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La neuro matriz del estrésAspectos clínicos y epigenéticos

Jorge Téllez-Vargas, MD

“Estamos acosados por fuerzas perturbadoras

Que alteran nuestro equilibrio”

HIPOCRATES (400 aC)

“ La naturaleza posee fuerzas, vis medicatrix,

Que nos ayudan a restablecer el equilibrio”

GALENO (166 DC)

Estresores

Homeostasis

Respuestas de

adaptación

Selye H. (1954) Oral Surg Oral Med Oral Pathol. Apr;7(4):355-67

El estrés es un concepto científico demasiado conocido y poco comprendido

Sistema límbicoAmígdalaHipotálamo

Corteza prefrontal• Subgenual• Dorso-lateral

r

Activación del eje HPAActivación locus ceruleus y s. noradrenérgicoNeurotransmisores monoaminérgicos: DA, 5HT, NASistema del glutamatoPro-inflamaciónEstado protrombóticoInsulino-resistencia

Conductual

Estado de ansiedad leveCambios en la atención y la cogniciónDisforiaModificación del procesamiento de la recompensa

Promoción de laintegridad neuronal

Producción BDNFNeurogénesisNeuroplasticidadRespuesta retículo endoplasmático (doblaje proteínas)Fenómenos epigenéticos adaptativos (metilación DNA)

Gold PW. Molecular Psychiatry 2015;20:32-47

Hormonalmetabólica

Mantenimientode la respuesta

La respuesta normal al estrés

Neuromatriz del estrés

Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312

Factores moduladoresde la respuesta

Variabilidad individualSincronización (Timing)

PredictibilidadControlabilidad

Medidas de transicióny recuperación

EpigenéticasMoleculares

NeuroanatómicasElectrofisiológicas

VulnerabilidadVariabilidad individual

Multi-estabilidadMeta-estabilidad

Estado crítico

Neuromatriz del estrés


Núcleosdel tallo

SusceptibilidadRespuesta al daño inicialTransición a la cronicidad

Mantenimiento del “cerebro estresado”

Efectos deletéreos del estrés crónico

Sousa N & Almeida O. Cell 2012; 35:742-751

El remodelamiento de las sinapsis (plasticidad estructural) precede a la plasticidad funcional y es reversible


Circuitos límbico-corticales en el estrés

Las áreas cerebrales de respuesta al estrés están organizadas como redes integradas

Flexibilidadcognitiva

Memoriaespacial

Memoriade trabajo

Efectos deletéreos del estrés crónico

Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312 * Sousa N & Almeida O. Cell 2012; 35:742-751

La hipersecreción de GC altera el feedback (CPFm e hipocampo)Incrementa el ingreso de Ca++ a la neuronaAumenta vulnerabilidad a exotoxicidad y a estrés oxidativo

Atrofia del hipocampoInhibición de neurogénesis hipocampal

Inhibe proliferación células gliales en CPF e hipocampoInhibe expresión de la proteína GFAP en el límbicoAltera función de sinapsis glutamatérgicaActiva los receptores de GLU extrasinápticosIncrementa exotoxicidad neuronal

Atrofia del hipocampo

Estrés

Estrés

Plasticidaddel hipocampo

Antidepresivos

Antidepresivos

Atrofia ymuerte neuronal

Disminución deneurogénesisIncremento del

crecimiento y la sobrevida neuronal

Aumento de la neurogénesis

Aumento de la vulnerabilidad como resultadode la interacción de factores genéticos y ambientales

(hipoxia, hipoglicemia, infecciones virales, etc.)

Duman RS. Dialogues Clin Neuroscience 2004

Modificada de: Hasler G, et al. Neuropsychopharmacol 2004

Anormalidades neuroanatómicas en la Depresión Mayor


Factoresgenéticos

Estímulosambientales

Aumento del riesgopara trastornosneuropsiquiátricos

Cerebrosaludable

Cerebroestresado

prenatal infancia adultez

Factores epigenéticos

11βHSD2: 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo2H3K9Ac: H3 lisina 9 Acetilación

Cambios en la reactividad al estrésBúsqueda de lo novedosoTransportador de serotoninaReceptor D2

Metilación GR en HPCH3K9AC en HPC

Gen NR3C1

Gen NR3C1

PlacentaMetilación 11BHsD2

HipotálamoMetilación 11BHsD2Metilación CRFMetilación GR

Alteración neurogénesisAbuso sexual

SangreMetilación GR

Metilación AVP en NPV

SuprarrenalMetilación GR

HipófisisMetilación GR

Metilación CRF en NPVHombres y mujeresNo diferencias en metilación GRen HPC o NPV ( a la fecha)

Alteración neurogénesisReprogramación

Gdnf

Neetherlands Study of Depression and Anxiety NESDALifetime MDDn=1435

BDNF y abuso sexual

Elzinga BM, et al. Psychopharmacology 2011

BDNF y abuso sexual en la infancia

Elzinga BM, et al. Psychopharmacology 2011

El down-regulation del BDNF es crónico

p75 NTR LTD: Long-term depression

APOPTOSIS

TRK-B

Long-term potentiation

Sobrevivencia

Crecimiento

Diferenciación

Neurogénesis

Plasticidad

Interacción proBDNF y BDNF

Lu B, et al. Nat Rev Neurosci 2005 * Grande I, et al. Psychiatry Investig 2010

proBDNF

mBDNF

Compromiso del desempeño cognitivo

Comportamiento suicida

Atrofia de la corteza prefrontal

Alteración de la respuesta al litio

val66met11p13

Ciclado rápido

Iniciación del TB en la infancia

val66val

Grande I, et al. Psychiatry Investig 2010 * Kim B, et al. Neuropsychobiology 2008 * Green ERK, et al. Br J Psychiatry 2006

Polimorfismo del BDNF

Exposición al estrés

CrónicoAgudo

El estrés produce down-regulation del BDNF

• Alteraciones neuroplásticas en hipocampo, amígdala y CPF

• Alteraciones en plasticidad de la glía en CPF y amígdala

• Disminución del volumen del hipocampo

BDNF y estrés

Grande I, et al. Psychiatry Investig 2010 * Law AJ, et al. Neuropsychopharmacology 2009 * Elzinga BM, et al. Psychopharmacology 2011

BDNF y estrés

Eisch AJ, et al. Biol Psychiatry 2003 * Schule C, et al. Psychoneuroendocrinology 2006

• La expresión del BDNF es regulada por la respuesta

del cortisol y conexiones 5HT del raphe

• Pacientes con Val66met tienen mayor actividad del HPA

en el test DEXA-CRH

• Traumas tempranos disminuyen concentraciones

de BDNF en suero

• Niveles bajos de BDNF aumentan vulnerabilidad al estrés

Hipótesis Neurotrófica de la Depresión

Duman RS, Monteggia LM. Biol Psychiatry 2006

Ruta del estrés


Hipocampo

Feedback glucorreceptoresSinapsis tripartitasNeuroplasticidadApoptosisAtrofia hipocampal


Via del glutamato(neuroglia)

Corteza prefrontal

Memoria de trabajoFlexibilidad conductualToma de decisionesAlteraciones del afectoAlteraciones electrofisiológicasAlteraciones proteína PBA y tau


¿ Es reversible ?

¿ Es irreversible ?

EdadLipidomas (fosfolípidos)Respuesta farmacológica

Reserva cognitiva

El cerebro humano es una redde procesamiento rápido y sincronizado de señales

¿Retorna a su estado de reposo

después de afrontar el estrés?

¿El cerebro crónicamente estresado

es un cerebro saludable?

Nekovaroka T, et al. Front Behav Neurosci 2014 * Bressler SL, et al. Trends Cog Sci 2010 * Culpepper L. J Clin Psychlopedia 2015

Mundo físico externo

Estado interno

Mundo social

Entradas sensorialesy límbicas

Red en modo automáticoDefault mode network

Red ejecutiva centralCentral executive network

Red de salidaSalience networkRed en modo automático

Default mode network

Estrés y funciones cognitivas

No se recuperaCCA

No se recuperaCCA

Soares JM, et al. Front Human Neurosci 2013;7:919-

Auditory network (AN)

Default mode network (DMN) Ventral attention network (VAN)Dorsal attention network (DAN)

Sugiere alteraciones en la regulación emocional y en la vigilancia y toma de conciencia, típicas de la hiperemotividad inducida por el estrés

Drevets WC, et al. CNS Spectrum 2008;13(8):663-681 * Gold PW. Molecular Psychiatry 2015;20:32-47

• Reducción del 40% del volumen

• Pérdida de células gliales

• Disminución de arborización

y espinas dendríticas

• Hiperactividad metabólica

• Incapacidad para inhibir la amígdala

CPF subgenual y depresión

Conclusiones

El estrés es una respuesta automática, compleja, individual y universalencaminada a mantener o recuperar la homeostasis (Alostasis)

En el afrontamiento del estrés agudo y crónicoparticipan las diferentes redes cerebralesque conforman una matriz neurobiológicaque procesa en forma rápida y sincronizadala información

La neuro matriz del estrés


Nivel

molecular

y sináptico

Saludable Estrés agudo Estrés crónico

GRGR GR

Corticosterona Corticosterona

Corticosterona

R-NMDA R-NMDA

R-NMDA

R-AMPA R-AMPA

R-AMPAGLU GLU

GLU



Nivel

neuro

anatómico

hipocampo

saludable saludableestresado estresado



Nivel

funcional



Nivel

Conductual

y cognitivo

El mantenimiento de las conexionesentre las diferentes áreas cerebralespermite un afrontamiento exitoso del estrésy la recuperación del estado de repososaludable cerebral

Modificada de: Hasler G, et al. Mol Psychiatry 2014

Genes candidatosGenética/epigenética

Endofenotipos de la depresión

“El estrés es el precio

que paga el hombre por vivir“

Muchas gracias por su atención.

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