La inhibición de la angiogénesis como factor clave en el ... · El carcinoma renal metastásico...
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La inhibición de la angiogénesis como
factor clave en el tratamiento del cáncer renal
HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIASSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAEMILIO ESTEBAN GONZÁLEZ
Factores Pronóstico MSKCCÉpoca del tratamiento con
citokinas
•Karnofsky < 80
•LDH > 1,5 del límite superior normal
•Hemoglobina < límite inferior normal
•Calcio corregido > 10 mg/dL
•Intervalo libre menor a un año
•Localización de las metástasis
Grupo
Riesgo
Nº factores
pronósticos
Pacientes
(%)
Mediana SG
(meses) (IC 95%)
Bueno 0 25 20 (17-28)
Intermedio 1-2 53 10 (9-11)
Malo 3, 4 o 5 22 4 (3-5)
Motzer RJ. et al, J Clin Oncol 1999
Tanto en la publicación de “Sato et al.”1 como en “The Cancer Genome Atlas”3 se han identificados algunos genes que aparecen frecuentemente mutados en muestras de pacientes con CCR.
Asterisks indicate selective deep sequencing of frequently mutated tumoursuppressors in additional samples, in the study by Sato et al. (n = 240).CCRcc, CCR célula Clara ; VHL, von Hippel–Lindau.
1. Sato X. et al. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat Genet 2013;45:860–7;
2. Jubb AM, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1alpha, and carbonic anhydrase IX in human tumours. J Clin Pathol 2004;57:504–12.
3, The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013;499:43–9; doi:10.1038/nature12222
VHL; Gen supresor de tumores, inactivado en aproximadamente el 80% de
los casos esporádicos de CCRcc-Enfermedad mediada por VEGFs
Se muestran genes mutados seleccionados. Consultar el articulo para ver la lista de todos los genes mutados
Los carcinoma de riñón, mostraron el más amplio rango y máxima expresión de VEGF-A2.
La expresión del
VEGF-A es 3.2-
veces más alta
en el cáncer
renal que en el
tejido normal
ANTIANGIOGÉNICOS
Tratamiento Antiangiogéncio1ª Línea carcinoma de riñón avanzado
Histología y grupo pronóstico Nº Pts ORR (%) Mediana
SLP
(meses)
Mediana SG
(meses)
EVIDENCIA
Célula clara y favorable-
intermedio pronóstico
Sunitinib vs IFN- (1) 750 47 vs 12 11 vs 5 26,4 vs 21,8 I,A
Bevacizumab+ IFN- vs IFN- (2) 649 31 vs 12 10 vs 5.5 23., vs 21,3 I,A
Bevacizumab+ IFN- vs IFN-(3) 732 25.5 vs 13 8,4 vs 4,5 18. vs 17
Pazopanib vs Placebo (4) 233 32 vs 4 11 vs 2,8 22,9 vs 20,5
Pazopanib vs Sunitinib (5) 1110 33 vs 29 8,4 vs 9,5 28,4 vs 29,3 I,A
Predominante célula no clara y
Mal pronóstico
Temsirolimus vs IFN- (6) 626 8,6 vs 4,8 5,5 vs 3,1 10,9 vs 7,3 I
( (1). Motzer et al . N Engl J Med 2007; 356 (2): 115–124.( 2). Escudier B et al , Lancet 2007; 370: 2103-2111. (3) Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010; 28(6): 1061-1068. (4) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 722-731. (6) Hudes G et al. N Engl J Med 2007; 356 (22): 2271–2281.
AXIS (N=723)1,2
CheckMate-025(N=821)5
METEOR(N=658)6,7
HOPE 205 (N=153)8,9
Experimental arm (E)
Axitinib Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib + everolimus
Comparator arm (C)
Sorafenib (VEGFR-TKI)
Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi)
Median PFS E vs C; monthsHR; 95% CIp value
6.7 vs 4.70.665; 0.544–0.812
p<0.0001
4.6 vs 4.40.88; 0.75–1.03
p<0.11
7.4 vs 3.80.58; 0.45–0.75
p<0.001
12.8 vs 5.60.45; 0.27–0.79
p=0.029
Median OS E vs C; monthsHR; 95% CIp value
20.1 vs 19.20.969 0.800–1.174
p=0.3744
25.0 vs 19.60.73 0.57–0.93
p=0.002
21.4 vs 16.50.66; 0.53–0.83
p=0.00026
25.5 vs 17.5NANA
ORRE vs C
p value
19 vs 9
p<0.0001
25 vs 5
p<0.001
17 vs 3
p<0.0001
43 vs 6
p<0.0001
Eficacia terapéutica en 2ª y subsiguientes líneas
1. Rini BI, et al. Lancet Oncol 2011;378:1931–9; 2. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2013;14:552–62; 3. Escudier et al. NEJM 2007;356:125–34; 5. Motzer RJ, et al. NEJM
2015;373:1803–13; 6. Choueiri TK, et al. NEJM 2015;373:1814–23; 7. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917–27; 8. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473–82
8; 9. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2016;17:e4–5.
•0 factors: favorable prognosis – mOS 43 mmeses
•1-2 factors: intermediate prognosis – mOS 22,5 m
•3+ factors: poor prognosis -- mOS 7,8 m
Factores Pronósticos en la época agentes anti-angiogénicos
Heng DY et al. JCO 2009
• KPS<80
• Diagnosis to treatment interval < 1y
• Anemia
• Neutrophilia
• Thrombocytosis
• Hypercalcemia
CAMBIO DE ESCENARIO TERAPÉUTICO?
CAMBIO DE ESCENARIO TERAPÉUTICO?
• TIVO
INMUNO+AXISG: 7,8 m
SG: 26 mSG: ? SG: ?
Estudios de Inmunoterapia(4143 pacientes)
1. www.clinicaltrials.gov (NCT02231749);2. www.clinicaltrials.gov (NCT02684006);
3. www.clinicaltrials.gov (NCT02853331); 4. www.clinicaltrials.gov (NCT02420821);
5. www.clinicaltrials.gov (NCT02811861) [All accessed April 2017].
Checkmate214 –
NCT02231749:
Combination PD-1 +
CTLA-4 inhibition1
IMmotion151 –
NCT02420821:
Combination PD-L1 +
VEGF inhibition4
Javelin Renal 101 –
NCT02684006:
Combination PD-L1 +
VEGFR TK inhibition2
Powered for intermediate and
poor risk
Keynote426 –
NCT02853331:
Combination PD-1 +
VEGFR TK inhibition3
RANDOMISATION RANDOMISATIONRANDOMISATION
Nivolumab + ipilimumab
Sunitinib SunitinibAvelumab+ axitinib
Atezolizumab+
bevacizumab
Sunitinib
SunitinibPembrolizumab
+ axitinib
CLEAR –
NCT02811861:
Combination VEGFR
TK + mTOR / PD-1
inhibition5RANDOMISATION
SunitinibLenvatinib +
pembrolizumab
Lenvatinib+
everolimus
ANTIANGIO VS INMUNO VS ANTIANGIO+INMUNO
Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers Symposium
The Future
Presented By Daniel Heng at 2018 ASCO Annual Meeting
Nuevos modelos pronósticos y predictivos
¿como integrar la clínica con los biomarcadores?
RESUMEN RESULTADOS IMDC GRUPO PRONÓSTICO
Estudio Grupo pronóstico
IMDC
Nº Pts RO (%) Mediana
SLP
(meses)
Mediana
SG
(meses)
Reevaluación Rini
Sunitinib
375
Favorable 134 58 16 NA
Intermedio Global 205 42 10,7 23
1 factor 134 43 11,2 28
2 Factores 71 40 8,5 16
Malo 34 17 2,5 5,1
Intermedio-Malo 239 39 9,7 20,3
CheckMate 214
IPI+NIVO vs Sunitinib
Intermedio-Malo 425 vs 422 42 vs 27 11,6 vs 8,4 NA vs 26
CABOSUN
Cabozantinib vs
Sunitinib
Intermedio-Malo 79 vs 78 20 vs 9 8,3 vs 5,4 26,6 vs 21,2
Tumor Characteristics: PD-L1 Expression<br />
Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers Symposium
Análisis retrospectivo de 182 pacientes tratados con sunitnib en la práctica clínica habitual en el HU Central de
Asturias:
- 65 pacientes evaluables
- 95% con grupo de riesgo intermedio/pobre
- 47% con expresión de PD-L1.
Los pacientes con expresión
de PD-L1 tratados con
sunitnib, mostraron menores
SLP y SG
Iglesias et al. Abstrac 603, Poster presentado en ASCO GU San Francisco, CA, EEUU. 16 Febrero del 2019
Presented By Brian Rini at 2018 ESMO Annual Meeting
Presented by Cristina Suarez at 2018 ESMO Annual Meeting
CONCLUSIONES
● El carcinoma renal metastásico basa su progresión en la angiogénesis y portanto la terapia dirigida contra ella tiene indicación en la mayoría de lospacientes
● La terapia anti-angiogénica ha demostrado eficacia y efectividad tanto enprimera como en segunda línea de tratamiento (pacientes con ninguno oun solo factor adverso)
● Imprescindible incorporar nuevos factores pronósticos y predictivosde respuesta que faciliten la elección del mejor tratamiento, secuenciao combinación entre antiangiogénesis e inmunoterapia
CÁNCER RENAL METASTÁSICO
PACIENTE CON LARGA RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSIN-KINASA ANTIANGIOGÉNICOS
PRESENTACIÓN DEL CASO• Mujer de 69 años en el momento de la primera consulta en Oncología
Médica.
• Nefrectomía derecha en noviembre del año 1988 (46 a.): Ca. renal de células claras Fuhrman I, de 4 cm.
• Revisiones durante 10 años sin. Alta de Urología en el año 1998.
• Diciembre de 2010, durante un preoperatorio realizado por Ginecología por prolapso vaginal, imágenes sospechosas en pulmón y suprarrenal derecha.
• Punción-aspiración transbronquial compatible con metástasis de ca. de células renales.
Masa hiliar derecha, nódulos pulmonares metastásicos derechos y metástasis suprarrenal derecha
AsintomáticaNo alteraciones analíticas; salvo Hemoglobina de 11 gramosUn factor Pronóstico adverso: Intermedio Pronóstico
Primera Pregunta: Opciones de tratamiento para ofrecer a la paciente en ese tiempo
1. Sunitinib
2. Bevacizumab + Interferon
3. Temsirolimus
4. Tener en cuenta la opinión de la paciente
• La paciente continuó seguimiento estrecho con controles radiológicos que mostraron enfermedad estable.
• En noviembre de 2011 se le reseca un nódulo en el párpado superior del ojo derecho con resultado anatomopatológicode metástasis de ca. renal.
• Se le realiza posteriormente TC de cráneo que muestra una masa orbitaria a nivel de la glándula lagrimal y otra a nivel de la calota.
• Se remite a la paciente a Oncología Radioterápica pero se desestima Radioterapia al estar la paciente asintomática.
• Se le ofrece nuevamente iniciar Sunitinibpero la paciente prefiere continuar seguimiento.
TC de cráneo noviembre 2011: masa orbitaria
TC de cráneo noviembre 2011: metástasis ósea en calota
25 de febrero de 2014: Inicio Sunitinib 50 mgr (4/2)
•K 90%, levTC febrero de 2014 se confirma progresión tumoral en pulmón, suprarrenal con dolor.
•
•Leve hipercalcemia como único factor pronóstico adverso en ese momento.
•
•El 25 de febrero de 2014 inicia tratamiento con Sunitinib 50 mg c/24h x 4 semanas c/6 semanas.
Respuesta hiliar derecha en TC de abril de 2014 (abajo)
con respecto a TC de febrero de 2014 (arriba)
Respuesta nódulos pulmonares en TC de abril de 2014
(abajo) con respecto a TC de febrero de 2014 (arriba)
Respuesta a Sunitinib: Toxicidad-acumulativa: Reducción dosisCambio a Pazopanib Abril 2016
•Respuesta radiológica en abril de 2014
• Regular tolerancia al tratamiento (HTA, sdpalmo-plantar, mucositis, neutropenia y elevación de las pruebas pancreáticas)
• Tiene que hacer descansos y ajustes del esquema y dosis de Sunitinib hasta llegar a 25 mgr/día 2/1.
Axitinib
TC cráneo abril de 2016 con masa orbitariaTC de tórax abril de 2016 con masa hiliar
Septiembre de 2016 Progresión radiológica y clínica
Segunda Pregunta: En base a que elegiría una segunda línea de tratamiento
1. Intervalo de tiempo a la progresión de la primera línea-volumen y localización de la enfermedad
2. Estado general del paciente y Perfil de toxicidad previo-acumulado, calidad de vida
3. Factores predictivos moleculares
4. Parámetros de eficacia ofrecido por la opción de tratamiento a utilizar: Respuestas Objetivas, Supervivencia Libre o Global
9 de Septiembre de 2016 inicia una 2ª-3ª línea de tratamiento con Axitinib 5 mg c/12h.
la respuesta con Axitinib
•Buena tolerancia (HTA, mucositis y diarrea G1-2) y respuesta clínica y radiológica, no precisa titulación o descenso de dosis.
•Entre el 1 y el 14 de junio de 2016 la paciente recibe Radioterapia a nivel de la masa palpebral por molestias a ese nivel.
•En marzo de 2018 la paciente continúa en respuesta pero se suspende Axitinib por cirugía oftalmológica próxima (cataratas).
•El tratamiento se reinicia en mayo de 2018 tras la intervención.
DESCANSO TERAPÉUTICO
• En agosto de 2018 se realiza nuevo TC de control que permanece con la enfermedad estable a pesar de haber tenido un descanso de dos meses.
• La paciente presenta toxicidad (diarrea g2 con pérdida ponderal) y de acuerdo con ella se decide un nuevo descanso terapéutico.
• Noviembre de 2018 presenta clínica de hemiparesia braquial izquierda y crisis comiciales parciales en MII con diagnóstico de progresión a nivel del SNC. También progresión a nivel periférico (abdomen y pulmón).
• Se reinicia Axitinib 5 mg c/12h el 21 de noviembre de 2018. Se descansa Entre el 27 de diciembre y el 11 de enero de 2019 al recibir Radioterapia Holocraneal.
• En enero de 2019, ante ausencia de beneficio clínico con deterioro general de la paciente, se suspende el tratamiento oncológico activo.
• Exitus 29 de enero de 2019.
RESUMEN• Nefrectomía derecha en 1988.
• Recidiva en 2011 (intervalo libre de enfermedad: 23 años)
• Seguimiento activo sin tratamiento hasta 2014 (3 años)
• 1L con Sunitinib-Pazopanib: 2/2014-8/2016, suspendido por toxicidad (tiempo hasta el fallo de tratamiento: 18 meses)
• 2-3L con Axitinib: 9/2016-8/2018, suspendido por descanso terapéutico con posterior progresión a falta de tratamiento (supervivencia libre de progresión: casi 2 años)
• Exitus en enero de 2019 (supervivencia global: 9 años)
Perfil de pacientes con mayor beneficio en el estudio AXIS; análisis exploratorio retrospectivo pacientes SUT→AXI
Estraido de racarda S. et al “Optimizing Axitinib Treatment Selection Following First-Line Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma “. ASCO GU, San Francisco 2018. Abstract 589
PFS
MSKCC/IMDC favorable o intermedio, baja carga tumoral y no metas hepáticas/óseas