LANOXIN®DigoxinaSolución Inyectable / Tabletas / Elixir PediátricoVÍA DE ADMINISTRACIÓNLANOXIN® 0.5 mg / 2mL Solución Inyectable: IntravenosaLANOXIN® 0.25 mg Tabletas: OralLANOXIN® 50 mcg / mL Elixir Pediátrico: OralCOMPOSICIÓNLANOXIN® 0.5 mg / 2 mL Solución Inyectable: Cada ampolla de 2 mL contiene: 0.5 mg de Digoxina.LANOXIN® 0.25 mg Tabletas: Cada tableta contiene: Digoxina 0.25 mg, excipientes c.s.LANOXIN® 50 mcg / mL Elixir Pediátrico: Cada mL contiene: Digoxina 0.05 mg, excipientes c.s. 1.00 mL. Contiene 10% de alcohol. No todas las concentraciones se comercializan en todos los mercados.PROPIEDADES FARMACOLÓGICASLa digoxina aumenta la contractilidad del miocardio por actividad directa. Este efecto es proporcional a la dosis en el límite inferior del rango, además, se logra alcanzar cierto efecto con una dosificación sumamente baja; esta situación se presenta aún en el miocardio normal, aunque entonces carece totalmente de beneficio fisiológico. La acción primaria de la digoxina consiste, específicamente, en inhibir a la trifosfatasa de adenosina y, de este modo, a la actividad de intercambio sodio-potasio (Na+-K+); la alteración de la distribución iónica a través de la membrana da como resultado un aumento en el aflujo del ion calcio y, en esa forma, un incremento en la disponibilidad de calcio en el momento del acoplamiento excitación-contracción. Por tanto, la potencia de la digoxina puede parecer considerablemente mayor cuando la concentración extracelular de potasio es baja, mientras que la hiperpotasemia produce el efecto opuesto.La digoxina ejerce el mismo efecto fundamental de inhibición del mecanismo de intercambio Na+-K+ sobre las células del sistema nervioso autónomo, estimulándolas a ejercer una actividad cardiaca indirecta. Los aumentos en los impulsos vagales eferentes producen, como resultado, un tono simpático reducido, así como la disminución de la velocidad de conducción del impulso a través de las aurículas y el nódulo auriculoventricular. De esta forma, el principal efecto benéfico de la digoxina consiste en la reducción de la frecuencia ventricular.Los cambios indirectos en la contractilidad cardiaca también son el resultado de los cambios producidos en la adaptabilidad venosa, ocasionados por la alteración de la actividad autónoma y por estimulación venosa directa. La interacción entre la actividad directa e indirecta gobierna la totalidad de la respuesta circulatoria, la cual no es idéntica en todos los individuos. En presencia de ciertas arritmias supraventriculares, la reducción de la velocidad de conducción AV, mediada neurogénicamente, es de primordial importancia.El grado de activación neurohormonal que se presenta en los pacientes con insuficiencia cardiaca, se relaciona con deterioro clínico y un aumento en el riesgo de muerte. La digoxina disminuye la activación de los sistemas, tanto nervioso simpático como renina-angiotensina, en forma independiente de sus acciones inotrópicas y, en esa forma puede influir favorablemente la supervivencia. Aún no es claro si esta situación se logra por medio de efectos simpaticoinhibidores directos o por mecanismos barorreflejos resensibilizantes.INDICACIONES TERAPÉUTICASInsuficiencia cardiacaLANOXIN® se indica en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica, cuando el problema predominante es la disfunción sistólica. Su mayor beneficio terapéutico tiene lugar en los pacientes con dilatación ventricular.LANOXIN® se indica específicamente cuando la insuficiencia cardiaca se ve acompañada por fibrilación auricular.Arritmias supraventricularesLANOXIN® se indica en el tratamiento de ciertas arritmias supraventriculares, en particular fibrilación y aleteo (flúter) auricular crónico.CONTRAINDICACIONESLANOXIN® se contraindica en los pacientes que exhiben bloqueo cardiaco completo intermitente o bloqueo auriculoventricular de segundo grado, especialmente cuando existe un historial de ataques de Stokes-Adams.

LANOXIN® se contraindica en aquellos pacientes con arritmias ocasionadas por intoxicación por glucósidos cardiacos.LANOXIN® se contraindica en los pacientes con arritmias supraventriculares asociadas con una vía auriculoventricular accesoria, como en el síndrome de Wolff-Parkinson-White, a menos que se hayan evaluado las características electrofisiológicas de la vía accesoria y cualquier posible efecto perjudicial de LANOXIN® sobre estas características. Cuando se conoce o se sospecha la presencia de una vía accesoria, y no existe un historial de arritmias supraventriculares previas, LANOXIN® se contraindica en forma similar.LANOXIN® se contraindica en presencia de taquicardia o fibrilación ventricular.LANOXIN® se contraindica en los casos de miocardiopatía obstructiva hipertrófica, a menos que existan concomitantemente fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca, pero aún así debe tenerse precaución al usar LANOXIN®.LANOXIN® se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la digoxina, a otros glucósidos digitálicos o a cualquier componente de la preparación.ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USODebido a la toxicidad de la digoxina, pueden precipitarse arritmias, algunas de las cuales son semejantes a las arritmias en las que podría recomendarse el fármaco. Por ejemplo, la taquicardia auricular, con bloqueo auriculoventricular variante, requiere un cuidado particular ya que el ritmo semeja clínicamente fibrilación auricular.Muchos de los efectos benéficos de LANOXIN® en las arritmias son el resultado de un grado de bloqueo de conducción auriculoventricular. No obstante, cuando ya existe un bloqueo auriculoventricular incompleto, se deben anticipar los efectos de una progresión rápida del bloqueo. En presencia de un bloqueo cardiaco completo, puede suprimirse el ritmo de escape idioventricular.En algunos casos de trastorno sinoauricular (p.ej. síndrome de seno enfermo), LANOXIN® puede ocasionar, o exacerbar, bradicardia sinusal, u ocasionar bloqueo sinoauricular.La administración de LANOXIN® no se contraindica en el período inmediatamente posterior al infarto de miocardio. Sin embargo, el uso de fármacos inotrópicos, en algunos pacientes que se encuentren en estas condiciones, puede dar lugar a aumentos inconvenientes en la demanda de oxígeno e isquemia del miocardio; algunos estudios retrospectivos de seguimiento han sugerido que LANOXIN® está asociado con un aumento en el riesgo de muerte. Se debe tener presente la posibilidad de ocurrencia de arritmias en pacientes que, después de experimentar un infarto de miocardio, pueden ser hipopotasiémicos y probablemente son hemodinámicamente inestables. También deben recordarse las limitaciones impuestas en lo sucesivo sobre la cardioversión con corriente directa.Por lo general, se debe evitar la administración de LANOXIN® en aquellos pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca asociada con amiloidosis cardiaca. Sin embargo, si no se considera adecuado administrar tratamientos alternativos, se puede administrar LANOXIN® para controlar la velocidad ventricular en pacientes que padezcan amiloidosis cardiaca y fibrilación auricular.En raras ocasiones, LANOXIN® podría desencadenar una vasoconstricción, por lo cual deberá evitarse su uso en pacientes que padezcan miocarditis.Es posible que los pacientes que padezcan cardiopatía por beriberi no respondan adecuadamente al tratamiento con LANOXIN®, si la deficiencia subyacente de tiamina no es tratada de manera concomitante.LANOXIN® no debe administrarse a pacientes que padezcan de pericarditis constrictiva, a menos que se utilice para controlar la velocidad ventricular en casos de fibrilación auricular, o para mejorar una disfunción sistólica.LANOXIN® mejora la tolerancia al ejercicio en aquellos pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda deteriorada y ritmo sinusal normal. Esto puede o no estar asociado con un perfil hemodinámico mejorado. Sin embargo, el beneficio que proporciona LANOXIN® a los pacientes con arritmias supraventriculares es más evidente en reposo y menos evidente con ejercicio.En los pacientes que reciben diuréticos y algún inhibidor de ECA, o sólo diuréticos, se ha visto que la supresión de LANOXIN® produce como resultado un deterioro clínico.El uso de dosis terapéuticas de LANOXIN® puede ocasionar una prolongación del intervalo PR y una depresión del segmento ST en el electrocardiograma.Durante las pruebas de ejercicio, LANOXIN® puede producir cambios ST-T falso positivos en el electrocardiograma. Estos efectos electrofisiológicos reflejan un efecto esperado del fármaco y no son indicadores de toxicidad.En los casos de pacientes que han tomado glucósidos cardiacos durante las dos semanas precedentes, deben reconsiderarse las recomendaciones de dosificación inicial del paciente, asimismo, se aconseja administrar una dosis reducida.Las recomendaciones de dosificación deben reconsiderarse cuando los pacientes son de edad avanzada, o si existen otras razones por las cuales la depuración renal de digoxina se encuentre reducida. Se debe poner en consideración una disminución, tanto en la dosis inicial como en las dosis de mantenimiento.Se deben evaluar periódicamente los electrólitos séricos y la función renal (concentración sérica de creatinina) en los pacientes que estén recibiendo LANOXIN®; la frecuencia de estas evaluaciones dependerá del estado clínico.La determinación de la concentración sérica de digoxina puede ser sumamente útil para tomar una decisión sobre la conveniencia de tratar más con LANOXIN®, pero otros glucósidos, y sustancias endógenas similares a la digoxina, pueden reaccionar en forma cruzada en el análisis, dando lugar a resultados falso positivos . Puede ser más apropiado realizar observaciones mientras se retiene temporalmente la terapia con LANOXIN®.La administración vía intramuscular es dolorosa y se asocia con necrosis muscular. No se puede recomendar esta vía de administración.La inyección intravenosa rápida puede ocasionar vasoconstricción, con producción de hipertensión o reducción del flujo coronario, o ambas cosas. Por tanto, es importante aplicar lentamente la inyección en presencia de insuficiencia cardiaca hipertensiva e infarto agudo del miocardio.Los pacientes con enfermedades respiratorias severas pueden presentar un aumento en la sensibilidad miocárdica a los glucósidos digitálicos.La hipopotasemia sensibiliza al miocardio a las acciones de los glucósidos cardiacos.La hipoxia, hipomagnesiemia, e hipercalciemia de grado muy manifiesto, aumentan la sensibilidad del miocardio a los glucósidos cardiacos.Se debe tener cuidado al administrar LANOXIN® a un paciente con enfermedad de la tiroides. Tanto la dosis inicial como las de mantenimiento de LANOXIN® deben reducirse cuando la función tiroidea se encuentra por debajo de lo normal. En el hipertiroidismo hay una resistencia relativa a la digoxina, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis. Durante el curso de tratamiento de la tirotoxicosis, se debe reducir la dosis al controlar este padecimiento.Los pacientes con síndrome de malabsorción, o reconstrucciones gastrointestinales, pueden requerir dosis más altas de LANOXIN®.Cardioversión con corriente directaEl riesgo de provocar arritmias peligrosas con la cardioversión con corriente directa es considerablemente mayor en presencia de toxicidad digitálica, y es proporcional a la energía de cardioversión empleada.En el caso de cardioversión con corriente directa electiva, de un paciente que está tomando LANOXIN®, el fármaco debe retenerse por 24 horas antes de practicar la cardioversión. En urgencias, como en el caso de un paro cardiaco, debe aplicarse la dosis eficaz más baja al intentar practicar cardioversión.La cardioversión con corriente directa no es apropiada en el tratamiento de las arritmias que se consideran ocasionadas por glucósidos cardiacos.INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓNPueden surgir interacciones por efectos de la excreción renal, fijación en los tejidos, fijación a proteínas plasmáticas, distribución dentro del organismo, capacidad de absorción intestinal y sensibilidad a LANOXIN®. Siempre que se considere una terapia concomitante, la mejor precaución es pensar en la posibilidad de alguna interacción, y se recomienda verificar la concentración sérica de digoxina si existe alguna duda.LANOXIN®, en asociación con fármacos bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular.Los agentes causantes de hipopotasemia o deficiencia intracelular de potasio, pueden producir un aumento en la sensibilidad a LANOXIN®; entre estos agentes se encuentran algunos diuréticos, sales de litio, corticoesteroides y carbenoxolona.Los pacientes que reciben LANOXIN® exhiben una mayor sensibilidad a los efectos de la hiperpotasemia exacerbada por suxametonio.El calcio, particularmente cuando se administra en forma rápida por vía intravenosa, puede producir arritmias graves en pacientes digitalizados.Los niveles séricos de digoxina pueden AUMENTARSE con la administración concomitante de lo siguiente:- amiodarona, flecainida, prazosina, propafenona, quinidina, espironolactona, antibióticos macrólidos, como por ejemplo eritromicina y claritromicina,

tetraciclina (y posiblemente otros antibióticos), gentamicina, itraconazol, quinina, trimetoprim, alprazolam, indometacina, propantelina, nefazodona, atorvastatina, ciclosporina , epoprostenol (transitorio) y carvedilol.

Los niveles séricos de digoxina pueden DISMINUIRSE con la administración concomitante de lo siguiente:- antiácidos, algunos laxantes de volumen, caolín-pectina, acarbosa, neomicina, penicilamina, rifampicina, algunos citostáticos, metoclopramida, sulfasalacina,

adrenalina, salbutamol, colestiramina, fenitoína, hierba de San Juan (Hypericum perforatum).Es posible que los agentes bloqueadores del canal del calcio aumenten los niveles séricos de digoxina, o que no ocasionen cambio alguno en los mismos. El verapamil, la felodipina y el tiapamil aumentan los niveles séricos de digoxina. La nifedipina y el diltiazem pueden aumentar los niveles séricos de digoxina, o no ocasionar efecto alguno, mientras que la isradipina no causa cambio alguno. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina también pueden aumentar los niveles séricos de digoxina, o no causar cambio alguno en los mismos.La milrinona no altera los niveles séricos de digoxina en estado estacionario.La digoxina es un sustrato de la P-glucoproteína. Por tanto, los inhibidores de la P-glucoproteína pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de digoxina, aumentando su absorción, o reduciendo su depuración renal, o ambas cosas.USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIAFertilidadNo se dispone de información concerniente al efecto de LANOXIN® sobre la fertilidad humana.No se dispone de datos sobre la posibilidad de que LANOXIN® tenga, o no, efectos teratogénicos.EmbarazoNo se contraindica el uso de LANOXIN® durante el embarazo, aunque la dosificación puede ser menos previsible en las mujeres embarazadas en comparación con las que no lo están, y algunas de ellas pueden requerir un aumento en la dosificación de LANOXIN® durante la gravidez. Como sucede con todos los medicamentos, su uso sólo debe considerarse cuando el beneficio clínico esperado para la madre exceda cualquier posible riesgo para el feto en desarrollo.A pesar de una extensa exposición prenatal a las preparaciones digitálicas, cuando se mantienen las concentraciones séricas maternas de digoxina dentro de los límites normales, no se han observado efectos adversos significativos en el feto o el neonato. Aunque se ha especulado sobre la posibilidad de que un efecto directo de la digoxina sobre el miometrio pueda dar lugar a una premadurez relativa y un bajo peso al nacer, no puede excluirse el papel contribuyente desempeñado por la cardiopatía subyacente. Administrado maternalmente, LANOXIN® ha sido empleado exitosamente para tratar taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva fetales.Se han comunicado efectos adversos en los fetos de madres con toxicidad por digitálicos.LactanciaAunque la digoxina se excreta en la leche materna, sus cantidades son muy reducidas, por lo que no se contraindica el amamantamiento.EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MÁQUINASComo se han comunicado trastornos visuales y del sistema nervioso central en pacientes que reciben LANOXIN®, estos sujetos deben tomar precauciones antes de conducir vehículos, usar maquinaria o participar en actividades peligrosas.REACCIONES ADVERSASPor lo general, los efectos adversos de LANOXIN® dependen de la dosis y se presentan a dosis más altas que las necesarias para lograr un efecto terapéutico. Por tanto, los efectos adversos son menos comunes cuando se usa LANOXIN® dentro de los límites de dosificación recomendados, o límites terapéuticos de concentración sérica, y cuando se tiene una atención cuidadosa con respecto a los medicamentos y trastornos concurrentes.A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y <1/10), no común (≥1/1000 y <1/100), rara (≥1/10,000 y <1/1000), muy rara (<1/10,000), con inclusión de casos aislados. Por lo general, los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de pruebas clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en el grupo tratado con placebo. Los efectos adversos medicamentosos que se identificaron a lo largo de la vigilancia posterior a la comercialización fueron considerados como raros o muy raros (incluyendo casos aislados).Trastornos sanguíneos y del sistema linfáticoMuy raro: TrombocitopeniaTrastornos metabólicos y nutricionalesMuy raro: AnorexiaTrastornos psiquiátricosNo común: DepresiónMuy raros: Psicosis, apatía, confusiónTrastornos del sistema nerviosoComunes: Trastornos del SNC, mareosMuy raro: CefaleaTrastornos ocularesComunes: Trastornos visuales (visión borrosa o xantopsia)Trastornos cardiacosComunes: Arritmias, perturbaciones de la conducción, bigeminismo, trigeminismo, prolongación del

intervalo PR, bradicardia sinusalMuy raros: Taquiarritmia supraventricular, taquicardia auricular (con o sin bloqueo), taquicardia de la unión

auriculoventricular (nodular), arritmia ventricular, contracción ventricular prematura, depresión del segmento ST

Trastornos gastrointestinalesComunes: Náuseas, vómito, diarreaMuy raros: Isquemia intestinal, necrosis intestinalTrastornos cutáneosComunes: Exantemas de carácter urticarial o escarlatiniforme que pueden estar acompañados por

eosinofilia muy manifiestaTrastornos mamarios y del sistema reproductivoMuy raro: La paciente podría desarrollar ginecomastia al recibir un tratamiento a largo plazoTrastornos generales y en el sitio de administraciónMuy raros: Fatiga, malestar general, debilidadINCOMPATIBILIDADESNo hay datos.POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓNLa dosis de LANOXIN® de cada paciente debe ajustarse en forma individual, de acuerdo a la edad, peso corporal magro, y función renal. El único objetivo de las dosis sugeridas es que sirvan como una directriz inicial.Cuando se cambie de una forma de dosificación a otra, debe tomarse en consideración la diferencia existente en cuanto a biodisponibilidad entre la formulación inyectable y las formulaciones orales de LANOXIN®. Por ejemplo, si los pacientes cambian de una formulación oral a la intravenosa, la dosificación debe reducirse en aproximadamente 33 %.LANOXIN® en solución oral, de 50 microgramos en 1 ml, se suministra con una pipeta graduada, la cual debe usarse para la medición de todas las dosis.VigilanciaLas concentraciones séricas de LANOXIN® pueden expresarse en Unidades Convencionales de ng/ml o Unidades SI de nmol/l. Para realizar la conversión de ng/ml a nmol/l, se multiplican los ng/ml por 1.28. La concentración sérica de digoxina puede determinarse a través de radioinmunoanálisis. Las muestras de sangre deben tomarse 6 horas, o más, después de la administración de la última dosis de LANOXIN®.

No existen directrices rígidas con respecto a los límites de las concentraciones séricas consideradas como las más eficaces. Diversos análisis post hoc, realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca en la prueba del Grupo de Investigación Digitálica, sugieren acerca de que la concentración sérica mínima óptima de digoxina podría ser de 0.5 ng/mL (0.64 nanomoles/L) a 1.0 ng/mL (1.28 nanomoles/L).La toxicidad de LANOXIN® se asocia, con mayor frecuencia, a concentraciones séricas de digoxina superiores a 2 ng/mL. Sin embargo, es posible que se produzca toxicidad a menores concentraciones séricas de digoxina. Para determinar si los síntomas de un paciente se deben a LANOXIN®, tanto el estado clínico, junto con el nivel sérico de potasio, como la función tiroidea, son factores importantes (véase Sobredosis).Otros glucósidos, entre los que se incluyen metabolitos de la digoxina, pueden interferir con los análisis disponibles, y es preciso estar siempre consciente de los valores que no parecen corresponder con el estado clínico del paciente.Dilución de LANOXIN® en Inyección LANOXIN® en Inyección puede administrarse sin previa dilución, o diluida con un volumen del cuádruple, o más, de diluyente. El empleo de un volumen de diluyente menor al cuádruple puede ocasionar la precipitación de digoxina.Se sabe que LANOXIN® en Inyección, consistente en 250  microgramos por ml, al diluirse en una proporción de 1 a 250 (o sea, una ampolleta de 2 ml, con 500 microgramos, agregada a 500 ml de solución para infusión), es compatible con las siguientes soluciones para infusión y es estable por un período de hasta 48 horas, a temperatura ambiente (20 a 25 °C). Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio, B.P., al 0.9 % p/v Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio (al 0.18 % p/v) y Glucosa (al 4 % p/v), B.P. Infusión Intravenosa de Glucosa, B.P., al 5 % p/v.La dilución debe llevarse a cabo, ya sea bajo condiciones asépticas estrictas, o inmediatamente antes de usarse. Debe desecharse cualquier solución no utilizada.Poblaciones• Adultosyniñosmayoresde10añosdeedadCarga ParenteralNOTA: Para administrarse en pacientes que no hayan recibido glucósidos cardiacos durante las dos semanas precedentes.La dosis total de carga de LANOXIN® para administración parenteral es de 500 a 1000 microgramos (0.5 a 1.0 mg), la cual depende de la edad, masa corporal magra y función renal.La dosis total de carga debe administrarse en dosis divididas, administrando aproximadamente la mitad de la dosis total como la inicial, y fracciones adicionales de la dosis total a intervalos de 4 a 8 horas. Se deberá practicar una evaluación de la respuesta clínica antes de proporcionar cada dosis adicional. Cada dosis debe administrarse por infusión intravenosa (véase la sección anterior Dilución de LANOXIN® en Inyección) durante el transcurso de 10 a 20 minutos.Carga Oral Rápida Si se considera médicamente adecuado, es posible lograr una rápida digitalización de diversas maneras, como las siguientes:De 750 a 1500 microgramos (0.75 a 1.5 mg) administrados como una sola dosis.Cuando se presenta una urgencia menor, o existe un mayor riesgo de toxicidad, como por ejemplo en las personas de edad avanzada, la dosis de carga oral debe administrarse en dosis divididas, separadas por intervalos de 6 horas, administrando la mitad de la dosis total, aproximadamente, como la dosis inicial.Debe evaluarse la respuesta clínica antes de administrar cada dosis adicional (véase Advertencias y Precauciones).

Carga Oral LentaEn algunos pacientes, como por ejemplo, en aquellos que padezcan insuficiencia cardiaca de grado leve, se podría lograr una digitalización más lenta al administrar dosis diarias de 250 a 750 microgramos (0.25 a 0.75 mg), durante una semana, seguidos por una dosis de mantenimiento apropiada. Durante el transcurso de una semana debe observarse alguna respuesta clínica.NOTA: La elección entre una dosis de carga oral lenta y una rápida depende del estado clínico del paciente y de la urgencia del trastorno.Dosis de MantenimientoLa dosis de mantenimiento debe basarse en el porcentaje de los almacenes corporales máximos perdidos cada día a través de la eliminación. La siguiente fórmula ha tenido un amplio uso clínico.Dosis de mantenimiento = Almacenes corporales máximos x % de pérdida diaria 100Donde: Almacenes corporales máximos = dosis de carga pérdida diaria (en %) = 14 + depuración de creatinina (Ccr)/5Ccr representa la depuración de creatinina corregida a 70 kg de peso corporal ó 1.73 m2 de área de superficie corporal. Si sólo se dispone de concentraciones séricas de creatinina (Scr), puede estimarse una Ccr (corregida a 70 kg de peso corporal) en el ser humano como sigue: Ccr = (140 – edad) Ssr (en mg/100 mL)NOTA: Cuando los valores séricos de creatinina se obtienen en micromoles/L, éstos pueden convertirse a mg/100 mL (mg %) como sigue: Ssr (micromoles/L) x 113.12 Ssr (mg/100 mL) = 10,000 = Ssr (micromoles/L) 88.4 Donde 113.12 es el peso molecular de la creatinina.En las mujeres, este resultado debe multiplicarse por 0.85.Nota: Estas fórmulas no pueden emplearse para determinar la depuración de creatinina en niños En la práctica, esto significará que la mayoría de los pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca se mantendrá bajo tratamiento con 125 a 250  microgramos (0.125 a 0.25 mg) de LANOXIN® al día; sin embargo, en aquellos que exhiban una mayor sensibilidad a los efectos adversos de LANOXIN®, puede ser suficiente una dosis de 62.5 microgramos (0.0625 mg) diarios, o menos. A la inversa, algunos pacientes podrían requerir una dosis más alta.• Neonatos,lactantesyniñosdehasta10añosdeedad (si no se han administrado glucósidos cardiacos durante las dos semanas precedentes).Si se han administrado glucósidos cardiacos durante las dos semanas anteriores a la terapia con digoxina, debe suponerse que las óptimas dosis de carga de digoxina serán menores que las recomendadas más adelante. En los recién nacidos, particularmente en los lactantes prematuros, la depuración renal de LANOXIN® se encuentra disminuida, por lo que deben realizarse reducciones adecuadas de la dosis sobre las instrucciones generales de dosificación.Después del período neonatal inmediato, generalmente los niños requieren dosis proporcionalmente más altas que los adultos, en base al peso corporal o al área de superficie corporal, como se indica más adelante. Los niños mayores de 10 años de edad requieren dosis de adultos, en proporción con su peso corporal.Dosis de Carga ParenteralLa dosis de carga intravenosa de los grupos indicados anteriormente debe administrarse de acuerdo con el siguiente programa.Neonatos prematuros <1.5 kg - 20 microgramos/kg a lo largo de 24 horas.Neonatos prematuros 1.5 kg-2.5 kg - 30 microgramos/kg a lo largo de 24 horas.Neonatos a término, hasta 2 años - 35 microgramos/kg a lo largo de 24 horas.2 a 5 años de edad - 35 microgramos/kg a lo largo de 24 horas.5 a 10 años de edad - 25 microgramos/kg a lo largo de 24 horas.La dosis de carga debe administrarse en dosis divididas, administrando aproximadamente la mitad de la dosis total como la inicial, y fracciones adicionales de la dosis total a intervalos de 4 a 8 horas, con una evaluación de la respuesta clínica antes de proporcionar cada dosis adicional. Cada dosis debe administrarse por infusión intravenosa (véase la sección anterior Dilución de LANOXIN® en Inyección) a lo largo de 10 a 20 minutos.Dosis de Carga OralEsta dosis debe administrarse de acuerdo con el siguiente programa.Neonatos prematuros <1.5 kg - 25 microgramos/kg por 24 horas.Neonatos prematuros 1.5 kg-2.5 kg - 30 microgramos/kg por 24 horas.Neonatos a término, hasta 2 años - 45 microgramos/kg por 24 horas.2 a 5 años de edad - 35 microgramos/kg por 24 horas.5 a 10 años de edad - 25 microgramos/kg por 24 horas.La dosis de carga debe administrarse en dosis divididas, administrando aproximadamente la mitad de la dosis total como la inicial, y fracciones adicionales de la dosis total a intervalos de 4 a 8 horas, con una evaluación de la respuesta clínica antes de proporcionar cada dosis adicional.MantenimientoLa dosis de mantenimiento debe administrarse de acuerdo con el siguiente programa. Neonatos prematuros: Dosis diaria = 20 % de dosis de carga de 24 horas (i.v. u oral). Neonatosatérminoyniñosdehasta10añosdeedad: Dosis diaria = 25 % de dosis de carga de 24 horas (i.v. u oral).Estos programas de dosificación tienen el propósito de actuar como directrices, asimismo, es necesario realizar cuidadosamente una observación y una vigilancia clínicas de los niveles séricos de LANOXIN® (véase la sección anterior Vigilancia), como base para llevar a cabo ajustes de dosificación en estos grupos de pacientes pediátricos.• Personas de Edad AvanzadaLa tendencia al deterioro de la función renal y la reducción de la masa corporal magra en las personas de edad avanzada, ejercen influencia sobre la farmacocinética de LANOXIN®, de tal forma que pueden producirse muy fácilmente niveles altos de digoxina en el suero, así como toxicidad asociada, a menos que se administren dosis de LANOXIN® inferiores a las utilizadas en los sujetos que no pertenecen al grupo de edad avanzada. Los niveles séricos de digoxina deben determinarse regularmente, asimismo, debe evitarse la ocurrencia de hipopotasemia.• Recomendaciones de Dosificación en Grupos de Pacientes Específicos Véase Advertencias y Precauciones Especiales para su UsoSOBREDOSIFICACIÓNPor lo general, los signos y síntomas de toxicidad son similares a los descritos en la sección Efectos Adversos, pero podrían presentarse con mayor frecuencia y ser más severos en intensidad.Los signos y síntomas de toxicidad por digoxina se vuelven más frecuentes con niveles por encima de 2.0 nanogramos/ml (2.56 nanomoles/l). Sin embargo, para determinar si los síntomas de un paciente se deben a la digoxina, tanto el estado clínico, junto con los niveles séricos de electrólitos, como la función tiroidea, son factores importantes (véase Posología y Método de Administración).• AdultosEn los adultos que no padecen alguna cardiopatía, la observación clínica sugiere que una sobredosificación con LANOXIN®, consistente en 10-15 mg, fue la dosis causante de muerte en la mitad de los pacientes. Si un adulto que no padezca cardiopatía alguna ingirir más de 25 mg de LANOXIN®, se produjo como resultado muerte o toxicidad progresiva, sólo responsiva a fragmentos de anticuerpos Fab fijadores de digoxina (DIGIBIND).Manifestaciones cardiacasLas manifestaciones cardiacas constituyen los signos más graves y frecuentes de toxicidad, tanto aguda como crónica. Los efectos cardiacos máximos generalmente se presentan 3 a 6 horas después de una sobredosificación, y podrían persistir durante las 24 horas posteriores, o por más tiempo. La toxicidad de LANOXIN® podría ocasionar casi cualquier tipo de arritmia. Es común que se presenten diversos trastornos rítmicos en el mismo paciente. Entre estos se incluyen taquicardia auricular paroxística con bloqueo auriculoventricular (AV) variable, ritmo acelerado de la unión auriculoventricular, fibrilación auricular lenta (con muy poca variación en la velocidad ventricular) y taquicardia ventricular bidireccional.Las contracciones ventriculares prematuras (CVP) son frecuentemente el tipo de arritmia más temprana y común. El bigeminismo o trigeminismo también se presenta de manera frecuente.Es muy común que se presente bradicardia sinusal y otras bradiarritmias.También son comunes los bloqueos cardiacos de primer, segundo y tercer grado, así como la disasociación auriculoventricular.Existe la posibilidad de que la toxicidad temprana sólo se manifieste como una prolongación del intervalo PR.La ocurrencia de taquicardia ventricular también podría ser una manifestación de toxicidad.El paro cardiaco de asistolia o fibrilación ventricular, ocasionado por la toxicidad de LANOXIN®, suele ser fatal.La sobredosificación aguda y masiva con LANOXIN® podría ocasionar hiperpotasemia de grado leve a muy manifiesto, debido a la inhibición de la bomba de sodio-potasio (Na+-K+). La ocurrencia de hipopotasemia podría contribuir al desarrollo de toxicidad (véase Advertencias y Precauciones).Manifestaciones no cardiacasLos síntomas gastrointestinales son muy comunes en presencia de toxicidad tanto aguda como crónica. En la mayoría de las comunicaciones bibliográficas, los síntomas preceden manifestaciones cardiacas en aproximadamente la mitad de los pacientes. Se han comunicado casos de anorexia, náuseas y vómito con una incidencia de hasta 80%. De ordinario, estos síntomas se presentan en la etapa temprana del ciclo de una sobredosificación.Las manifestaciones neurológicas y visuales ocurren en presencia de toxicidad tanto aguda como crónica. Los mareos, trastornos diversos del SNC, fatiga y malestar general son manifestaciones muy comunes. El trastorno visual que se presenta con mayor frecuencia consiste en una aberración de la visión cromática (preponderancia de color verde amarillo). Estos síntomas neurológicos y visuales podrían persistir aún después de la resolución de los demás signos de toxicidad.En los casos de toxicidad crónica, podría haber un predominio de síntomas extracardiacos inespecíficos, como malestar general y debilidad.• NiñosEn los niños de 1 a 3 años de edad que no padecen alguna cardiopatía, la observación clínica sugiere que una sobredosificación con LANOXIN®, consistente en 6-10 mg, fue la dosis causante de muerte en la mitad de los pacientes. Si un niño de 1 a 3 años de edad, que no padecía cardiopatía alguna, ingirió más de 10 mg de LANOXIN®, el resultado fue uniformemente mortal cuando no se administró tratamiento con fragmentos Fab DIGIBIND.La mayoría de las manifestaciones de toxicidad que se presentan en niños ocurren durante la fase de carga con LANOXIN®, o poco después de la misma.Manifestaciones cardiacasLos mismos tipos de arritmias, o combinaciones de arritmias, que se presentan en los adultos podrían presentarse en los pacientes pediátricos. Los casos de taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular y fibrilación auricular rápida ocurren con menor frecuencia en la población pediátrica.Los pacientes pediátricos son más propensos a desarrollar un trastorno de la conducción auriculoventricular, o una bradicardia sinusal.Los casos de extrasístole ventricular son menos comunes, no obstante, en la sobredosificación masiva han surgido comunicaciones de extrasístole ventricular, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular.En los recién nacidos, la bradicardia sinusal, o pausa sinusal, y/o la prolongación de los intervalos PR, son signos frecuentes de toxicidad. Los casos de bradicardia sinusal son comunes en lactantes y niños jóvenes. En niños mayores de edad, los bloqueos auriculoventriculares son los trastornos de la conducción que se presentan con mayor frecuencia.Se deberá asumir que la digoxina es la causante de cualquier arritmia o alteración en la conducción cardiaca que se desarrolle en un niño bajo tratamiento con LANOXIN®, hasta que una evaluación ulterior demuestre lo contrario.Manifestaciones extracardiacasLas manifestaciones extracardiacas comunes que son similares a las observadas en adultos son de índole gastrointestinal, SNC y visual. Sin embargo, los casos de náuseas y vómito no son frecuentes en lactantes y niños pequeños.Además de los efectos adversos observados al administrar las dosis recomendadas, han surgido comunicaciones posteriores a la sobredosificación de pérdida de peso corporal, en grupos de pacientes mayores de edad, así como desarrollo deficiente en lactantes, dolor abdominal ocasionado por isquemia arterial mesentérica, somnolencia y trastornos del comportamiento, incluyendo manifestaciones psicóticas.TratamientoDespués de una ingestión reciente, como puede ser accidental o por autoenvenenamiento deliberado, la carga disponible para absorción puede reducirse a través de un lavado gástrico.Los pacientes con una ingestión masiva de digitálicos deben recibir dosis grandes de carbón vegetal activado, con el fin de prevenir la absorción y producir una fijación de digoxina en el intestino durante la recirculación enteroentérica.Cuando existe hipopotasemia, es preciso corregirla con complementos de potasio, administrados ya sea oral o intravenosamente, dependiendo de la urgencia de la situación. En los casos de pacientes que han ingerido una cantidad considerable de LANOXIN®, puede presentarse hiperpotasemia a causa de la liberación de potasio del músculo esquelético. Con anterioridad a la administración de potasio en la sobredosificación con LANOXIN®, debe conocerse el nivel de potasio en el suero.Es posible que las bradiarritmias respondan favorablemente a la atropina, pero puede requerirse temporalmente un marcapaso cardiaco. Las arritmias ventriculares pueden responder favorablemente a la lidocaína o a la fenitoína.La diálisis no es particularmente eficaz para retirar la digoxina del organismo en los casos de toxicidad potencialmente mortal.DIGIBIND® es un tratamiento específico, y muy eficaz, de la toxicidad inducida por LANOXIN®. Se ha logrado una reversión rápida de las complicaciones asociadas con el envenenamiento grave con digoxina, digitoxina y glucósidos relacionados, después de la administración intravenosa de fragmentos de anticuerpos (ovinos) (Fab), específicos a digoxina. Para obtener más detalles, consulte la literatura que se suministra con los fragmentos de anticuerpos.PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ALMACENAMIENTOSolución Inyectable: Consérvese a temperatura no mayor a 25°C.Tabletas y Elixir Pediátrico: Consérvese a temperatura no mayor a 30°C.PRESENTACIONESLANOXIN® 0.25 mg/mL Solución Inyectable: Caja x 6 ampollas x 2mLLANOXIN® 0.25mg Tabletas: Caja x 25 tabletasLANOXIN® 50 mcg/mL Elixir Pediátrico: Caja x frasco de 60mLNo todas las presentaciones se comercializan en todos los mercados.INSTRUCCIONES PARA SU USO Y MANEJOLANOXIN® en Solución Oral, con 50 microgramos en 1 ml, se suministra con una pipeta graduada, la cual debe usarse para la medición de todas las dosis.DiluciónLANOXIN® Elixir Pediátrico (Solución Oral) no debe diluirse.LANOXIN® en Inyección puede administrarse sin previa dilución, o diluido con un volumen del cuádruple, o más, de diluyente. El empleo de un volumen de diluyente menor al cuádruple puede ocasionar la precipitación de LANOXIN®.Se sabe que LANOXIN® en Inyección, consistente en 250 microgramos por ml, al diluirse en una proporción de 1 a 250 (o sea, una ampolleta de 2 ml, con 500 microgramos, agregada a 500 ml de solución para infusión), es compatible con las siguientes soluciones para infusión y es estable por un período de hasta 48 horas, a temperatura ambiente (20 a 25 °C).

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BU0224-04

GSK-BRA-Jacarepagua-BRRIO

Multi-Market Caricam

Lanoxin

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Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio, B.P., al 0.9 % p/v Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio (al 0.18 % p/v) y Glucosa (al 4 % p/v), B.P. Infusión Intravenosa de Glucosa, B.P., al 5 % p/v.La dilución debe llevarse a cabo, ya sea bajo condiciones asépticas estrictas, o inmediatamente antes de usarse. Debe desecharse cualquier solución no utilizada.LANOXIN® y DIGIBINDsonmarcasregistradasdelgrupodecompañíasGlaxoSmithKline©2011grupodecompañíasGlaxoSmithKline.Reservadostodoslosderechos.LANOXIN® 0.25 mg/ml Solución Inyectable: Caja x 6 ampollas x 2ml.Manufacturado por: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Parma, Italia.Empacado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Río de Janeiro, Brasil. LANOXIN® 0.25mg Tabletas: Caja x 25 y tabletas.Manufacturado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Río de Janeiro, Brasil.LANOXIN® 50 mcg/ml Elixir Pediátrico: Caja x frasco de 60ml.Manufacturado por: GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V., México, D.F. Basadoen:GDS18/IPI06(19-Noviembre-2009)

LANOXIN®DigoxinInjectable Solution / Tablets / Paediatric ElixirADMINISTRATIONLANOXIN® 0.5 mg / 2mL Injectable Solution: Intravenous LANOXIN® 0.25 mg Tablets: OralLANOXIN® 50 mcg / mL Paediatric Elixir: OralCOMPOSITIONLANOXIN® 0.5 mg / 2mL Injectable Solution: Each 2mL ampoule contains: 0.5 mg of Digoxin. LANOXIN® 0.25 mg Tablets: Each tablet contains: Digoxin 0.25 mg, excipients q.s. LANOXIN® 50 mcg / mL Paediatric Elixir: Each mL contains: Digoxin 0.05 mg, excipients q.s. 1.00 mL. Contains alcohol 10%.Notallstrengthsareavailableinallmarkets.PHARMACOLOGICAL PROPERTIESDigoxin increases contractility of the myocardium by direct activity. This effect is proportional to dose in the lower range and some effect is achieved with quite low dosing; it occurs even in normal myocardium although it is then entirely without physiological benefit. The primary action of digoxin is specifically to inhibit adenosine triphosphatase, and thus sodium-potassium (Na+-K+) exchange activity, the altered ionic distribution across the membrane resulting in an augmented calcium ion influx and thus an increase in the availability of calcium at the time of excitation- contraction coupling. The potency of digoxin may therefore appear considerably enhanced when the extracellular potassium concentration is low, with hyperkalaemia having the opposite effect.Digoxin exerts the same fundamental effect of inhibition of the Na+-K+ exchange mechanism on cells of the autonomic nervous system, stimulating them to exert indirect cardiac activity. Increases in efferent vagal impulses result in reduced sympathetic tone and diminished impulse conduction rate through the atria and atrio-ventricular node. Thus, the major beneficial effect of digoxin is reduction of ventricular rate. Indirect cardiac contractility changes also result from changes in venous compliance brought about by the altered autonomic activity and by direct venous stimulation. The interplay between direct and indirect activity governs the total circulatory response, which is not identical for all subjects. In the presence of certain supraventricular arrhythmias, the neurogenically mediated slowing of AV conduction is paramount.The degree of neurohormonal activation occurring in patients with heart failure is associated with clinical deterioration and an increased risk of death. Digoxin reduces activation of both the sympathetic nervous system and the (renin-angiotensin) system independently of its inotropic actions, and may thus favourably influence survival. Whether this is achieved via direct sympathoinhibitory effects or by re-sensitizing baroreflex mechanisms remains unclear.THERAPEUTIC INDICATIONSCardiac FailureLANOXIN® is indicated in the management of chronic cardiac failure where the dominant problem is systolic dysfunction. Its therapeutic benefit is greatest in those patients with ventricular dilatation.LANOXIN® is specifically indicated where cardiac failure is accompanied by atrial fibrillation.SupraventricularArrhythmiasLANOXIN® is indicated in the management of certain supraventricular arrhythmias, particularly chronic atrial flutter and fibrillation.CONTRAINDICATIONSLANOXIN® is contraindicated in intermittent complete heart block or second degree atrioventricular block, especially if there is a history of Stokes-Adams attacks.LANOXIN® is contraindicated in arrhythmias caused by cardiac glycoside intoxication.LANOXIN® is contraindicated in supraventricular arrhythmias associated with an accessory atrioventricular pathway, as in the Wolff-Parkinson-White syndrome, unless the electrophysiological characteristics of the accessory pathway and any possible deleterious effect of LANOXIN® on these characteristics have been evaluated. If an accessory pathway is known or suspected to be present and there is no history of previous supraventricular arrhythmias, LANOXIN® is similarly contraindicated.LANOXIN® is contraindicated in ventricular tachycardia or ventricular fibrillation.LANOXIN® is contraindicated in hypertrophic obstructive cardiomyopathy, unless there is concomitant atrial fibrillation and heart failure but even then caution should be exercised if LANOXIN® is to be used.LANOXIN® is contraindicated in patients known to be hypersensitive to digoxin, other digitalis glycosides or to any component of the preparation.SPECIAL WARNINGS AND SPECIAL PRECAUTIONS FOR USEArrhythmias may be precipitated by digoxin toxicity, some of which can resemble arrhythmias for which the drug could be advised. For example, atrial tachycardia with varying atrioventricular block requires particular care as clinically the rhythm resembles atrial fibrillation.Many beneficial effects of LANOXIN® on arrhythmias result from a degree of atrioventricular conduction blockade. However, when incomplete atrioventricular block already exists the effects of a rapid progression in the block should be anticipated. In complete heart block the idioventricular escape rhythm may be suppressed.In some cases of sinoatrial disorder (i.e. Sick Sinus Syndrome) LANOXIN® may cause or exacerbate sinus bradycardia or cause sinoatrial block.The administration of LANOXIN® in the period immediately following myocardial infarction is not contraindicated. However, the use of inotropic drugs in some patients in this setting may result in undesirable increases in myocardial oxygen demand and ischaemia, and some retrospective follow-up studies have suggested LANOXIN® to be associated with an increased risk of death. The possibility of arrhythmias arising in patients who may be hypokalaemic after myocardial infarction and are likely to be haemodynamically unstable must be borne in mind. The limitations imposed thereafter on direct current cardioversion must also be remembered.Treatment with LANOXIN® should generally be avoided in patients with heart failure associated with cardiac amyloidosis. However, if alternative treatments are not appropriate, digoxin can be used to control the ventricular rate in patients with cardiac amyloidosis and atrial fibrillation.LANOXIN® can rarely precipitate vasoconstriction and therefore should be avoided in patients with myocarditis.Patients with beri beri heart disease may fail to respond adequately to LANOXIN® if the underlying thiamine deficiency is not treated concomitantly.LANOXIN® should not be used in constrictive pericarditis unless it is used to control the ventricular rate in atrial fibrillation or to improve systolic dysfunction.LANOXIN® improves exercise tolerance in patients with impaired left ventricular systolic dysfunction and normal sinus rhythm. This may or may not be associated with an improved haemodynamic profile. However, the benefit of LANOXIN® in patients with supraventricular arrhythmias is most evident at rest, less evident with exercise.In patients receiving diuretics and an ACE inhibitor, or diuretics alone, the withdrawal of LANOXIN® has been shown to result in clinical deterioration.The use of therapeutic doses of LANOXIN® may cause prolongation of the PR interval and depression of the ST segment on the electrocardiogram.LANOXIN® may produce false positive ST-T changes on the electrocardiogram during exercise testing. These electrophysiologic effects reflect an expected effect of the drug and are not indicative of toxicity.In cases where cardiac glycosides have been taken in the preceding two weeks, the recommendations for initial dosing of a patient should be reconsidered and a reduced dose is advised.The dosing recommendations should be reconsidered if patients are elderly or there are other reasons for the renal clearance of digoxin being reduced. A reduction in both initial and maintenance doses should be considered.Patients receiving LANOXIN® should have their serum electrolytes and renal function (serum creatinine concentration) assessed periodically; the frequency of assessments will depend on the clinical setting.Determination of the serum digoxin concentration may be very helpful in making a decision to treat with further LANOXIN®, but other glycosides and endogenous digoxin-like substances may cross-react in the assay giving false-positive results. Observations while temporarily withholding LANOXIN® might be more appropriate.The intramuscular route is painful and is associated with muscle necrosis. This route cannot be recommended.Rapid intravenous injection can cause vasoconstriction producing hypertension and/or reduced coronary flow. A slow injection rate is therefore important in hypertensive heart failure and acute myocardial infarction.Patients with severe respiratory disease may have an increased myocardial sensitivity to digitalis glycosides.Hypokalaemia sensitises the myocardium to the actions of cardiac glycosides.Hypoxia, hypomagnesaemia and marked hypercalcaemia increase myocardial sensitivity to cardiac glycosides.Administering LANOXIN® to a patient with thyroid disease requires care. Initial and maintenance doses of LANOXIN® should be reduced when thyroid function is subnormal. In hyperthyroidism there is relative digoxin resistance and the dose may have to be increased. During the course of treatment of thyrotoxicosis, dosage should be reduced as the thyrotoxicosis comes under control.Patients with malabsorption syndrome or gastro-intestinal reconstructions may require larger doses of LANOXIN®.Direct current cardioversionThe risk of provoking dangerous arrhythmias with direct current cardioversion is greatly increased in the presence of digitalis toxicity and is in proportion to the cardioversion energy used.For elective direct current cardioversion of a patient who is taking LANOXIN®, the drug should be withheld for 24 hours before cardioversion is performed. In emergencies, such as cardiac arrest, when attempting cardioversion the lowest effective energy should be applied.Direct current cardioversion is inappropriate in the treatment of arrhythmias thought to be caused by cardiac glycosides.INTERACTION WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS AND OTHER FORMS OF INTERACTIONThese may arise from effects on the renal excretion, tissue binding, plasma protein binding, distribution within the body, gut absorptive capacity and sensitivity to LANOXIN®. Consideration of the possibility of an interaction whenever concomitant therapy is contemplated is the best precaution and a check on serum digoxin concentration is recommended when any doubt exists.LANOXIN®, in association with beta-adrenoceptor blocking drugs, may increase atrio-ventricular conduction time.Agents causing hypokalaemia or intracellular potassium deficiency may cause increased sensitivity to LANOXIN®; they include some diuretics, lithium salts, corticosteroids and carbenoxolone.Patients receiving LANOXIN® are more susceptible to the effects of suxamethonium-exacerbated hyperkalaemia.Calcium, particularly if administered rapidly by the intravenous route, may produce serious arrhythmias in digitalized patients.Serum levels of digoxin may be INCREASED by concomitant administration of the following:- amiodarone, flecainide, prazosin, propafenone, quinidine, spironolactone, macrolide antibiotics e.g. erythromycin and clarythromycin, tetracycline (and possibly

other antibiotics), gentamicin, itraconazole, quinine, trimethoprim, alprazolam, indomethacin, propantheline, nefazodone, atorvastatin, cyclosporine, epoprostenol (transient) and carvedilol.

Serum levels of digoxin may be REDUCED by concomitant administration of the following:- antacids, some bulk laxatives, kaolin-pectin, acarbose, neomycin, penicillamine, rifampicin, some cytostatics, metoclopramide, sulphasalazine, adrenaline,

salbutamol, cholestyramine, phenytoin, St John’s wort (Hypericum perforatum).Calcium channel blocking agents may either increase or cause no change in serum digoxin levels. Verapamil, felodipine and tiapamil increase serum digoxin levels. Nifedipine and diltiazem may increase or have no effect on serum digoxin levels while isradipine causes no change. Angiotensin converting enzyme inhibitors may also increase or cause no change in serum digoxin levels.Milrinone does not alter steady-state serum digoxin levels.Digoxin is a substrate of P-glycoprotein. Thus, inhibitors of P-glycoprotein may increase blood concentrations of digoxin by enhancing its absorption and/or by reducing its renal clearance.PREGNANCY AND LACTATIONFertilityThere is no information available on the effect of LANOXIN® on human fertility.No data are available on whether or not LANOXIN® has teratogenic effects.PregnancyThe use of LANOXIN® in pregnancy is not contraindicated, although the dosage may be less predictable in pregnant than in non-pregnant women, with some requiring an increased dosage of LANOXIN® during pregnancy. As with all drugs, use should be considered only when the expected clinical benefit of treatment to the mother outweighs any possible risk to the developing foetus.Despite extensive antenatal exposure to digitalis preparations, no significant adverse effects have been observed in the foetus or neonate when maternal serum digoxin concentrations are maintained within the normal range. Although it has been speculated that a direct effect of digoxin on the myometrium may result in relative prematurity and low birthweight, a contributing role of the underlying cardiac disease cannot be excluded. Maternally-administered LANOXIN® has been successfully used to treat foetal tachycardia and congestive heart failure.Adverse foetal effects have been reported in mothers with digitalis toxicity.LactationAlthough digoxin is excreted in breast milk, the quantities are minute and breast feeding is not contraindicated.EFFECTS ON ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINESSince central nervous system and visual disturbances have been reported in patients receiving LANOXIN®, patients should exercise caution before driving, using machinery or participating in dangerous activities.UNDESIRABLE EFFECTSIn general, the adverse reactions of LANOXIN® are dose-dependent and occur at doses higher than those needed to achieve a therapeutic effect. Hence, adverse reactions are less common when LANOXIN® is used within the recommended dose range or therapeutic serum concentration range and when there is careful attention to concurrent medications and conditions.

Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency. Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 and < 1/10), uncommon (≥ 1/1000 and < 1/100), rare (≥ 1/10,000 and < 1/1000), very rare (< 1/10,000), including isolated reports. Very common, common and uncommon events were generally determined from clinical trial data. The incidence in placebo was taken into account. Adverse drug reactions identified through post-marketing surveillance were considered to be rare or very rare (including isolated reports).BloodandlymphaticsystemdisordersVery rare: ThrombocytopaeniaMetabolism and nutrition disordersVery Rare: AnorexiaPsychiatricdisordersUncommon: DepressionVery rare: Psychosis, apathy, confusionNervous system disordersCommon: CNS disturbances, dizzinessVery rare: HeadacheEye disordersCommon: Visual disturbances (blurred or yellow vision)Cardiac disordersCommon: Arrhythmia, conduction disturbances, bigeminy, trigeminy, PR prolongation, sinus bradycardiaVery rare: Supraventricular tachyarrhythmia, atrial tachycardia (with or without block), junctional (nodal) tachycardia, ventricular arrhythmia, ventricular premature contraction, ST segment depressionGastrointestinal disordersCommon: Nausea, vomiting, diarrheaVery rare: Intestinal ischaemia, intestinal necrosisSkindisordersCommon: Skin rashes of urticarial or scarlatiniform character may be accompanied by pronounced eosinophiliaReproductive system and breast disordersVery rare: Gynaecomastia can occur with long term administrationGeneral disorders and administration site conditionsVery rare: Fatigue, malaise, weaknessINCOMPATIBILITIESNo data.POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATIONThe dose of LANOXIN® for each patient has to be tailored individually according to age, lean body weight and renal function. Suggested doses are intended only as an initial guide.The difference in bioavailability between injectable LANOXIN® and oral formulations must be considered when changing from one dosage form to another. For example if patients are switched from oral to the i.v. formulation the dosage should be reduced by approximately 33 %.LANOXIN® Oral Solution, 50 micrograms in 1 ml, is supplied with a graduated pipette and this should be used for measurement of all doses.

MonitoringSerum concentrations of LANOXIN® may be expressed in Conventional Units of ng/ml or SI Units of nmol/l. To convert ng/ml to nmol/l, multiply ng/ml by 1.28. The serum concentration of digoxin can be determined by radioimmunoassay. Blood should be taken 6 hours or more after the last dose of LANOXIN®.There are no rigid guidelines as to the range of serum concentrations that are most efficacious. Several post hoc analyses of heart failure patients in the Digitalis Investigation Group trial suggest that the optimal trough digoxin serum level may be 0.5 ng/mL (0.64 nanomol/L) to 1.0 ng/mL (1.28 nanomol/L).LANOXIN® toxicity is more commonly associated with serum digoxin concentration greater than 2 ng/mL. However, toxicity may occur with lower digoxin serum concentrations. In deciding whether a patient’s symptoms are due to LANOXIN®, the clinical state together with the serum potassium level and thyroid function are important factors (see Overdose).Other glycosides, including metabolites of digoxin, can interfere with the assays that are available and one should always be wary of values which do not seem commensurate with the clinical state of the patient.Dilution of LANOXIN® InjectionLANOXIN® Injection can be administered undiluted or diluted with a 4-fold or greater volume of diluent. The use of less than a 4-fold volume of diluent could lead to precipitation of digoxin.LANOXIN® Injection, 250 micrograms per ml when diluted in the ratio of 1 to 250 (i.e. one 2 ml ampoule containing 500 micrograms added to 500 ml of infusion solution) is known to be compatible with the following infusion solutions and stable for up to 48 hours at room temperature (20 to 25 °C). Sodium Chloride Intravenous Infusion, B.P., 0.9 % w/v Sodium Chloride (0.18 % w/v) and Glucose (4 % w/v) Intravenous Infusion, B.P. Glucose Intravenous Infusion, B.P., 5 % w/v.Dilution should be carried out either under full aseptic conditions or immediately before use. Any unused solution should be discarded.Populations• Adultsandchildrenover10yearsParenteral LoadingNOTE: For use in patients who have not been given cardiac glycosides within the preceding two weeks.The total loading dose of parenteral LANOXIN® is 500 to 1000 micrograms (0.5 to 1.0 mg) depending on age, lean body weight and renal function.The total loading dose should be administered in divided doses with approximately half of the total dose given as the first dose and further fractions of the total dose given at intervals of 4 to 8 hours. An assessment of clinical response should be performed before giving each additional dose. Each dose should be given by intravenous infusion (see Dilution of LANOXIN® Injection above) over 10 to 20 minutes.Rapid Oral LoadingIf medically appropriate, rapid digitalisation may be achieved in a number of ways, such as the following:750 to 1500 micrograms (0.75 to 1.5 mg) as a single dose.Where there is less urgency, or greater risk of toxicity, e.g. in the elderly, the oral loading dose should be given in divided doses 6 hours apart, with approximately half the total dose given as the first dose.Clinical response should be assessed before giving each additional dose (see Warnings and Precautions).Slow Oral LoadingIn some patients, for example those with mild heart failure, digitalisation may be achieved more slowly with doses of 250 to 750 micrograms (0.25 to 0.75 mg) daily for 1 week followed by an appropriate maintenance dose. A clinical response should be seen within one week.NOTE: The choice between slow and rapid oral loading depends on the clinical state of the patient and the urgency of the condition.Maintenance Dose:The maintenance dosage should be based upon the percentage of the peak body stores lost each day through elimination. The following formula has had wide clinical use.Maintenance dose = Peak body stores x daily loss in percent 100Where: Peak body stores = loading dose daily loss (in percent) = 14 + creatinine clearance (Ccr)/5Ccr is creatinine clearance corrected to 70 kg bodyweight or 1.73 m2 body surface area. If only serum creatinine (Scr) concentrations are available, a Ccr (corrected to 70 kg bodyweight) may be estimated in men as: Ccr = (140 – age) Scr (in mg/100 mL)NOTE: Where serum creatinine values are obtained in micromol/L, these may be converted to mg/100 mL (mg %) as follows: Scr (micromol/L) x 113.12 Scr (mg/100 mL) = 10,000 = Scr (micromol/L) 88.4 Where 113.12 is the molecular weight of creatinine.For women, this result should be multiplied by 0.85.Note: These formulae cannot be used for creatinine clearance in children.In practice, this will mean that most patients with heart failure will be maintained on 125 to 250 micrograms (0.125 to 0.25 mg) LANOXIN® daily; however in those who show increased sensitivity to the adverse effects of LANOXIN®, a dose of 62.5 micrograms (0.0625 mg) daily or less may suffice. Conversely, some patients may require a higher dose.• Neonates,infantsandchildrenupto10yearsofage(if cardiac glycosides have not been given in the preceding two weeks)If cardiac glycosides have been given in the two weeks preceding commencement of digoxin therapy, it should be anticipated that optimum loading doses of digoxin will be less than those recommended below. In the newborn, particularly in the premature infant, renal clearance of LANOXIN® is diminished and suitable dose reductions must be observed, over and above general dosage instructions.Beyond the immediate newborn period, children generally require proportionally larger doses than adults on the basis of body weight or body surface area, as indicated in the schedule below. Children over 10 years of age require adult dosages in proportion to their body weight.Parenteral Loading DoseThe intravenous loading dose in the above groups should be administered in accordance with the following schedule.Preterm neonates <1.5 kg - 20 micrograms /kg over 24 hours.Preterm neonates 1.5 kg-2.5 kg - 30 micrograms /kg over 24 hours.Term neonates to 2 years - 35 micrograms /kg over 24 hours.2 to 5 years - 35 micrograms /kg over 24 hours.5 to 10 years - 25 micrograms /kg over 24 hours.The loading dose should be administered in divided doses with approximately half the total dose given as the first dose and further fractions of the total dose given at intervals of 4 to 8 hours, assessing clinical response before giving each additional dose. Each dose should be given by intravenous infusion (see Dilution of LANOXIN® Injection above) over 10 to 20 minutes.Oral Loading DoseThis should be administered in accordance with the following schedule.Preterm neonates < 1.5 kg - 25 micrograms /kg per 24 hours.Preterm neonates 1.5 kg to 2.5 kg - 30 micrograms /kg per 24 hours.Term neonates to 2 years - 45 micrograms /kg per 24 hours.2 to 5 years - 35 micrograms /kg per 24 hours.5 to 10 years - 25 micrograms /kg per 24 hours.The loading dose should be administered in divided doses with approximately half the total dose given as the first dose and further fractions of the total dose given at intervals of 4 to 8 hours, assessing clinical response before giving each additional dose.MaintenanceThe maintenance dose should be administered in accordance with the following schedule. Preterm neonates: daily dose = 20 % of 24-hour loading dose (i.v. or oral). Termneonatesandchildrenupto10years: daily dose = 25 % of 24-hour loading dose (i.v. or oral).These dosage schedules are meant as guidelines and careful clinical observation and monitoring of serum LANOXIN® levels (see Monitoring above) should be used as a basis for adjustment of dosage in these paediatric patient groups.• ElderlyThe tendency to impaired renal function and low lean body mass in the elderly influences the pharmacokinetics of LANOXIN® such that high serum digoxin levels and associated toxicity can occur quite readily, unless doses of LANOXIN® lower than those in non-elderly patients are used. Serum digoxin levels should be checked regularly and hypokalaemia avoided.• Dose Recommendations in Specific Patients GroupsSee Special Warnings and Special Precautions for UseOVERDOSEThe symptoms and signs of toxicity are generally similar to those described in the Adverse Reactions section but may be more frequent and can be more severe.Signs and symptoms of digoxin toxicity become more frequent with levels above 2.0 nanograms/ml (2.56 nanomol/l). However, in deciding whether a patient’s symptoms are due to digoxin, the clinical state together with serum electrolyte levels and thyroid function are important factors (see Posology and Method of Administration).• AdultsIn adults without heart disease, clinical observation suggests that an overdose of LANOXIN® of 10-15 mg was the dose resulting in death of half of the patients. If more than 25 mg of LANOXIN® was ingested by an adult without heart disease, death or progressive toxicity responsive only to digoxin -binding Fab antibody fragments (DIGIBIND) resulted.Cardiac manifestationsCardiac manifestations are the most frequent and serious sign of both acute and chronic toxicity. Peak cardiac effects generally occur 3 to 6 hours following overdosage and may persist for the ensuing 24 hours or longer. LANOXIN® toxicity may result in almost any type of arrhythmia. Multiple rhythm disturbances in the same patient are common. These include paroxysmal atrial tachycardia with variable atrioventricular (AV) block, accelerated junctional rhythm, slow atrial fibrillation (with very little variation in the ventricular rate) and bi directional ventricular tachycardia.Premature ventricular contractions (PVCs) are often the earliest and most common arrhythmia. Bigeminy or trigeminy also occur frequently.Sinus bradycardia and other bradyarrhythmias are very common.First, second, third degree heart blocks and AV dissociation are also common.Early toxicity may only be manifested by prolongation of the PR interval.Ventricular tachycardia may also be a manifestation of toxicity.Cardiac arrest from asystole or ventricular fibrillation due to LANOXIN® toxicity is usually fatal.Acute massive LANOXIN® overdosage can result in mild to pronounced hyperkalaemia due to inhibition of the sodium-potassium (Na+-K+) pump. Hypokalaemia may contribute to toxicity (see Warnings and Precautions).Non-cardiacmanifestationsGastrointestinal symptoms are very common in both acute and chronic toxicity. The symptoms precede cardiac manifestations in approximately half of the patients in most literature reports. Anorexia, nausea and vomiting have been reported with an incidence up to 80%. These symptoms usually present early in the course of an overdose.Neurologic and visual manifestations occur in both acute and chronic toxicity. Dizziness, various CNS disturbances, fatigue and malaise are very common. The most frequent visual disturbance is an aberration of colour vision (predominance of yellow green). These neurological and visual symptoms may persist even after other signs of toxicity have resolved.In chronic toxicity, non-specific extracardiac symptoms, such as malaise and weakness, may predominate.• ChildrenIn children aged 1 to 3 years without heart disease, clinical observation suggests that an overdose of LANOXIN® of 6 to 10 mg was the dose resulting in death in half of the patients. If more than 10 mg of LANOXIN® was ingested by a child aged 1 to 3 years without heart disease, the outcome was uniformly fatal when DIGIBIND Fab fragment treatment was not given.Most manifestations of toxicity in children occur during or shortly after the loading phase with LANOXIN®.Cardiac manifestationsThe same arrhythmias or combination of arrhythmias that occur in adults can occur in paediatrics. Sinus tachycardia, supraventricular tachycardia, and rapid atrial fibrillation are seen less frequently in the paediatric population.Paediatric patients are more likely to present with an AV conduction disturbance or a sinus bradycardia.Ventricular ectopy is less common, however in massive overdose, ventricular ectopy, ventricular tachycardia and ventricular fibrillation have been reported.In neonates, sinus bradycardia or sinus arrest and/or prolonged PR intervals are frequent signs of toxicity. Sinus bradycardia is common in young infants and children. In older children, AV blocks are the most common conduction disorders.Any arrhythmia or alteration in cardiac conduction that develops in a child taking LANOXIN® should be assumed to be caused by digoxin, until further evaluation proves otherwise.Extracardiac manifestationsThe frequent extracardiac manifestations similar to those seen in adults are gastrointestinal, CNS and visual. However, nausea and vomiting are not frequent in infants and small children.In addition to the undesirable effects seen with recommended doses, weight loss in older age groups and failure to thrive in infants, abdominal pain due to mesenteric artery ischaemia, drowsiness and behavioural disturbances including psychotic manifestations have been reported in overdose.TreatmentAfter recent ingestion, such as accidental or deliberate self-poisoning, the load available for absorption may be reduced by gastric lavage.Patients with massive digitalis ingestion should receive large doses of activated charcoal to prevent absorption and bind LANOXIN® in the gut during enteroenteric recirculation.If hypokalaemia is present, it should be corrected with potassium supplements either orally or intravenously, depending on the urgency of the situation. In cases where a large amount of LANOXIN® has been ingested, hyperkalaemia may be present due to release of potassium from skeletal muscle. Before administering potassium in LANOXIN® overdose the serum potassium level must be known.Bradyarrhythmias may respond to atropine but temporary cardiac pacing may be required. Ventricular arrhythmias may respond to lignocaine or phenytoin.Dialysis is not particularly effective in removing LANOXIN® from the body in potentially life-threatening toxicity.DIGIBIND™ is a specific treatment for LANOXIN® toxicity and is very effective. Rapid reversal of the complications that are associated with serious poisoning by digoxin, digitoxin and related glycosides has followed intravenous administration of digoxin -specific (ovine) antibody fragments (Fab). For details, consult the literature supplied with antibody fragments.

SPECIAL PRECAUTIONS FOR STORAGEInjectable solution: Do not store above 25°C.Tablets and Paediatric Elixir: Do not store above 30°C.PRESENTATIONSLANOXIN® 0.25 mg/mL Injectable Solution: Box x 6 ampoules x 2mL. LANOXIN® 0.25 mg Tablets: Box x 25 tablets. LANOXIN® 50 mcg/mL Paediatric Elixir: Box x 1 bottle of 60mL. Notallpresentationsareavailableinallmarkets.INSTRUCTIONS FOR USE AND HANDLINGLANOXIN® Oral Solution, 50 micrograms in 1 ml, is supplied with a graduated pipette and this should be used for measurement of all doses.DilutionLANOXIN® PG Elixir (Oral Solution) should not be diluted.LANOXIN® Injection can be administered undiluted or diluted with a 4-fold or greater volume of diluent. The use of less than a 4-fold volume of diluent could lead to precipitation of LANOXIN®.LANOXIN® Injection, 250 micrograms per ml when diluted in the ratio of 1 to 250 (i.e. one 2 ml ampoule containing 500 micrograms added to 500 ml of infusion solution) is known to be compatible with the following infusion solutions and stable for up to 48 hours at room temperature (20 to 25 °C). Sodium Chloride Intravenous Infusion, B.P., 0.9 % w/v Sodium Chloride (0.18 % w/v) and Glucose (4 % w/v) Intravenous Infusion, B.P. Glucose Intravenous Infusion, B.P., 5 % w/v.Dilution should be carried out either under full aseptic conditions or immediately before use. Any unused solution should be discarded.LANOXIN® and DIGIBINDaretrademarksoftheGlaxoSmithKlinegroupofcompanies©2011GlaxoSmithKlinegroupofcompanies.Allrightsreserved.LANOXIN® 0.25 mg/mL Injectable Solution: Box x 6 ampoules x 2mL. Made by: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Parma, Italy.Packed by: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Río de Janeiro, Brazil. LANOXIN® 0.25 mg Tablets: Box x 25 tablets. Made by: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Río de Janeiro, Brazil.LANOXIN® 50 mcg/mL Paediatric Elixir: Box x 1 bottle of 60mL. Made by: GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V., México, D.F. Basedon:GDS18/IPI06(19-November-2009)

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