La Nueva Biología de Células Madre (Algo para todos)

8/13/2019 La Nueva Biología de Células Madre (Algo para todos)

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La nueva biología de células madre: Algo para todos La capacidad de las células madre adultas multipotenciales para cruzar las fronteras linaje(transdiferenciarse) está causando actualmente un acalorado debate en la prensa científica. Losproponentes ver las células madre adultas como una alternativa atractiva al uso de células madreembrionarias en la medicina regenerativa (el tratamiento de la diabetes, la enfermedad de Parkinson,etc). Sin embargo, los opositores han puesto en duda la existencia misma del proceso, alegando que la

fusión celular es responsable del fenómeno. Esta revisión tiene por objeto proporcionar una evaluacióncrítica de la literatura actual en el campo de las células madre adultas.

En la actualidad existe un gran entusiasmo y expectación en la comunidad de células madre. Esto seorigina en el descubrimiento de que las células madre pluripotentes se pueden cultivar a partir detejido fetal humano y conservan su capacidad de dar lugar a una variedad de tipos de célulasdiferenciadas que se encuentran en los tres germen embrionario layers.1 Estas células madreembrionarias (ES), aislado por primera vez en 1981, se derivan de la masa celular interna delblastocisto y el tejido gonadal fetal. Aunque esto abre la posibilidad tentadora de tejido "diseñador" yla ingeniería de órganos, que se ve empañado por las cuestiones éticas que rodean el uso de estascélulas recolectadas a partir de embriones humanos tempranos.

Aquellos que creen que la clonación terapéutica sea inmoral han promovido un importante hitoreciente, a saber, la plasticidad de células madre adultas de la constatación de que las células madreadultas no son, de hecho, linaje restringido. Ahora se cree que estas células son capaces de dar lugar aotros tipos de células en una nueva ubicación, no presentar normalmente en su órgano de origen,además de su progenie habitual en su órgano de residencia. Algunos han afirmado que debido a lascélulas madre adultas pueden ser inducidas a diferenciarse en varios linajes celulares, ya no senecesitan células madre embrionarias de blastocistos y de fetos abortados. El concepto de plasticidadtambién plantea la posibilidad de la reparación de órganos en su defecto de un individuo mediante eltrasplante de-por ejemplo, las células madre de médula ósea autólogos para reemplazar su hígadoenfermo. Aunque esto se ha demostrado que es Posible en el modelo amouse, 2 hay un largo camino porrecorrer antes de que esta tecnología puede ser aplicada a los seres humanos.

Algunas células madre adultas multipotenciales pueden cruzar los límites de linaje(transdiferenciarse) cuando han sido reubicados, que hacen otras células especializadas apropiadas asu nuevo nicho. Las células madre de la médula ósea son particularmente flexibles y son capaces decontribuir de manera útil a varios órganos receptores, en particular el hígado y el miocardio,rescatando animales de defectos genéticos y daño al órgano. Algunos han argumentado que el

fenómeno debería ocurrir "naturalmente" en los órganos en buen estado antes de aceptar laplasticidad de células madre. Un argumento en contra es que el daño de órganos es esencial parapermitir transdiferenciación que se produzca en los niveles reconocibles: es en gran medida en elcontexto clínico de daño orgánico grave que cabría prever células madre explotan contransdifferentiating potencial. Varios estudios han cuestionado el concepto de plasticidad de célulasmadre. Cuestiones han incluido la imposibilidad de reproducir los datos y, más notoriamente, lasugerencia de que algunas células adultas reprogramadas podrían parecer realmente células injertadasfusión con células en su nueva ubicación. Esto se basa en la co-cultivo de la médula ósea con célulasaltamente volátiles ES, células madre no adultos, y observando las células tetraploides ocasionalesresultantes de la fusión de los dos tipos de células. No hay evidencia de los experimentos in vivo que

se produce la fusión de células, por otra parte, los datos impresionantes están surgiendo ahora que lascélulas de médula ósea seleccionadas son extremadamente maleables y pueden ser inducidas in vitroen muchos tejidos. Estos son los primeros días en el campo de las células madre adultas de plasticidadexperimentación, y aunque muchos de los datos no han demostrado que las células injertadas son



clonogenic y producen descendencia funcional en su nueva ubicación, un creciente cuerpo de evidenciaindica que ciertas células madre hematopoyéticas tienen considerable potencial en el tratamiento y lareparación de varios órganos vitales.

Esta revisión resume el campo de rápido desarrollo de la investigación con células madre, prestandoespecial atención a frenar la plasticidad celular y algunas de las posibles funciones clínicas de laenfermedad, tanto malignas y no malignas.

¿CUÁLES SON LAS CÉLULAS MADRE? Las células madre deberán poseer dos rasgos característicos: en primer lugar, que debe ser capaz derenovarse y, en segundo lugar, deben tener la capacidad de diferenciación multilinaje, como lodemuestran los estudios con marcadores clonales. Sin embargo, las células madre tienen diferentesgrados de potencial. Esto va desde la totipotencia (capacidad de formar el embrión y el trofoblasto dela placenta) del oocito fertilizado (el cigoto), a la (capacidad de diferenciarse en casi todas las célulasque surgen de las tres capas germinales) pluripotencia de las células ES, a la pluripotencialidad(capacidad de producir una gama limitada de linajes de células diferenciadas adecuadas para suubicación) de la mayoría de las células madre de tejidos basados en, y por último a la unipotentiality

(sólo es capaz de generar un tipo de células) de las células tales como las células madre epidérmicas yla espermatogonias de los testículos. Entre la célula madre y su progenie de terminal por lo generalhay varias células intermedias de aumentar el compromiso. Éstos se conocen como células deamplificación de tránsito. Las células madre son relativamente indiferenciada, y en la mayoría de lostejidos no son capaces de llevar a cabo las funciones especializadas de la descendencia a la que danlugar. Las primeras investigaciones se concentró en las células madre hematopoyéticas (HSC) de lamédula ósea, y éstos están bien caracterizadas, pero las células madre son conocidos ahora queexisten en la mayoría de los órganos del cuerpo, con la posible excepción del corazón. En la mayoría delos tejidos, las células madre forman una población minoritaria, por lo general sólo 1-2% o menos de la

celularidad total.Auto renovación es necesaria si un órgano o tejido es sobrevivir continuo insulto de célula sencillaarrojar a los gustos de la lesión isquémica y xenobióticos. Se necesitan muchos tipos diferentes decélulas madre para sobrevivir el curso de la vida de un animal. A través de las divisiones asimétricas,las células madre adultas son capaces de producir sólo el número correcto de células diferenciadas, enadición a las células madre hija, con propiedades idénticas a la célula de la que fueron derived.Withinuna población, el número de células madre se mantienen por una probabilidad de auto renovación del50% (figura 1). Esto podría lograrse por cada célula madre siempre someterse a la divisiónasimétrica. En condiciones de exceso de estrés no las células madre son el ciclismo lento, y en la

médula ósea sólo el 10% están en el ciclo celular al mismo tiempo. Esto actúa como un mecanismo paraproteger las células de los errores que son propensas a producirse en el proceso de la síntesis de

ADN. Otros mecanismos parecen estar presentes en las células madre intestinales: se ha informadode que algunos de su ADN está presente en hebras inmortales (es decir, la misma plantilla de hebrasde ADN permanecen juntos a través de divisiones sucesivas), evitando por lo tanto la acumulación deerrores de replicación en el detener genoma de la célula.

EL NICHO STEM CELL Se han propuesto varias teorías para explicar los métodos de determinación de linaje: extrínseca (através de factores de crecimiento, estroma, o influencias externas), intrínseca (por ejemplo, factores

nucleares), o ambos. Actualmente se está poniendo mucho énfasis en el medio ambiente en el que secoloca una célula madre su "nicho". Un nicho es un subconjunto de células de tejido y sustratosextracelulares, que in vivo favorece la existencia de la célula madre en el estado indiferenciado. Lastres dimensiones de medio ambiente en el que reside la célula apoya y controla su auto-renovación y la



producción de progenie. Interacción con otros tipos de células y los componentes de la matrizextracelular se cree que influyen en la supervivencia y el desarrollo de las células comprometidas. Unode los receptores más estudiados en la matriz extracelular es b1 integrina, la alta expresión de lo quepodría ser necesaria para mantener las células madre epidérmicas. Las integrinas mantienen las célulasen su lugar, y en sus células ausencia dejan el nicho ya sea a través de diferenciación o apoptosis.7-9Parece que en última instancia la capacidad de una célula para permanecer en el estado indiferenciado,proliferar, o diferenciar depende de la expresión de varios factores de transcripción dentro de

ella. Estas pueden surgir ya sea de fuentes intrínsecas o extrínsecas o, más probablemente, unacombinación de los dos (es decir, múltiples señales positivas y negativas recibidas a través decitoquinas y otros receptores de estabilización una vía en particular).

"En última instancia la capacidad de una célula para permanecer en el estado indiferenciado,proliferar, o diferenciar depende de la expresión de varios factores de transcripción dentro de ella"

Un buen ejemplo de un lugar es en las pequeñas criptas intestinales y de colon (fig. 2), donde serequiere un flujo constante y fundamentalmente unidireccional de células procedentes de cerca de labase de las criptas. El nicho está formado por la base de la propia cripta y los alrededores, aplicado

como muy estrechamente células mesenquimales-los miofibroblastos pericryptal. Hay una comunicaciónentre los miofibroblastos y las células epiteliales de las criptas. Varios genes de factores decrecimiento se expresan por las células del estroma, aunque los receptores de los factores decrecimiento codificados están situadas en las células epiteliales (por ejemplo, factor de crecimientode queratinocitos (KGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos). En promedio, se cree que cuatro ycincuenta y seis células madre a residir cerca de la base de cada cripta. Se ha demostrado que losratones que carecen de los alelos para el cuadro de factor de transcripción de HMG (grupo de altamovilidad) Tcf-4 no pueden mantener una población proliferatively competente de pequeñas criptasintestinales. Esto demuestra la necesidad para la señalización positiva en el mantenimiento del

fenotipo de células madre durante las primeras etapas de desarrollo de células madre.La familia de proteínas de señalización de Wnt también es conocido por ser importante en laregulación de la determinación del destino celular y la proliferación celular, especialmente durante eldesarrollo embrionario. La vía Wnt utiliza una proteína secretada de señalización, una proteínatransmembrana, y la maquinaria intracelular compleja para retransmitir señales de la superficiecelular al núcleo. La señalización es dependiente de la presencia o ausencia de la proteína intracelularb-catenina. Cuando la señal está ausente, el complejo de la destrucción (compuesto por axin, APC (laproteína supresora de tumores codificada por el gen de la poliposis adenomatosa), y el glucógenosintasa quinasa 3b) Marcas de b-catenina para la destrucción. Cuando la señal está presente, el

complejo de destrucción se desactiva, las concentraciones de b-catenina a continuación, se elevan y b-catenina entra en el núcleo y, a través de una proteína de unión a ADN, activa la expresión de casetesde genes diana específicos.

A lo largo de la vida, el número de nichos tiene que aumentar para mantenerse al día con las crecientesdemandas de tanto el desarrollo como factores de estrés ambientales. Algunas, como las criptas delintestino, hacer esto ramificación y la fisión, mientras que otros tienen la capacidad para laproducción de novo. Los nichos son capaces de hacer frente a la demanda después de la pérdida detipos de células particulares.

STEM plasticidad de las células Hasta hace poco, se creía que las células madre específicas de órganos fueron linaje restringido. Eltrabajo reciente ha cuestionado esta, y propuesto que las células madre adultas pueden tenercapacidades de diferenciación mucho más amplias (fig 3). Uno de los primeros de estos mostraron que



las células derivadas de médula ósea podrían apuntar y diferenciarse en músculo. Otros demostraronaparente transdiferenciación de médula ósea en el hígado, los riñones, los cardiomiocitos, linajes decélulas neuronales, y el intestino. En contradicción con algunas de las bases de la embriología, elfenómeno no se limita a la origen de una célula en el tricapa embriológico, como se muestra por lareconstitución de médula ósea a partir de cultivos de neuroesferas. La mayor parte de este trabajo seha basado en la aparición de células positivas de cromosoma Y en una hembra receptora de untrasplante de médula ósea en animales machos y humanos. Marcadores tales como LacZ y la proteína

verde fluorescente también se han utilizado, por lo general en combinación con marcadores de linaje, ailustrar el interruptor en el destino (transdiferenciación) de las células trasplantadas.

Sin embargo, ha habido un cierto escepticismo sobre la validez de varias de estas técnicas. Elestándar de oro sería para mostrar que una célula madre en circulación no sólo injertado en otroórgano y asume los rasgos fenotípicos de las células residentes, sino también poseía el mismo potencialmultilinaje y actividad funcional como ellos. La funcionalidad ha sido el atributo más difícil dedemostrar, pero se ha demostrado más convincente por el rescate de los ratones con una enfermedadmetabólica del hígado potencialmente fatal. Aquí, después de un trasplante de médula ósea en elhígado fue repoblada con células derivadas del trasplante.

Anderson y sus colegas han argumentado que las reclamaciones por la plasticidad de células madresólo se pueden hacer si el proceso se puede demostrar que producen de forma natural el uso decélulas que no han sido manipuladas ex vivo antes del trasplante de órganos que no han sidodañados. Esto sería muy difícil de hacer, ya que cualquier manipulación de cualquier anfitrión, eldonante, o las propias células sería visto como "natural". El daño grave de órganos que está presenteen gran parte de este trabajo puede ser de especial importancia cuando se ve en un contexto clínico.

Basado en co-cultivo de células ES con cualquiera de hueso células madre neurales o de médula, dospublicaciones recientes han sugerido que las observaciones experimentales anteriores de adultotransdiferenciación de células madre como resultado de la fusión de las células de médula ósea con lascélulas diferenciadas del nuevo órgano. Su conflicto especulaciones con las observaciones de, porejemplo, la tiroiditis posparto: una paciente de haber tenido un hijo varón tenía grupos de célulasfoliculares tiroideas totalmente diferenciadas que llevan un cromosoma X y un cromosoma Y (fig4). Aceptando que la fuente de las células transdiferenciadas era del feto y no un trasplantedeliberada, no hay células foliculares estaban XXXY, lo que sugiere la fusión de células no eraresponsable del fenómeno. Otro argumento contra la fusión de ser responsable de transdiferenciaciónaparente proviene de la reciente trabajo in vitro por Jiang Ellos demostraron que la única, la médulaósea euploide derivan las células progenitoras adultas multipotentes podrían diferenciarse en células

de las tres capas germinales. Estas células nunca habían sido co-cultivadas con células madreembrionarias o células madre específicas de tejido, por lo que no era posible para la fusión de haber

sido responsable de la transición.

"Dos publicaciones recientes han sugerido que las observaciones experimentales anteriores de adultotransdiferenciación de células madre como resultado de la fusión de las células de médula ósea con lascélulas diferenciadas de la nueva órgano"

La médula ósea La médula ósea es un tejido derivado del mesodermo que consiste en un componente celular

hematopoyética complejo con el apoyo de un microambiente compuesto de células estromalesembebidas en una matriz extracelular compleja. Contiene células madre HSCs y mesenquimales (MSC),que pueden ser tanto derivan de una célula de explosión-como común primitiva.



Células madre hematopoyéticas El HSC es la célula madre arquetípica, de la que gran parte de nuestros conocimientos sobre lascélulas madre ha surgido. Estas células son poco frecuentes, que comprende sólo 1 / de 10 000 a 1/100000 de células sanguíneas totales, y que parecen ser los más versátiles en cruzar los límites delinaje. CMH se pueden obtener de la médula ósea, sangre periférica, cordón umbilical, y el hígadofetal. Durante el desarrollo hay flujo entre los sitios capaces de apoyarlos. En el adulto, este gira entorno a la médula ósea, con la mayoría de las CMH trasplantados regresar a las cavidades de médula

ósea dentro de un día. Recientemente se ha establecido que las integrinas como receptores VLA-4 yotra de adhesión tales como CD44 son esenciales en las células madre homing a la médula ósea. Losexperimentos que implican apagar el receptor CXCR4 en las células madre de médula ósea muestranque es fundamental en este mecanismo. La quimiocina, factor derivado del estroma 1, es producida porla médula ósea y se une al receptor CXCR4, activando de este modo diversas moléculas de adhesióncelular a través de señalización intracelular. Otro receptor se cree que participan en el proceso dehoming y el injerto es c-kit, que permite a las HSC a adherirse al estroma a través de la membranafactor de células madre enlazado.

La migración en la dirección opuesta se puede fomentar experimentalmente usando la colonia degranulocitos citocina factor estimulante (G-CSF). En la movilización de células madre de esta manera,Levesque et al establece que las proteasas derivadas de neutrófilos son capaces de escindir lamolécula de adhesión predominante y las células madre de liberación de su nicho.

Uno de los pasos más importantes en la evolución de la investigación con células madre fue eldescubrimiento de que el sialomucin CD34 es un antígeno de superficie de las célulashematopoyéticas.Debido a que su expresión es downregulated como las células se vuelven más maduro

y más diferenciado, CD34 se ha convertido en la característica distintiva en el aislamiento, contando, y la manipulación de células madre hematopoyéticas. Su función, sin embargo, sigue siendo

desconocido. Una advertencia reciente de esta historia ha sido la publicación de varios estudios quesugieren que algunos HSC no expresan CD34.

Las células madre mesenquimales MSC tienen la capacidad de diferenciarse, tanto in vivo como in vitro, en osteoblastos, condroblastos,adipocitos y cuando se expone a los estímulos apropiados. Ellos son adherentes al plástico de cultivo detejidos.

Antes de una población pura de las MSC se utiliza experimentalmente que debe ser resuelto primero yluego cultivarse in vitro. Es Posible que esta manipulación puede tener un efecto sobre la forma

diferenciada definitiva de que la célula de toma. Cuando MSCs se pre-expuestas a 5-azacitidina queson capaces de diferenciarse en fenotipos del músculo esquelético y cardiaco. Inyección periférica y

directa de MSC humanas ha permitido a estas células para integrar profundamente en el cerebro derata, y de perder sus marcadores ofMSC especialización.

Sitios somáticos de plasticidad de células madre Endotelio El endotelio de los vasos se deriva parcialmente de angioblastos circulante. Lin et al examinaron lascélulas endoteliales circulantes de trasplantes no coincidentes sexo, que habían tenido lugar cinco a20 meses antes. Se estableció que la mayoría de células endoteliales en fresco, sangre periférica

tenía un genotipo receptor. Cuando se cultivaron estas mismas muestras de sangre, el genotiporeceptor predominó a los nueve días, mientras que después de un mes en la cultura de la derivaciónendotelial se deriva principalmente de donantes. Debido a que estas células tenían una consecuenciamás retardada, pero una tasa proliferativa más alta, se sugirió que deben derivarse de angioblastos



circulante. In vitro, la angioblastos derivados de la sangre periférica humana se ha demostrado queincorporar en los sitios de angiogénesis activa en modelos animales de isquemia, con importantesimplicaciones clínicas.

Curiosamente, cuando se estudió repoblación endotelial de segmentos injertados de la aorta, habíamenos injerto cuando el rechazo fue inhibida por la inmunosupresión. En su ausencia, se encontró hastaun 10% del endotelio a ser anfitrión deriva lo que indica que el daño tisular fue un estímulo potente

para el injerto de células circulantes. El trabajo reciente inducir infartos de miocardio en ratas porligación de su arteria descendente anterior izquierda ha demostrado que las células positivas CD34humanos adultos movilizadas por G-CSF son capaces de participar en el proceso dereparación. Después de una inyección intravenosa que son capaces de generar nuevos capilares humano,principalmente a través de precursores angioblástica, dentro de la zona de infarto. Otro trabajoutilizando el corazón de rata infartada encontró que, cuando altamente purificados rata Lin negativo /células positivas para c-kit se inyectaron directamente en el miocardio, se generaron célulasendoteliales derivadas nueva médula ósea, además de los cardiomiocitos y células musculares lisas.

Corazón Se han reportado varios fuentes extracardiacas de células con potencial de miogénica. Como era deesperar, uno de ellos es la médula ósea. Malouf et al encontraron que el hígado de la rata era otrafuente. Ellos clonal derivados de una línea celular (WB-F344) de un joven de hígado de rata macho yetiquetados con el gen lac Z coli Escherichia. A continuación, esta línea celular se inyectódirectamente en el ventrículo izquierdo de ratones desnudos hembra, y después de seis semanas semostró diferenciación de cardiomiocitos. Las células positivas para el cromosoma Y, fueron capaces deexpresar la troponina T cardíaca, además de E. coli b-galactosidasa.

El trabajo en los seres humanos, utilizando el cromosoma Y como un marcador, en el sexo coincidentestrasplantes cardiacos, se ha demostrado que una pequeña proporción de los cardiomiocitos, arteriolas

y capilares coronarios, se deriva de la médula ósea. Uno de los desarrollos más recientes en estecampo es de un grupo de investigadores alemanes que publicaron los resultados de una serie depacientes, que en el momento del infarto de miocardio tratados con angioplastia coronaria y lainyección de médula ósea autóloga en sus arterias coronarias. Se observaron mejoras en la funciónfisiológica del miocardio, pero sin análisis morfológico se llevó a cabo para establecer que la médulaósea había transdiferenciados en cardiomiocitos.

Pulmón En el pulmón, la naturaleza de las células madre multipotenciales difiere, dependiendo de su ubicación

dentro del árbol broncopulmonar. En las vías respiratorias proximales (la tráquea y los bronquios) lascélulas basales parecen ser la principal fuente de las células proliferativas. Más abajo, en los

bronquiolos terminales y respiratorios, células de Clara aumentar su tasa proliferativa en respuesta auna lesión. El neumocitos tipo II parece ser la célula madre en los alvéolos, y es capaz de generarcélulas hijas que pueden diferenciarse en los neumocitos tipo I. Un documento de hito en lainvestigación de células madre era la de Krause cuyo grupo se utiliza una célula única madre derivadasde la médula ósea masculina (linaje agotado y enriquecido para CD34 positivo y Sca-1 célulaspositivas), se inyecta en una hembra receptora, con el apoyo de 2 ' 104 células progenitorashematopoyéticas, y demostró su capacidad de diferenciación. El pulmón mostró un alto nivel deinjerto. A los 11 meses, el 20% de la citoqueratina expresar neumocitos alveolares estaban cromosoma

Y positivo (que son muchas las células de tipo II). Este número sorprendentemente alto se atribuyó auna infección viral y / o el pretratamiento de los animales con una dosis de irradiación potencialmenteletal.



Sistema gastrointestinal En el intestino, se cree que las células madre multipotenciales para ser alojados en la base de lacripta. El trabajo llevado a cabo por Krause et al uso de una sola célula madre (descritoanteriormente) demostró la diferenciación de las células epiteliales en la mayor parte del tractogastrointestinal (esófago, el estómago y el intestino delgado y grueso). Once meses después deltrasplante, se muestra el injerto bajo nivel (0,19 a 1,81% de las células en el tracto gastrointestinal seobtuvieron de donantes), generalmente visto como células individuales insertadas al azar, aunque no

muestran el injerto de la vaina pericryptal. Sin embargo, Brittan et al demostraron que, en el contextode un trasplante de médula ósea en ratones, las células del donante fueron capaces de injertarsetanto el intestino delgado y el colon y se diferencian en miofibroblastos subepiteliales intestinales(ISEMFs) ubicadas en la lámina propia por debajo de la mucosa gastrointestinal (fig 5). Como pasaba eltiempo, se convirtieron en los ISEMFs presente en columnas, que se extiende desde la base de lacripta a la superficie luminal, lo que llevó a los autores a suponer que pueden ser derivadas de unacélula madre implantada en la base cripta. También señalaron, de nuevo utilizando hibridación in situpara el cromosoma Y, que los ISEMFs en pequeñas biopsias intestinales tomadas de pacientes de sexofemenino (sospechoso de enfermedad injerto contra huésped) se obtuvieron a partir de la médulaósea de donantes masculinos. Otros han demostrado una reprogramación de las células madre neuralesde cerebro de ratón para contribuir al intestino, mientras que las vellosidades y las células epitelialescryptal en el duodeno se han derivado de una población de células altamente clonogénicas de hígado deratón.

Hígado El hígado tiene una gran capacidad de regeneración de los hepatocitos, células ovales, y también lamédula ósea. Después de las dos terceras partes hepatectomía, los hepatocitos restantes tienen sóloa ciclo, en promedio, 1,6 veces para recuperar su número de células preoperatoria. En casos de dañohepático prolongado o inhibición de la regeneración de hepatocitos las llamadas células ovales pueden

actuar como células madre facultativos. Células ovales están situados dentro de las ramas máspequeñas del árbol biliar intrahepático y son capaces de amplificar la población biliar antes de que se

diferencian en hepatocitos.

"En una de las manifestaciones más convincentes del potencial terapéutico de la médula ósea, célulasmadre hematopoyéticas se ha demostrado que tienen una funcionalidad en el hígado"

El hígado fue uno de los órganos originales de interés en el campo de la plasticidad. Petersen et al

demostraron quizá por primera vez que era posible para las células derivadas de la médula ósea sediferencien en células epiteliales de origen no mesenquimal. Esto causó daño hepático en ratas

hembras con tetracloruro de carbono e inhibidos regeneración de hepatocitos con 2-acetilaminofluoreno. Dos semanas más tarde, el donante derivado cromosoma Y era detectable dentrode una pequeña proporción de los hepatocitos. Este eje de médula ósea hígado también se hademostrado en los seres humanos de dos maneras, usando el cromosoma Y como un marcador. Enprimer lugar, en el hígado de pacientes mujeres que habían recibido previamente un trasplante demédula ósea de un paciente de sexo masculino, y en segundo lugar, en los hígados mujeres implantadasen los pacientes varones que fueron posteriormente eliminado debido a enfermedad recurrente. Enambos grupos, el cromosoma Y hepatocitos positivos fueron fácilmente identificados. Injerto niveleseran muy variables, pero parecían estar relacionado con la gravedad del daño del parénquima. En unreceptor de un trasplante de hígado con la hepatitis C recurrente, hasta el 40% de los hepatocitos y

cholangiocytes eran Y positivo, lo que sugiere que se derivan de las células madre de origen receptorcirculantes.



En una de las manifestaciones más convincentes del potencial terapéutico de la médula ósea, las HSCse han demostrado tener la funcionalidad en el hígado. Los ratones hembra deficientes en la enzimahidrolasa fumarilacetoacetato (FAH) (modelo de fatal tirosinemia hereditaria tipo 1) fuerontrasplantados con 106 células de médula ósea no fraccionadas. Estos ratones por lo general sufren deinsuficiencia hepática progresiva y daño tubular renal, y finalmente la muerte, como resultado de laacumulación del metabolito fumarilacetoacetato maleilacetoacetato y su precursor.Sin embargo,después del trasplante, las células derivadas de la médula ósea fueron capaces de reconstituir el 30-

50% de la masa hepática, restaurar la función del hígado, y mantienen los ratones vivos (figura6). También trasplantaron los ratones hembra con HSC altamente purificadas, lo que dio lugar a doscélulas donantes y hepatocitos derivados hematopoyéticos, con los hepatocitos derivados de HSC queexpresan los mismos marcadores de hepatocitos como hepatocitos derivados de la médula ósea. Tantoen este estudio y un informe posterior detalla el curso temporal de este fenómeno, los hepatocitosderivados de HSC se encuentran en focos distintos en lugar de difusamente dispersada por todo elhígado. Esto puede representar injerto múltiple en los sitios seleccionados, pero más probablementerefleja prendimiento eventos raros (aproximadamente una en un millón de hepatocitos indígenas) y laexpansión clonal posterior de estas células injertadas a una presión de selección positiva fuerte ypersistente.

Páncreas El páncreas tiene dos funciones endocrinas y exocrinas. Una de sus funciones endocrinas eshomeostasis de la glucosa, que se lleva a cabo por las células B de los islotes, y es aquí donde la mayorparte de la atención en el páncreas se ha centrado. Estas células son una población en constanterenovación y son suministrados por las células de los conductos pancreáticos. Bonner-Weir y colegasestablecieron que todas las células de los conductos maduros son células madre potenciales, capacesde volver a su forma menos diferenciados y desde allí expandir y diferenciar a lo largo de diferenteslinajes pancreáticos. Es importante destacar que, células de los islotes funcionales que se han

generado in vitro a partir de células de los conductos pancreáticos cultivadas.Debido a los orígenes de embriológicas similares tanto en el hígado y el páncreas, no es de extrañarque hay un grado de plasticidad entre las células de los dos órganos. Krakowski et al promotor deinsulina generada regulada ratones transgénicos KGF, que, bajo la influencia de KGF, desarrolladonumerosos hepatocitos funcionales dentro de los islotes de Langerhans.54Work con la mencionadaFAH-/ - ratón demostraron que aunque el trasplante con células pancreáticas no es por lo general parasalvar vidas, una pequeña proporción de los animales puede sobrevivir si 50-90% del hígado enfermose sustituye por los hepatocitos derivados del páncreas.

Riñón

El riñón no tiene ninguna fuente reconocida de células madre dentro de ella, pero a pesar de esto, lascélulas tubulares son capaces de regenerarse después de una lesión. Reprogramación y diferenciaciónde las células de otros órganos puede tener un papel que desempeñar en esta renovación. Se hademostrado que las células madre neurales adultas de ratón inyectados en un embrión temprano soncapaces de contribuir a la del riñón en desarrollo. Grimm et al examinó biopsias renales de pacientessometidos a rechazo crónico y encontró células mesenquimales derivadas de acogida (fibroblastos ymiofibroblastos) dentro de ellos, proporcionando evidencia de una población circulante capaz demigrar a las áreas de inflamación. Poulsom utilizando hibridación in situ para el cromosoma Y enpacientes con trasplante humano, mostró que las células madre en circulación fueron capaces de

injertar el riñón y se diferencian en células del parénquima renal. En los ratones, que tambiénmostraron derivadas de médula ósea las células epiteliales tubulares renales, y dentro de losglomérulos, la médula ósea procedentes de células que parecían ser los podocitos. La obra de Krause ysus colegas proporcionan algunos datos confusos porque no encontraron células epiteliales tubulares



donantes renales derivadas. Esto puede haber sido debido a que utilizaron las HSC y no toda la médulaósea, la cual contiene las MSC, como el usado por Poulsom.

Transdiferenciación epitelial-mesenquimal también puede ocurrir en el riñón enfermo, a pesar de queparece estar restringida a las zonas donde se ha producido el daño a la membrana basal, tal vezporque los factores sobre el colágeno de tipo IV que son permisivas para el mantenimiento delfenotipo epitelial se pierden. En un modelo animal de fibrosis renal progresiva no había pruebas de que

las células epiteliales son capaces de transdifferentiating en miofibroblastos.

Sistema nervioso Sistema nervioso central (SNC) las células madre tienen la capacidad de las neuronas trilinaje-quepueden generar, oligodendrocitos y astrocitos. Se ha establecido en los roedores que cuando la placaneural se desarrolla primero que contiene una alta proporción de las células madre neurales. A medidaque el embrión se desarrolla, la frecuencia de estas células disminuye a medida que se diluyen por lascélulas hijas. Las células madre neurales de adultos han sido encontrados tanto en el hipocampo y lazona subventricular. Ellos son capaces de formar células de las tres capas y se dividen en respuesta al

factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento de fibroblastos germinales, como semuestra por Palmer, que se aislaban las células capaces de formar los astrocitos y neuronas a partirde tejido humano post mortem.

"Las células madre del sistema nervioso central tienen la capacidad-que trilinaje pueden generarneuronas, oligodendrocitos y astrocitos"

Uno de los primeros estudios que indican el grado de plasticidad dentro de las células madre neuralesilustran que las células madre derivadas de la médula espinal adulta, que normalmente no se producenneuronas, podrían ser inducidos a hacerlo cuando se inyecta en el hipocampo adulto. Un mayor gradode plasticidad que parecía ser posible cuando se informó de que las células neuroesferas derivadas decélulas madre neuronales individuales fueron capaces de transdifferentiate en varios linajeshematopoyéticos. Sin embargo, un intento de repetir estas observaciones utilizando el mismoprotocolo no pudo demostrar la diferenciación hematopoyética. La inferencia tomado de esto fue quela transdiferenciación de células hematopoyéticas no es una propiedad normal de las células madreneurales. Éste y todos los demás trabajos similares con células madre neuronales adultas, ha sidocriticado por considerar que considerable manipulación de la población de células de donantes hatenido lugar, ya que todos utilizan neuroesferas cultivadas. Sin embargo, los estudios que utilizanquimeras ratón-chick mostraron que las neuroesferas podría contribuir al hígado, mucosa gástrica, y

los túbulos mesonéfricos.Plasticidad también puede tener lugar en la dirección opuesta. Cuando los adultos varones de médulaósea de ratón se inyectó en letalmente irradiados PU.1 knockout ratones hembras, de hasta 4,6% delas células del sistema nervioso central se encontró que el cromosoma positivo y expresar marcadoresneuronales.

Piel Al igual que en el intestino, la piel tiene una alta tasa de renovación celular, y por lo tanto tiene lanecesidad de una población residente de las células madre. La epidermis humana contiene dos tipos de

la proliferación de los queratinocitos: células madre y células de amplificación de tránsito. Aunque laidentidad exacta de las células madre en los seres humanos no ha sido comprobada, se ha sugerido quese pueden distinguir de las células de amplificación de tránsito por su mayor expresión de A2B1 yA3B1 integrinas. Células madre foliculares de pelo se encuentran en la región protuberancia del



folículo y son capaces de dar lugar a las diversas células foliculares, además de la epidermisinterfolicular.

El estudio realizado por Krause et al encontró que aproximadamente el 2% de las células citoqueratinapositivos fueron positivos para el cromosoma Y 11 meses después de un trasplante de médula óseamasculina. Ellos se encuentran predominantemente en la protuberancia, sino también en laepidermis. Las células madre aisladas de la dermis de la piel de roedores juvenil y adulta se ha

demostrado que diferenciar en cultivo en células neuronales (neuronas y células gliales) y las célulasdel mesodermo (células de músculo liso y adipocitos). Células similares se aislaron a partir del cuerocabelludo humano, y fueron capaces de producir proteínas específicas neuronales.

MSC adulto humano se han administrado por vía intraperitoneal en fetos de ovejas al mismo tiempoque las heridas fueron creados por el recorte de cola. Las células humanas de la morfologíafibroblástica fueron encontrados posteriormente en la dermis y anejos cutáneos. Por lo tanto,circulación MSC parecen tener el potencial para participar en el proceso de reparación de la piel.

El músculo esquelético Las células madre locales para el músculo esquelético se cree que residen entre el sarcolema y lalámina basal de la fibra muscular y se conocen como células satélite. Las células aisladas y secultivaron a partir de músculo esquelético del ratón (posiblemente similar a las células satélite) seinyectaron en ratones, junto con distinguibles médula ósea, y se cree que tienen la capacidad deproducir un injerto multilinaje gama completa de todos los grandes linajes sanguíneos adultos. Sinembargo, de McKinney-Freeman et al propuso más tarde que el músculo derivados de células madrehematopoyéticas eran, de hecho, derivada del sistema hematopoyético (como resultado de lapresencia de células hematopoyéticas en el músculo), y no transdiferenciación de las células madremiogénica. Ferrari y sus colegas han demostrado que las células de toda la médula ósea son capaces demigrar en el músculo esquelético dañado y dentro de semanas contribuir núcleos a las fibrasmusculares recién formadas. Después del transplante subpoblaciones de células tanto adherentes y noadherentes, ambos mostraron ser capaz de generar los miocitos del músculo esquelético.

En el entorno clínico se ha demostrado en un modelo de ratón de la distrofia muscular, el ratón mdx,que derivan de médula células del músculo esquelético desarrollaron y expresaron la distrofina normalen hasta 10% de fibras de ofmuscle 12 semanas después de un trasplante de médula ósea de losanimales de tipo salvaje.

Hueso La inyección intravenosa de médula ósea de ratón macho a hembra hosts no irradiados puedecontribuir, aunque a una frecuencia baja, a la formación de los huesos largos. Una vez implantadas lascélulas fueron capaces de producir hueso, antes de la diferenciación terminal en osteocitos. Hou et

al han utilizado la especificidad de osteoblastos del promotor osteocalcina para confinar la expresiónde genes específicos a hueso. Se trasplantan células de médula ósea adherentes que contienen elpromotor del gen a través de la vía intravenosa y se detectó su presencia en varios tejidos delhuésped, mientras que se encontró que la expresión del transgén sólo en los osteoblastos yosteocitos. Esta técnica tiene posibles implicaciones terapéuticas de amplio alcance.

Tres niños con osteogénesis impefecta recibieron injertos de médula ósea enteros después de la

ablación de la médula ósea. Después de tres meses, los tres niños mostraron una mejora en sucontenido mineral ósea total del cuerpo, asociado con la mejora del crecimiento y menos fracturas.

Cartílago



Aislaron y expandieron las MSC pueden ser inducidas por la dexametasona y factor de crecimientotransformante b3 para secretar una matriz extracelular incorporación de colágeno de tipo II,agrecano, y proteoglicanos aniónicos, características de diferenciación condroide. MSC humanasinyecta intraperitonealmente en fetos de oveja contribuir a los condrocitos del cartílago articular.

Células madre y cáncer El conocimiento científico adquirido en el campo de la investigación sobre el cáncer a veces ha

arrojado luz sobre la mecánica de células madre, ya que los estudios de la biología de células madrehan dado información valiosa sobre el origen del cáncer, y se espera que uno de los impactos día en eltratamiento de esta enfermedad.

Hay muchos vínculos entre las células madre y las neoplasias. Debido a que las células madre persisten y se dividen largo de la vida de un individuo, que son aparentemente mucho más probable que lascélulas progenitoras bronceado para ser capaz de acumular el número necesario de mutaciones quecausan neoplasia. Las células madre también tienen la capacidad de renovarse a sí mismas, y el cáncerpueden ser considerados como una enfermedad de auto renovación mal regulada. Por lo tanto, esaltamente probable que existan mecanismos comunes para la consecución de estos procesos (por

ejemplo, actividad de la telomerasa) (fig 7). Otros candidatos implicados tanto en la homeostasis decélulas madre normal y cáncer incluyen Wnt y Bcl - 2. En efecto, la prevención de la apoptosis por laexpresión forzada de Bcl - 2 resultados en el aumento del número de las HSC in vivo, lo que sugiereque las CMH puede depender de la muerte programada de las células para regular sunúmero. Proteínas Wnt (que contribuyen al cáncer cuando dysregulated) se expresan en la médulaósea, lo que sugiere que también pueden tener un papel que desempeñar en la homeostasis delHSC. Proteínas Wnt soluble a partir de sobrenadantes acondicionado se han demostrado que influyenen la proliferación de las células hematopoyéticas de hígado fetal de ratón y la médula óseahumana. Gat et al mostró que la activación de la vía de señalización Wnt en ratones transgénicos en las

células madre epidérmicas condujo a la formación de tumores. La proteína Tcf-4 es una proteína depareja de b-catenina (un activador de aguas abajo de la vía de señalización Wnt) y el heterodímerotransactivates varios genes implicados en el ciclo celular. La activación de esta vía es una de lasprimeras alteraciones en la carcinogénesis colónica. Además, se ha demostrado que los ratones quecarecen del gen Tcf712 (que codifica Tcf-4) no pueden mantener compartimentos proliferativas en lasregiones cripta nacientes entre las vellosidades, lo que implica que el programa genético controladopor Tcf-4 es responsable del desarrollo de las células madre de la cripta en el intestino delgadonormales.

La metaplasia es un cambio en la diferenciación de tejido y por lo general se asocia con daño crónico y

la regeneración. Sería lógico suponer que este interruptor se produce a nivel de la de células madre-untipo de plasticidad? Se cree que es el cambio en el medio ambiente local que proporciona el estímulopara el interruptor de la diferenciación a tener lugar, posiblemente a través de mecanismosepigenéticos. De hecho, hay muchos ejemplos de desarrollo neoplásico que ocurren dentro de un campode metaplasia (por ejemplo, carcinoma escamoso de metaplasia escamosa de las vías respiratorias y eladenocarcinoma del esófago de la metaplasia de Barrett).

Implicaciones clínicas Se espera que la investigación adicional en la terapia génica de células madre humanas durante eldesarrollo y la diferenciación puede culminar en la corrección exitosa de un gen defectuoso en una

célula madre humana. Los candidatos para este tratamiento incluyen la fibrosis quística y lashemoglobinopatías. Debido a que las HSC son claramente capaces de apuntar a los órganos sólidos y sepueden aislar de forma prospectiva usando una combinación de marcadores de superficie, que son unode los candidatos más prometedores para la corrección de defectos en un único gen. Las HSC también



se han hecho resistentes a los fármacos citotóxicos mediante el uso de la transducción retroviral parainsertar el gen de resistencia a múltiples fármacos (MDRI), con el objetivo de limitar los efectosmielosupresores de los regímenes de quimioterapia estándar. El cáncer es otra área en la manipulaciónde células madre es vital. Varios métodos han sido usados, incluyendo la introducción de genes suicidasen las células madre malignas.

Ejemplos de esto son el herpes simplex timidina quinasa y / o la citosina desaminasa, que podría ser

utilizado en combinación con virus oncolíticos que en teoría podría ser capaz de alcanzar y destruir lasmetástasis diseminadas. La transferencia de genes de los genes del complejo mayor dehistocompatibilidad a través de especies puede ser usado para inducir la tolerancia a los órganosxenogénicos sólidos, debe las células madre de otra especie pueden utilizar como una fuente de tejidode ingeniería.

"Se espera que la investigación adicional en la terapia génica de células madre humanas durante eldesarrollo y la diferenciación puede culminar en la corrección exitosa de un gen defectuoso en unacélula madre humana"

A medida que la investigación en avances de la ingeniería de tejidos, por lo que la lista de los tejidospotenciales que pueden modificarse por ingeniería genética crece. Actualmente, las superficiesepiteliales tales como piel, córnea, membranas andmucosal, además de los tejidos esqueléticos, todospueden ser diseñados usando células madre. Algunas de las técnicas en desarrollo dependen de lasmatrices en las que crece el tejido, pero otros no necesitan ese marco (fig. 8).

Trasplantes de células madre pueden utilizarse para tratar una amplia variedad de patologías,especialmente los que afectan a los tipos de células específicas, tales como cardiomiocitos, neuronasdopaminérgicas, y las células B del islote que han sido destruidas. Existe evidencia anecdótica de quelos pacientes con infarto de miocardio se recuperan más rápido cuando las CMH autólogas se inyectandirectamente en el corazón. Mesencéfalo fetal se está utilizando actualmente en el contexto de unensayo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y células de los conductos pancreáticosestán siendo utilizados en el tratamiento de la diabetes.

Trasplantes de células hematopoyéticas se han usado por su capacidad adicional para generar unarespuesta inmunológica específica en el receptor. Las células linfoides en proliferación derivadas delas células madre del donante se han utilizado para buscar y destruir las células tumorales restantes(efecto injerto contra leucemia) y también para borrar las células huésped de la persistenciainfecciones virales, tales como el virus de Epstein Barr. Dilucidar las diferencias cruciales en lossubgrupos de linfocitos responsables del efecto injerto contra leucemia y enfermedad de injertocontra huésped es actualmente objeto de mucha investigación.

CONCLUSIONES A pesar de grandes avances se han dado en el mundo de la investigación con células madre, muchaspreguntas siguen sin respuesta. Se llevará a seguir trabajando para convencer a los escépticos de queciertas poblaciones de células madre adultas son realmente tan maleable como algunos defensores nosquieren hacer creer. Tendrán que demostrar inequívocamente que las células injertadas no puedenexpandirse clonalmente sólo dentro de su nueva ubicación, sino que también asumen la función de lascélulas de su nuevo órgano de residencia, por otra parte, problemas tales como la fusión de células

tienen que ser resueltos. Es de vital importancia antes de poner estas células en los seres humanos enun entorno clínico que sabemos más acerca de cómo llegar a su estado final, y de hecho se estableceque este estado es realmente definitiva y estable. Gran parte de este es probablemente dependientede la interacción de citocinas locales y la matriz extracelular. Es importante destacar que, el injerto y



la expansión clonal son conocidos por ser eventos poco frecuentes y lento, y si el proceso es para serútil clínicamente, técnicas deben ser establecidos para mejorar estos dos factores.

Las aplicaciones clínicas de la investigación con células madre son prácticamente sin límite. Otrosavances en este campo probablemente producirán no sólo nuevas formas de tratamiento, peroproporcionan una mejor comprensión de algunos de los mecanismos patológicos importantes. Lacombinación de trasplante de células madre y terapia génica es una particularmente interesante

uno.Sin embargo, ya que los límites son empujados hacia atrás, es importante tener en cuenta lascomplejas cuestiones éticas, políticas y religiosas que rodean el tema.

Tome mensajes hogar • La transdiferenciación de las células madre adultas se produce, aunque por lo general es un

evento poco frecuente y normalmente se produce en el contexto de daños orgánicos graves. • Para transdiferenciación de hacer una contribución significativa para el reemplazo de

tejidos de una estrategia debe ser diseñada que promueve la expansión clonal de las célulasen su nuevo entorno. • Hasta la fecha, esto sólo se ha demostrado en uno o dos casos. Figura 1 Una jerarquía de potencial de células madre. Célulasmadre (s) se puede dividir asimétricamente para mantener sunúmero mientras que da lugar a células de amplificación detránsito (TA), cuya capacidad funcional evoluciona de formaconcomitante con una reducción en el potencial dedivisión. Finalmente, las células se convierten en TAterminalmente diferenciada (TD) y están programadas para

morir de una manera específica de tejido.

Figura 2 Una cripta intestino de los mamíferos es un tubo decélulas dispuestas sobre una membrana basal (verde). Las célulasmadre (rojo) se encuentran en la región basal junto con las célulasde Paneth, pero su ubicación exacta es variable y ambos tipos decuenta para sólo una fracción de las células presentes en lasregiones que se muestran. Una porción de la membrana basal en la

región de células madre puede ser especializada (verdeoscuro). Progenie de células madre (amarillo)conocidas como células de amplificación de tránsito(TA) se mueve hacia arriba ydiferenciar.Subyacentes de las célulasmesenquimales (verde) envían señales que ayudan aregular la actividad de las célulasmadre. (Reproducido con permiso de Nature.10Derecho de Autor (2001), Macmillan Publishers Ltd.)

Figura 3 Los caminos posibles de diferenciación enlas células madre adultas. (Reproducido con permisodel Science.14 Derecho de Autor (2002), laAsociación Americana para el Avance de la Ciencia).



Figura 4 Fotomicrografía de una sección de la tiroides de un bocio adenomatoso agrandandoprogresivamente, mostrando núcleos folicular de tiroides después de fluorescente en análisis dehibridación in situ para el cromosoma X (rojo) y Y (verde) cromosoma (aumento original, '400). Lascélulas epiteliales con cromosomas X sólo se puede ver en la esquina izquierda, mientras que en unasola hilera de células epiteliales adyacentes a las células no tienen más de un cromosoma X y unoY. Ver el texto para más detalles (de Srivatsa et al, con permiso).

Figura 5 La médula ósea derivadamiofibroblastos subepitelialesintestinales en el colon hembra delratón después de trasplante demédula ósea masculina estánpresentes como células positivas parael cromosoma Y, inmunorreactivaspara una actina de músculo liso

(ASMA), dos semanas después del trasplante (flechas y recuadros de

alta potencia). El cromosoma Y se ve como una densidad puntiformemarrón / negro; citoplasma de coloración roja indica tincióninmunohistoquímica para Asma (de Brittan y otros, con el permiso delgrupo editorial BMJ).

Figura 6 histología hepática de los ratones deficientes enla enzima fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH-/ - ratones)siete meses después de trasplante de médula ósea. FAH-/- ratones fueron trasplantados con 1 '106 células demédula ósea de ratones ROSA26. (A) se detectan nódulosrepoblación en el hígado con X-gal histoquímica. (B) FAHtinción del nódulo. Las zonas en rojo oscuro sonhepatocitos positivos FAH y son adyacentes a un áreanegativa FAH (de Lagasse et al, con permiso).

Figura 7 Comparación de la auto-renovacióndurante el desarrollo de células madrehematopoyéticas y la transformaciónleucémica. Debido a su alto nivel de auto-renovación, las células madre son particularmentebuenos objetivos para la transformaciónleucémica. A diferencia de la hematopoyesisnormal, donde las vías de señalización que se hanpropuesto para regular la autorrenovación estánfuertemente regulados (parte superior), durantela transformación de las células madre, los mismosmecanismos pueden ser dysregulated parapermitir la auto-renovación no controlada (en elcentro). Por otra parte, si el evento de

transformación se produce en las célulasprogenitoras, se debe dotar a la célula progenitora



con las propiedades de auto-renovación de una célula madre, debido a que estos progenitores de otromodo diferenciar (parte inferior). (Reproducido con permiso de la Naturaleza. Derechos de autor(2001), Macmillan Publishers Ltd.)

La Figura 8 Algunos de los usos clínicos potenciales de células madre. La regeneración de dosdimensiones (la piel) y tres tejidos tridimensionales (hueso) utilizando células madre. (A) autoinjertosde la piel se producen mediante el cultivo de queratinocitos (que pueden ser ordenados para p63, el

marcador de células madre epidérmicas descrito recientemente) en condiciones apropiadas no sólopara generar una hoja epidérmica, sino también para mantener la población de células madre(holoclones). La lámina epidérmica se coloca entonces en la parte superior de un sustituto dérmico quecomprende la dermis desvitalizado o bioingeniería sustitutos dérmicos sembrados con fibroblastosdérmicos. Tales materiales compuestos de dos dimensiones, generada ex vivo, se regenerancompletamente heridas de espesor completo. (B) la regeneración ósea requiere la expansión ex vivo demédula ósea procedentes de células madre del esqueleto y su sujeción a los andamios tresdimensiones, tales como partículas de una hidroxiapatita / fosfato tricálcico de cerámica. Estecompuesto puede ser trasplantado en defectos segmentarios y, posteriormente, se regenerará unaestructura de tres dimensiones apropiado in vivo. (Reproducido con permiso de la Naturaleza.Derechos de autor (2001), Macmillan Publishers Ltd.)

La Nueva Biología de Células Madre (Algo para todos)

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