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LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA

La leucemia aguda representa el padecimientohematooncolgico ms frecuente a nivelmundial, con una incidencia de 25% de todas lasneoplasias malignas, lo que representa una frecuencia de 3-4 por 100,000 menores de 18 aos.La leucemia aguda linfoblstica (LAL) se presentaen el 75%, mientras que a la leucemia agudamieloblstica (LAM) corresponde aproximadamente 25%.DefinicinCONSECUENCIA DE PROLIFERACIN CLONAL INCONTROLADA DE CELULAS PROGENITORAS LINFOIDES INMADURAS, BLOQUEADAS EN UN PUNTO DE SU DIFERENCIACIN.Se define como la presencia de 20% o ms de blastos linfoides en Mdula Osea.Clnica y Laboratorio en LLA S. ANMICO: constante Hb < 8 g/dl

TROMBOPENIA: 20.000 muchas veces superan 100.000 con blastos. El 27% leucopenia

Hiperuricemia y LDH Clnica y Laboratorio en LLA 50% linfadenopatas especialmente cervicales y esplenomegalia50% hepatomegalia15% masa mediastnica5 a 10% signos de afeccin neuromeningea (cefaleas papiledema, parlisis de los nervios craneales)2 a 3% de los pacientes tienen afeccin de SNC sin clnicaA diferencia de los nios apenas se detectan lesiones seas, dolor seudoreumtico e infiltracin testicular.Patogenia ORIGEN: acumulacin de alteraciones genticas en una clula madre.

Constitucionales Adquiridas por mutacin somticaAlteracin del proceso de apoptosis.PatogeniaAsociada a defectos congnitos: Sd. Down, Anemia Fanconi, Sd. Shwachman, Sd. Bloom, ataxia telangiectasia, mutaciones gen p53.Riesgo aumenta cuatro veces en hermanos.

No se ha demostrado en forma concluyente la relacin entre LLA y exposicin a radiacin, nitritos, pesticidas.

Virus in tero?PatogeniaFactores genticosFactores ambientalesFactoresinmunolgicosLLAPatogeniaMdula OseaSangrePerifricaGangliosOtros tejidosBazoHgadoEpidemiologa 90% de las leucemias son agudas. 80% de ellas son linfoblsticas. Incidencia en aumento, pero mortalidad en descenso (1,4 a 0,5 por 100.000 casos).Presentacin clnicaSndrome anmico.Sndrome hemorrgico.Sndrome febril.Sndrome tumoral: por infiltracinHepatomegaliaEsplenomegaliaAdenopatasGnadasSNCMediastinoNefromegaliaseoDiagnstico diferencial Leucemia mieloctica aguda Anemia aguda Anemia de Fanconi Artritis reumatoidea juvenil Leucocitosis Mononucleosis infecciosa Neuroblastoma Linfoma No-Hodgkin Ostiomielitis Infeccin por Parvovirus B19 RabdomiosarcomaHallazgos de laboratorioHemograma: Pancitopenia, bicitopenia, (anemia, leucocitosis o leucopenia, trombocitopenia).Linfoblastos en frotis.

Caractersticas biolgico molecularesINMUNOFENOTIPOLLA de precursores B: La clulas de LLA de linaje B; definidas mediante la expresin CD19, HLA-DR, CD10 (cALLa). Aproximadamente el 80% de la LLA de precursores de clulas B expresan el antgeno cALLa, CD10.La falta de expresin de cALLa est asociada a un pronstico precario. Por ejemplo, la negatividad CD10 en proporciones altas en nios menores de 2 aos con LLA de precursores B est relacionada con resultados precarios.Etapa de maduracin de las clulas B:Existen 3 principales subtipos de LLA de linaje B: Pre-B temprana (inmunoglobulina no superficie o citoplsmica), Pre-B (presencia de inmunoglobulina citoplsmica), y clulas B (presencia de inmunoglobulina de superficie).Aproximadamente tres tercios de los pacientes con LLA de precursor B, tendrn el fenotipo pre B temprano y tendrn el mejor pronstico. Las clulas leucmicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina citoplsmica(cIg), una etapa intermediaria de clulas B diferenciadas. El veinticinco por ciento de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19). Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con clulas B (expresin Ig de superficie generalmente con morfologa FAB L3 y desplazamiento del gen c-myc.

El LLA de clulas B es una manifestacin sistmica del linfoma no Hodgking de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil. (Algunos casos poco comunes de LLA FAB L3 con desplazamiento del gen c-myc, carecen de la expresin inmunoglobulina de superficie, y estos son tratados apropiadamente como LLA de clulas B). Recprocamente los casos poco comunes de LLA con expresin ig de superficie pero que carecen de la morfologa L3 y no tienen el desplazamiento del gen c-myc, son tratadas apropiadamente como LLA de precursores B y no como LLA de clulas B.LLA de clulas TEl LLA de clulas T se define mediante la expresin de clulas leucmicas de las clulas T relacionadas a los antgenos CD2, CD7, CD5, o CD3 y est con frecuencia relacionada con una constelacin de caractersticas clnicas entre las cuales se encuentran el sexo masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastnica.Aproximadamente el 15% de los nios recin diagnosticados con LLA presentan el fenotipo de clulas T.

Expresin del antgeno mieloide: Una minora de los casos de LLA peditrico contienen clulas leucmicas que expresan el antgeno de superficie mieloide. La expresin del antgeno mieloide parece estar relacionada con subgrupos especficos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento gentico MLL y a aquellos con el reordenamiento gentico TEL-AML1.Nmero de cromosoma:Hiperdiploidia: Hiperdiploidia (>50 cromosomas por clula o ndice de ADN >1.16 es la presencia de copias adicionales de cromosomas completos y se presenta en el 20 al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces en los casos de LLA de clulas T.La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (ndice ADN)o mediante cariotipo. La Hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronstico favorables (de 1-9 aos de edad y un conteo de WB bajo), y est en s misma relacionada con un pronstico favorable.Trisoma:las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas especficamente con un pronstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide.Hipodiploide: Aproximadamente un 1% de los nios con LLA presentan clulas leucmicas que muestran hipodiploide con menos de 45 cromosomas. Estos pacientes corren un riesgo alto de no responder al tratamientodesplazamientos cromosmicosTEL-AML1 (t(12;21) desplazamiento crptico): La fusin del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, a el gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20 al 25% de los casos de LLA de precursor B, pero raras veces observado en el LLA de clulas T.Los nios con desplazamiento crptico t(12;21) que resulta en fusin TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9 aos de edad.Los pacientes con fusin TEL-AML1 tienen muy buenos resultadosEl cromosoma Filadelfia t(9;22) est presente aproximadamente en el 4% de los LLA peditricos y confiere un pronstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un conteo alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.El LLA positivo al cromosoma Filadelfia es ms comn entre los pacientes mayores con LLA de precursor B y un conteo alto de GB.

El desplazamiento relacionado con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 6% de los nios con casos de LLA peditrico, y generalmente estn ligados a un aumento en el riesgo de no responder al tratamiento. El t(4;11) es el desplazamiento ms comn relacionado con el gen MLL en nios con LLA y se presenta aproximadamente en el 4% de los casos. Los pacientes con t[4;11] generalmente presentan durante la infancia un conteo alto de GB y estn ms propensos que otros nios con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial.El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA peditrico, y consta de la fusin del gen E2A en el cromosoma 19 a el gen PBX1 en el cromosoma 1.El t(1;19) podra presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplsmica positiva).Clasificacin FAB LLA

Nios, 80% a 85 % Adulto 60 a 70%Nios 15% 50 Mejor pronsticoDiploide 46Pseudodiploide: 46 con cambios estructurales o numricosHipodiploide < 46 Peor pronsticoCitogentica:Traslocaciones recprocas: (1:19); (9:22); (4:11); (8:14)Deleciones o traslocaciones no balanceadas.

Tras: Activan protooncogenes u producen fusin de elementos genticos.Del: Prdida de funcin de gen supresor.Phi (+): t(9;22)(q34;q11)

Estudio Molecular: Alteraciones cromosmicas causan fusin molecular de genes (ej: bcr-abl), produciendo protenas con capacidad de inducir tumores. (p210).

Seguimiento del MielogramaSe repite a travs del tiempo, en das predeterminados: factor pronstico.

Enfermedad residual mnima.Mayor sensibilidad que la citomorfologaProtocolos nacionales en vas de incluirla: valor pronsticoSe emplea inmunofenotipo, citogentica, estudio molecular.Leucemia linfoblstica agudaCompromiso sistmico Evaluar complicaciones y urgencias oncolgicas: Sindrome de lisis tumoral (Insuficiencia renal); neutropenia febril; Sindrome vena cava superior; obstruccin de va area. Estratificar segn riesgo Iniciar lo antes posible tratamiento

Compromiso de SNCLCR con 5 o ms de leucocitos y blastos al frotis.Dficit de nervio craneal aunque LCR y TAC sean normales.Presencia de masa tumoral en TAC aunque LCR sea normal.

Compromiso sistmicoMasa mediastnicaCompromiso visceral: hgado, bazo, rionesCompromiso testicular

Estudio inicialEstudio al ingreso:HemogramaMielogramaEstudio LCR: citoqumico, citolgicoRx de traxEcografa abdominalPerfil bioqumico, cido rico, ELP

Estudio inicialPruebas de coagulacin.Exmenes pretranfusionales.Evaluacin cardiolgica con ECG y ecocardiograma.Audiometra.Evaluacin dental.Evaluacin psicolgica.

ComplicacionesPrevencin de lisis tumoral:Hiperhidratacin alcalinizante.Allopurinol.Compresin de va area, sindrome de vena cava superior, por masa mediastnica: Prednisona.

Esquema de tratamiento para leucemia linfoblstica agudaSecuelas tratamiento Recaen el 30%: medular, extramedular. Segundo tumor.Riesgo estimado de 2,5% a los 15 aos del Dx.Muy mal pronstico.SNC, LMA, tumores slidos. Dficit neurolgicos: SNC. Endocrinos: Retraso crecimiento, obesidad, pubertad precoz en mujeres. Alteraciones hepticas, renales. Aspecto social y familiar Aspecto psicolgico.

Diferencias principales entre las LLA y las LMARESUMEN3 subclases.Slo un 5% son clulas B.La ms frecuente en la infancia.Hiato leucmico.Mal pronstico.Hasta 50% de curaciones.