tratamiento

de 122 RN con enfermedad hemolítica ABO. En los recién nacidos, que recibieron dosis

de 0,75 mol/kg y que fue administrada cada 24 h (2 o 3 dosis), se observaron que los

valores de bilirrubina plasmática eran más bajos en el grupo tratado. Ambos grupos

recibieron además, fototerapia. Los resultados de estos primeros estudios, si bien no

fueron muy significativos, crearon una expectativa importante sobre esta modalidad de

tratamiento. Sin embargo, hasta el momento se encuentra en terreno experimental. Si

futuros estudios confirman su efectividad y demuestran que es una droga segura, en

cuanto a efectos adversos, sin duda podrá ser una buena alternativa terapéutica.