Dra. Gabriela Gutiérrez ReyesFacultad de Medicina, UNAMHospital General de México

12 de Agosto de 2010

La respuesta inflamatoria metabólica y el estrés

oxidativo

Inflamación

Medzhitov R 2008

Respuesta ante una agresión al organismo, es un mecanismo de inmunidad innata frente a las agresiones del medio.

Cuales son los factores que se disparan este fenómeno?

La inflamación puede dividirse en aguda y crónica, dependiendo del tipo de estímulo y de la efectividad en la respuesta inicial para eliminarlo.

Aguda instalación inmediata y corta duración

Crónica se presenta cuando la inflamación aguda no logro apagar el estímulo nocivo (en contra del organismo), duración prolongada.

Inflamación

• Células:

Neutrófilos, macrófagos, adipocitos y linfocitos B, T y NK.

• Proliferación de vasos sanguíneos

• Disfunción del endotelio

• Fibrosis

• Destrucción tisular.

• ROS:

OH- , H00- , O2- , aductos del aldehído.

Derivan de hepatocitos (CYP450 2E1 ), macrófagos y células inflamatorias.

Resultado de la estimulación por etanol, ácidos grasos polinsaturados y hierro.

Cualquier perturbación crónica de la homeostasis hepática puede estimular RI

Mediadores de Daño e Inflamación

Estrés Oxidativo

Generación de ROS y disminuyen los anti oxidantes

Son mediadores de RI

Esteatohepatitis no alcoholica, la señalizacion de la insulina dañada, aumento CYP2E1 produce estrés oxidativo

NAFLD: incluye esteatosis, apoptosis, necrosis, inflamación, fibrosis, y cáncer destacan la importancia del estrés oxidativo en esta enfermedad

Mediadores de Daño e Inflamación

Organización y proximidad de células metabólicas e inmunológicas en hígado tejido adiposo

. Hotamisligil G. Nature 2006; 444, 860-867

. Hotamisligil G. Nature 2006; 444, 860-867

Síndrome Metabólico

Trastorno complejo frecuente: obesidad, dislipidemia, hipertensión y RI. Proceso Inflamación crónica Criterios de definición: marcadores inflamatorios como la Proteína C Reactiva, IL-6, TNF-a, IL-1bFactor de riesgo primario para diabetes y ECV

Que desencadena la inflamación crónica?la ingesta de los nutrientes (evento fisiológico); evidencia de que los macronutrientes inducen la generación ROS

Las consecuencias del desequilibrio energético. El exceso de lípidos y glucosa postprandial que circulan por el torrente sanguíneo, son absorbidos por el páncreas, el hígado y el tejido adiposo

Fig 6 Nature2006

De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955.

De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955.

ROS activa vías proinflamatorias a través de NFB, AP-1 (Activador de la proteína 1), que inducen citocinas como TNF-a, IL-6, FT. Ocasionando el inicio de un ciclo proinflamatorio, protrombótico y proapoptótico que se perpetúa.

Exceso de Nutrientes

Insulina

La insulina, hormona pleiotrópica relacionada íntimamente con este vaivén inflamatorio desencadenado en parte por la ingesta de alimentos.

Insulina actúa en todas las células al unirse a su receptor específico lo que activa una cascada de eventos de señalización intracelulares.

Estimula la fosforilación de tirosina de IRS, evento crucial en la acción de la insulina .

RI: fosforilación Serina en IRS-1 por varias señales inflamatorias parece ser uno de los aspectos clave que perturban la señalización del receptor de insulina . En el mantenimiento del equilibrio energético, un factor decisivo es la fosforilación de proteínas

Otros reguladores negativos de ésta vía de la insulina que conllevan a una desregulación inflamatoria son Socs 1 y 3 inducen per se inflamación y promueven la degradación de las proteínas IRS.

Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917

Señalización de la Insulina, Inflamación y Señales de Estrés

Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917Estrés de ER, Inflamación

Tilg H. Mol Med. 2008;14:222-31.

Mediadores y vías en la regulación de RI

Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917

Intercomunicación entre órganos en regulación metabólica

Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917

Estrés de ER, Autofagia, Inflamación y Metabolismo

Citocinas y Quimiocinas Adipocitocinas Factores de

Transcripcion Otros

TNF-α Adiponectina NF-κB/IKKβ OsteopontinaIL-1α/β Leptina JNK-1 SAA

Familia Gp130 (IL-6) Resistina PPARγ PCR

IL-10 PBEF/nampt/visfatin SREBP-1c FABP-4

IL-18 RBP-4 LXR Estrés Oxidativo

CCL2 =MCP-1 Estrés ER MIP-1α/β iNOSRANTES E-selectina

P-selectinaICAM-1VCAM-1

TLR-4

Tilg H. Mol Med. 2008 ;14:222-31.

Mediadores involucrados en la regulación de la resistencia a la insulina

Zulet MA. Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.

Zulet MA. Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.

Estrategias anti-inflamatorias para RI

Enfoque anti-TNF : en humanos, el bloqueo sobre TNF no es eficaz en RI

UDCA no ha sido exitoso en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica

Salicilatos: Se han hecho investigaciones, efectos secundarios por el uso prolongado.

Estatinas: Reducen PCR y citocinas, no mejoran RI

Pioglitazona y rosiglitazona: Precaución, eventos cardiovasculares

Antagonista del IL-1R: Puede mejorar el control de la glucemia y RI

Debido a muchos estudios in vitro y en animales es evidente que varias citocinas pro-inflamatorias, adipocitocinas, factores de transcripción,

alteración en ER y mitocondria están críticamente implicados en la patogenia de la RI.

Este concepto es apoyado por muchas observaciones clínicas en pacientes con DT2 y NAFLD, donde RI se correlaciona con un estado de inflamación

crónico de bajo grado.

Explorar si las estrategias anti-inflamatorias en los seres humanos son capaces de revertir la RI, demostro que, efectivamente, la inflamación de

manera significativa impulsa el desarrollo de IR.

Estos estudios, sin embargo, todavía están en desarrollo, y la evidencia muestra que las estrategias con anti-inflamatorios pueden mejorar el IR.

Conclusiones

Gracias

Fig 2 Nature2006