Leucemia Linfoblastica aguda infantil

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Leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®):

Tratamiento Actualizado: 03/23/2007

Versión Profesional De Salud

Índice

Información general

Clasificación celular y variables pronósticas

Indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico

Características de las células leucémicas

Respuesta temprana al tratamiento

Grupos pronósticos

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Quimioterapia de inducción

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la terapia de inducción

Terapia del sistema nervioso central

No existe prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico

Prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico

Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Consolidación/intensificación

Mantenimiento

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Leucemia linfoblástica aguda infantil recurrente

Opciones de tratamiento estándar

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Modificaciones a este sumario (03/23/2007)

Información adicional

Información general

Este sumario informativo sobre el tratamiento del cáncer provee un compendio que abarca tanto el

pronóstico y diagnóstico como la clasificación y tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil

(LLA).

El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica

del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base

científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general. Estos sumarios son actualizados

periódicamente conforme a las más recientes investigaciones y descubrimientos publicados en la literatura

especializada por un Consejo editorial 1 conformado por especialistas en oncología y pediatría. La

información contenida en este enlace está en inglés.

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El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser

referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en

cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la

adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera,

subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en

rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para garantizar que los

pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y

supervivencia óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para

niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo 2.)

Las pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento del paciente pediátrico

con cáncer han sido delineadas por la Academia Estadounidense de Pediatría.[ 1] Dado que el tratamiento

de niños con LLA potencialmente conlleva muchas complicaciones y requiere de apoyo terapéutico

intensivo (por ejemplo, transfusiones; manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero,

emocional y evolutivo), para coordinar este tratamiento lo mejor es contar con oncólogos pediatras ya sea

en un hospital o centro oncológico que disponga de las instalaciones pediátricas necesarias. Resulta

esencial el cuidado especializado de todo niño con LLA, incluso aquellos cuyos perfiles clínicos y de

laboratorio indican un pronóstico favorable. Es igualmente importante que los centros clínicos y

especialistas a cargo del cuidado del paciente, se mantengan en contacto con el médico de la comunidad

que refirió a dicha persona. El mantener fuertes lazos de comunicación de hecho optimiza cualquier

cuidado urgente o interino que el niño pudiera necesitar una vez esté de regreso en el hogar.

En las últimas décadas, se han logrado dramáticas mejorías en la supervivencia de niños y adolescentes con

cáncer. Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven requieren de un seguimiento minucioso ya que

los efectos secundarios de la terapia para el cáncer pueden persistir o surgir meses o años después del

tratamiento. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos

tardíos en niños y adolescentes con cáncer que han sobrevivido, consultar el sumario del PDQ sobre los

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez 3.)

La LLA es el diagnóstico de cáncer más común entre los niños y representa el 23% de los diagnósticos de

cáncer en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una incidencia anual de 30 a 40 por

millón.[2] Aproximadamente 2,400 niños y adolescentes menores de 20 años son diagnosticados con LLA

cada año en los Estados Unidos,[ 3] y ha habido un aumento gradual en la incidencia de LLA en los últimos

25 años.[4] Se observa un aumento marcado en la incidencia entre niños de dos a tres años (>80 por millón

por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón entre niños de ocho a 10 años. La incidencia de LLA

en pacientes de dos a tres años de edad es aproximadamente cuatro veces mayor que entre lactantes y casi

diez veces mayor que entre los de 19 años. Debido a razones inexplicables la incidencia de LLA en niños

blancos es mucho más alta que en los negros, con una incidencia casi tres veces más alta entre niños

blancos de dos a tres años que entre los negros.[ 3] La incidencia de LLA parece alcanzar su punto más alto

entre los niños hispanos (43 por cada millón).[ 5]

Se han identificado pocos factores que estén relacionados con un aumento en el riesgo de LLA.[ 3] Entre

los factores de riesgo no genéticos primarios aceptados son la exposición prenatal a los rayos X y la

exposición postnatal a altas dosis de radiación (como las que se usaban previamente en la radioterapia de la

tinea capitis y el agrandamiento del timo).[6] Los niños con síndrome de Down tienen un aumento en el

riesgo de desarrollar no solo LLA sino también leucemia mieloide aguda (LMA),[ 7,8] con un riesgo

cumulativo de desarrollar leucemia de 2,1% al llegar a los cinco años de edad, y de 2,7% al llegar a los 30

años.[9] Aproximadamente de la mitad a dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome

de Down son LLA. Los pacientes con LLA y el síndrome de Down tienen ambos una incidencia baja de

hallazgos citogenéticos tanto favorables como no favorables y una incidencia baja de fenotipo de células

T.[9-12] Mientras que la gran mayoría de los casos de LMA en niños con el síndrome de Down se

presentan antes de los 4 años (edad promedio, 1 año),[ 9,12] la LLA en los niños con el síndrome de Down

tiene una distribución de edad similar a aquella observada en casos de LLA en niños que no tienen el

síndrome de Down, con una edad promedio de 3 a 4 años.[ 9,12] Se informa que los resultados en los niños

con síndrome de Down con LLA generalmente es más precario que aquel en niños sin el síndrome de

Down.[10,11,13] En los niños con el síndrome de Down parece haber una supervivencia sin

complicaciones y una supervivencia en general más baja, esto parece estar relacionado con tasas más altas

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de mortalidad relacionada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[ 11,12] y a la

ausencia de características biológicas favorables.[ 10,12] El aumento en los casos de LLA se relaciona

también con ciertos trastornos genéticos, como la neurofibromatosis,[ 14] el síndrome de

Shwachman,[15,16] el síndrome de Bloom,[17] y la ataxia telangiectasia.[18]

Muchos casos de LLA desarrollados en niños tienen un origen prenatal. Las pruebas que avalan esto,

provienen de la observación de que el reordenamiento antígeno de la inmunoglobulina o receptor de

células T, que son únicos en la célula leucémica de cada paciente, se puede detectar en muestras de sangre

obtenidas al momento del nacimiento.[19,20] De forma similar, existen datos que dan cuenta de que los

pacientes que padecen LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, son portadores de

células sanguíneas que muestran dicha anomalía al momento del nacimiento.[ 19-21] Los estudios genéticos

de gemelos idénticos con leucemia concordante, avalan aún más el origen prenatal de algunas

leucemias.[22]

Entre los niños con LLA, más de 95% presentan remisión y 75% a 85% sobreviven al menos cinco años

sin recaídas después del diagnóstico, con tratamientos actualizados que incorporan terapia sistémica (por

ejemplo, quimioterapia combinada) y terapia preventiva específica al sistema nervioso central (por

ejemplo, quimioterapia intratecal con radiación craneal o sin esta).[ 2,3,23-32]

A pesar de los avances logrados en el tratamiento de la LLA pediátrica, aún quedan por contestar

numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de proporcionar una cura para

cada niño afectado de LLA. La investigación sistemática de estos factores, requiere de extensos ensayos

clínicos y la oportunidad de participar en estos, se ofrece frecuentemente a la mayoría de los pacientes y

familiares. Los ensayos clínicos de niños y adolescentes con LLA están generalmente diseñados para

comparar una terapia que puede resultar potencialmente mejor con el tratamiento actualmente considerado

como estándar. La mayoría de los avances realizados en la identificación de terapias curativas no solo para

el tratamiento de la LLA infantil sino de otros tipos de cánceres pediátricos se han logrado a través de los

descubrimientos de investigadores quienes llevan a cabo la conducción de ensayos clínicos aleatorios

cuidadosamente controlados.[33,34] Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el

portal de Internet del NCI 4. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

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34.

Clasificación celular y variables pronósticas

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de

riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento

requerido para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con

LLA. El asignar un tratamiento con base en el nivel de riesgo es algo que se lleva a cabo entre los niños

que padecen LLA, de manera que los niños que parecen obtener buenos resultados con una terapia

modesta, puedan ser librados de los tratamientos más intensos, por tanto más tóxicos, mientras que a los

niños que parecen tener menos probabilidades de una vida más larga, se les administra un tratamiento más

agresivo (y por ende más tóxico).[1,2]

Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronósticos que

predigan los resultados de una manera confiable. En los niños que padecen de LLA, existe un número de

indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los cuales se

describen a continuación. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: indicadores

clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico; características de las células leucémicas al momento

del diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de los factores

pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen

del tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuales factores operan

independientemente como variables pronósticas.[ 3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del

tratamiento, las mejoras en el tratamiento podrían disminuir la trascendencia de, o anular cualquiera de

estos presuntos factores pronósticos. Por ejemplo, un informe del Grupo de Cáncer Infantil (GCI) mostró

que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes

reciben quimioterapia posinducción intensificada.[ 5]

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El resultado en los niños con el síndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como más

bajo que el de los niños sin el síndrome de Down.[ 6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la

supervivencia en general más baja para niños con el síndrome de Down parece estar relacionada con tasas

más altas de mortalidad asociada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[ 7,8] y

la ausencia de características biológicas favorables.[ 6,8]

La implicación testicular manifiesta al momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de

los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular al momento del diagnóstico era uno

de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el

significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[ 9] Tampoco resulta clara la función de la

radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas,

indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[ 9]

El Grupo de Oncología Infantil también ha adoptado este estrategia.

A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos, el cual se utiliza en la estratificación

inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán

breves descripciones de los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los

Estados Unidos.

Indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnósticoEdad al momento del diagnóstico

La edad al momento del diagnóstico reviste gran importancia para el pronóstico y refleja las

diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[ 10]

Los niños de corta edad (de 1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que los

niños de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[ 1,11,12] Estudios retrospectivos múltiples

indican que los adolescentes entre 16 y 21 años muestran mejores resultados cuando se les trata con

un protocolo pediátrico en vez de uno de adulto.[ 13-15]

Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual

es mayor entre niños (menores de tres meses) y aquellos con respuesta precaria y temprana a la

prednisona.[16-21] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la

presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[22] En un alto porcentaje de lactantes

menores de seis meses, se puede ver un reordenamiento del gen MLL; entre los seis meses y un año,

la incidencia del reordenamiento MLL disminuye.[23] Los lactantes con leucemia y reordenamiento

del gen MLL presentan un conteo alto de glóbulos blancos (GB), un aumento de la incidencia de

implicación del sistema nervioso central (CNC), y un resultado precario.[ 23] Los lactantes con un

reordenamiento del gen MLL en la línea germinal y un inmunofenotipo de precurso B, tienen mejor

pronóstico.[24] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general

negativos al CD10/cALLa y expresan niveles altos de FLT3.[25] Una gran mayoría de lactantes con

reordenamiento MLL de línea no germinal, presentan inmunofenotipo de precursor B y expresan

CD10/cALLa. Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA

y reordenamiento del gen MLL.[26] Algunos grupos utilizan protocolos específicos para los lactantes

para tratar a aquellos con mutaciones MLL no germinales, mientras que otros grupos utilizan

protocolos LLA similares a aquellos utilizados para pacientes mayores con LLA de precursor B.

1.

Recuento de GB al momento del diagnóstico

Un recuento alto de GB al momento del diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el

tratamiento fracase en pacientes con LLA de precursores B. Generalmente se usa un recuento de GB

de 50,000/µL como umbral operacional entre un mejor o peor pronóstico,[ 1] a pesar de que la

relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un

paso.[12,27] Un recuento de GB elevado esta relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo,

entre los que se encuentran desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como t(4;11) y

t(9;22) (ver más abajo).

2.

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Estado del SNC al momento del diagnóstico

El estado del SNC al momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con

diagnóstico de punción lumbar no traumática, pueden colocarse en tres categorías acorde al número

de GB/µL y la presencia o ausencia de blastos en la citospina:

SNC1: CSF con menos de 5 GB/µl con citospina negativa para blastos.

SNC2: CSF con menos de 5 GB/µl con citospina positiva para blastos.

SNC3: CSF con 5 o más GB/µl con citospina positiva para blastos.

Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnóstico (por ejemplo,

SNC3) tienen un mayor riesgo de insuficiencia ante el tratamiento (tanto sistémicamente como en el

SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC al

momento del diagnóstico. Los pacientes con número reducido de células leucémicas en el líquido

cefalorraquídeo al momento del diagnóstico, por debajo del número necesario para un diagnóstico

de enfermedad del SNC (por ejemplo, SNC2) podrían estar en mayor riesgo de una recaída del

SNC,[28] a pesar de que esta observación podría no ser pertinente en todos los regímenes de

tratamiento.[29] Cualquier aumento en le riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados

generales, pude aparentemente superarse mediante terapia intratecal intensiva.[ 30] Una punción

lumbar traumática con blastos al momento del diagnóstico, parece relacionarse con un aumento en el

riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario.[ 31,32]

3.

Género

El pronóstico en las niñas con LLA es ligeramente mejor que en los niños.[ 33-35] Una de las

razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico que los niños se debe a los episodios de

recaídas testiculares entre estos últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de

recaída de médula ósea y SNC debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[ 33-35]

4.

Raza

Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que

las tasas entre niños blancos,[36] a pesar de que esta diferencia podría depender de la terapia ya que

un informe del Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude no encontró diferencia alguna en los

resultados por grupos raciales.[37] A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los

niños blancos.[37,38] Se desconocen las razones por la que los niños blancos o asiáticos tienen un

resultado más positivo que los niños negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a

factores pronósticos conocidos.[ 38]

5.

Características de las células leucémicasMorfología celular

Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados mediante la utilización del criterio

Franco-británico-estadounidense (FAB, por sus siglas en inglés) como de morfología L1, morfología

L2 o morfología L3.[39] Debido a la carencia de un pronóstico independiente significativo y la

naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría

de los casos de LLA que muestran morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen

un desplazamiento genético C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo,

t[8;14]). El tratamiento específico para esta forma poco común de LLA (LLA de células B) es

completamente diferente que el tratamiento de otras formas de LLA infantil. En cambio, los

pacientes con desplazamientos de C-MYC y morfología L3 que no expresan inmunoglobulina de

1.

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superficie deben tratarse como LLA de células B y linfoma de Burkitt.[ 40] Los casos con morfología

L3 que no expresan inmunología de superficie y que no muestran desplazamiento C-MYC, deben

tratarse como LLA de precursores B.[41] (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA

de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma

no Hodgkin infantil 7.)

Inmunofenotipo

LLA de precursores B: Las células de precursores B o LLA (de linaje B) definidas mediante la

expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR, antígeno CD10 (cALLa) y otros antígenos

relacionados con las células B representan del 80% al 85% de la LLA infantil.

Aproximadamente el 80% de la LLA de precursores de células B cALLa. Se ha mostrado que la

falta de expresión de cALLa está relacionada con un pronóstico precario.[ 42] En lactantes, la

negatividad de cALLa está relacionada con anomalías en 11q23 particularmente t(4;11) y un

resultado precario.[16,42]

Etapa de maduración de las células B: Existen cuatro grandes subtipos de LLA de linaje B:

Precursor B temprano (inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie y CD10 negativo).

Precursor B común (inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie y CD10 positivo).

Pre-B (presencia de inmunoglobulina citoplásmica).

Células B (presencia de inmunoglobulina de superficie). También conocido como leucemia

de Burkitt (Consultar el sumario del PDQ sobre Linfoma no Hodgkin infantil 7 para mayor

información.)

Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de precursores B, tienen el

inmunofenotipo pre B y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los

pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor B temprano (también conocido como LLA pro

B). Este es el inmunofenotipo más común que se ve en niños jóvenes y con frecuencia se

relaciona con un desplazamiento t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B,

contienen inmunoglobulina citoplásmica (cIg), una etapa intermediaria de células B

diferenciadas y el 25% por ciento de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento

t(1;19) (ver más abajo).[43] Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA

expresión trancisional de la superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena

liviana, sin implicación del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo,

responden bien a la terapia utilizada para las células B precursoras de LLA.[ 44]

Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con células B (expresión Ig de

superficie generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen c-myc).[45] La LLA

de células B es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin de Burkitt y del similar a

Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil.[ 40]

Los casos poco comunes de LLA con expresión Ig de superficie pero que no tienen el

desplazamiento del gen C-MYC son tratadas apropiadamente como LLA de precursores B y no

como LLA de células B.[41] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de

células B, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin infantil7.)

LLA de células T: La LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas

de las células T relacionadas a los antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 junto con CD2 o

CD5) y está con frecuencia relacionada con un conjunto de características clínicas entre las

cuales se encuentran el sexo masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa

mediastínica.[43,46,47] Los niños con LLA de células T, tienen resultados similares al de los

niños con LLA de precursores B con terapia intensiva apropiada.[ 43,46] Las anomalías

citogenéticas comunes en la LLA de linaje de células B (por ejemplo, hiperdiploide) no son

comunes en los LLA de células T.[48] La presencia de una masa mediastínica al momento del

2.

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diagnóstico no está relacionada con un resultado adverso en la LLA de células T.[ 49,50] En

aquellos pacientes con masa mediastínica, la tasa de resolución del tumor no parece tener

importancia pronóstica.[50] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de

los casos de LLA de células T, pero el significado pronóstico no resulta claro.[ 51,52] En el

contexto de la terapia ALL-BFM 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron estar relacionadas

con un pronóstico favorable.[52] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico

desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos

con LLA de células T, siendo el efecto pronóstico negativo más marcado en los adultos. [ 53]

Expresión del antígeno mieloide: Hasta un tercio de los casos de LLA pediátrico contienencélulas leucémicas que expresan antígenos de superficie relacionados con la mieloide. La

expresión del antígeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos

específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL y a

aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[54] No existe un pronóstico independiente

adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[ 54-56]

Citogenética

Número de cromosomas

Hiperdiploidia: Hiperdiploidia (>50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la

presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el 20% al 25% de los

casos de LLA de precursores B, pero raras veces en los casos de LLA de células T.[ 45] La

hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o

mediante cariotipo. La hibridación fluorescente in situ (iFISH, por sus siglas en inglés) en

interfase, podría detectar hiperdiploidia oculta en casos ya sea con un cariotipo normal o

donde el análisis citogenético no se pudo evaluar.[ 57] La hiperdiploidia generalmente se

presenta en casos con factores de pronóstico favorables (de 1 a 9 años y un recuento de GB

bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico favorable.[ 11,58,59] Sin embargo,

el resultado en niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, sexo y trisomías

específicas.[10,60] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles

de atravesar por apoptosis,[45] y acumulan metotrexato y altos niveles de sus metabolitos de

poliglutamato activo,[61] lo cual podría explicar los resultados favorables observados

habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64

cromosomas podrían tener un clon hipodiploide el cual fue duplicado. Estos casos pueden

ser interpretados basado en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos.

Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[ 62]

Trisomía: Acorde a los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica

(POG, por sus siglas en inglés), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas

parecen estar relacionadas específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA

hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor

resultado según fue demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los

estándares del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) pero sin un alto

riesgo de LLA.[63-66] Un estudio del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido

mostró que las trisomías 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronóstico

favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[ 60]

Hipodiploide: Aproximadamente un 1% de los niños con LLA presentan células leucémicas

que muestran hipodiploide con menos de 45 cromosomas. Estos pacientes corren un riesgo

alto de no responder al tratamiento.[67-69] Se observa una tendencia significativa entre los

resultados que empeoran con una disminución en el número de cromosomas, de forma tal

que los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca de ha haploidía) tienen los peores

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resultados.[69,70]

Desplazamientos cromosómicos

Los desplazamientos cromosómicos recurrentes se pueden detectar en un número substancial de

casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según se describen más adelante,

tienen importancia pronóstica.

TEL-AML1 (t(12;21) desplazamiento críptico): La fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma

12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20% al 25% de los casos

de LLA de precursores B, pero raras veces observado en el LLA de células T.[ 45,71] Los niños

con desplazamiento críptico t(12;21) que resulta en fusión TEL-AML1 generalmente tienen de 2

a 9 años.[71] Los pacientes con fusión TEL-AML1 tienen excelente resultado.[10,71-74] Existe

polémica en cuanto a si la SSE es realmente superior a la de otros pacientes con LLA de

precursor temprano de células B, o si SSE final es similar pero el tiempo en que acontece la

recaída es significativamente posterior en aquellos pacientes con fusión TEL-AML1 en

comparación con otros pacientes con LLA de precursores B.[ 59,75-78] Los pacientes con fusión

TEL AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes, a pesar

de que debido al pequeño número la diferencia no resulta estadísticamente significativa.[ 79]

Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) podrían representar una segunda manifestación,

nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (siendo la primera manifestación en

el desplazamiento TEL AML1).[80] La amplificación del gen AML1 se presenta en menos de 5%

de los casos de LLA y podría estar relacionado con un resultado precario.[ 57,81]

El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en el 3% de niños con LLA y

confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto

de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.[ 59,82-86] La LLA positiva al

cromosoma Filadelfia es más común entre los pacientes mayores con LLA de precursores B y un

recuento alto de GB.

El desplazamiento relacionado con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 8% de los

niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo de

no responder al tratamiento.[45] El t(4;11) es el desplazamiento más común relacionado con el

gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en el 2% de los casos.[ 87] Los

pacientes con t(4;11) son generalmente lactantes con conteos altos de GB; estos están más

propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder

precariamente a la terapia inicial.[88] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia

de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen

tener un mejor resultado que los lactantes o los adultos.[ 59,88,89] Independientemente del tipo

de anomalía de 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23

obtienen un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas

tienen una anomalía 11q23.[21,23] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en

aproximadamente el 1% de los casos tanto de precursores tempranos de células B, como de LLA

de células T.[90] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece

relativamente favorable para los niños con LLA de células T y el desplazamiento

t(11;19).[21,90]

El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA pediátrico, y consta

de la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[45,91,92] El

t(1;19) podría presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se

relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Su presencia

fue inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en

los antimetabolito.[91] Los estudios demuestran que el pronóstico precario relacionado con el

t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[ 37,93,94]

Algunos estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor

pronóstico que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[ 92] pero este

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hallazgo no es consistente en otros estudios.[ 95]

Respuesta temprana al tratamiento

La rapidez con la que son eliminadas la células leucémicas después de iniciado el tratamiento, también está

relacionada con el tratamiento. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico, debido a que la

sensibilidad a los fármacos de las células leucémicas y el huésped fármaco dinámico y farmacogenómico

influye en la respuesta del tratamiento.[96] Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que

responden las células leucémicas al tratamiento entre las que tenemos:

La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día:

Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas menos de 5% en su médula ósea en

un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifármaca, tienen un pronóstico

más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más

lentamente.[59,97,98] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos

ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de ser

asignados a un tratamiento.

1.

Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide:

Los pacientes con una reducción del conteo de blastos de menos de 1000/µL después de una prefase

de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta

a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos

periférico permanece por encima de 1000/µL (una respuesta precaria a la prednisona).[ 18,83,99] La

estratificación de tratamientos para los protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos Alemán, se basa

parcialmente en la respuesta inicial a la prefase de inducción de siete días a la prednisona. Los

pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/µL al momento del diagnóstico, tienen unos

resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la

prednisona.[100]

2.

Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifármaca:

Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días después de

iniciada la quimioterapia multifármaca, corren un riesgo mayor de recaída en comparación a los

pacientes que eliminan los blastos periféricos a la semana de iniciado el tratamiento.[ 101,102] Se ha

determinado que la tasa de eliminación de los blastos periféricos. Tienen importancia pronóstica en

las LLA tanto de linaje T como B.[103]

3.

Enfermedad residual mínima:

Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción podrían presentar enfermedad

residual mínima, (MRD, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, células leucémicas en la sangre o

médula ósea) [104] que solo pueden detectarse mediante técnicas sumamente sensitivas como la de

la cadena de reacción de la polimerasa o citometría de flujo especializada. Varios grupos han

informado que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronóstico más precario

que aquellos que tienen concentraciones bajas de MRD.[ 105-114] Aún en los pacientes con

desplazamiento del TEL-AML1, una población con resultados generalmente favorable, índices altos

de MRD al finalizar la terapia de inducción, parece estar relacionada con índices altos de recaídas

4.

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subsiguientes.[115,116] El medir el MRD en la sangre periférica de los pacientes con LLA de

células T demuestra una alta concordancia con las medidas MRD utilizando médula ósea.[ 104]

Al presente, ningún estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes

con bajos índices tempranos de MRD o sin ERM, puede mantener la eficacia mientras disminuye la

morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la

intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o ERM, mejora los resultados.

Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de ERM en LLA solo deben utilizarse en

ensayos clínicos.

Grupos pronósticos

Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un año de edad

como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB.[ 1] La

categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen al momento del diagnóstico un

recuento de GB de menos de 50,000/µL. El resto de los pacientes están clasificados como LLA de riesgo

alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se basa en la respuesta a la terapia temprana

(7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea), y asignando a los que responden lentamente y

temprano a una terapia más agresiva.

Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del

NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de desplazamiento adverso,

ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL/AML1 o la

trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos

favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y

recuento de GB desfavorables.[117] La categoría de riesgo estándar consta de pacientes que no satisfacen

el criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo.

La categoría de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes

factores toma precedencia sobre las demás consideraciones: presencia de la médula M3 t(9;22); en el

duodécimo noveno día o médula M2 o M3 en el cuadragésimo tercer día; o hipodiploide (índice ADN

<0,95).[68]

En los ensayos en curso del COG, sobre la LLA, los pacientes con LLA de precursores B serán asignados

inicialmente a un grupo de riesgo estándar o de alto riesgo según la edad y el recuento de GB inicial (de 1 a

9,99 años de edad, y <50,000 GB/µL se considera riesgo estándar). Los pacientes serán sometidos a una

evaluación morfológica y de MRD de la respuesta temprana. Al concluir la inducción, aquellos pacientes

con características de riesgo muy altas, participarán en un estudio de riesgo muy alto. Los pacientes de

riesgo estándar y con respuesta morfológica rápida y MRD negativo y médula ósea M1 en el día 28, serán

asignados a 2 grupos basados en la citogenicidad. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomías de los

cromosomas 4, 10, y 17 serán asignados a un grupo mientras que los pacientes con otros hallazgos

citogenéticos serán asignados a un segundo grupo. Los pacientes de riesgo estándar con ya sea una

respuesta morfológica baja o un MRD mayor que 0,1% en el día 28, recibirán tratamiento posinducción

intensivo. Aquellos pacientes de alto riesgo con LLA de precursores B serán divididos entre los que dieron

una respuesta rápida (respuesta morfológica rápida y MRD negativo) o grupos que respondieron más

despacio.

En recientes ensayos del COG sobre la LLA, los niños con LLA de células T, serán considerados en alto

riesgo independientemente de la edad y del conteo inicial de GB.

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117.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Las asignaciones de tratamiento en base al riesgo es una importante estrategia terapéutica que se utiliza en

niños con Leucemia linfoblástica aguda (LLA). Este enfoque permite que los niños quienes históricamente

han obtenido muy buenos resultados ser tratados con una terapia modesta, y liberarse de esa manera de las

terapias más intensivas y tóxicas, a la vez que le permite a los niños que históricamente han tenido menos

probabilidades de supervivencia a largo plazo, el recibir terapias más intensivas que puedan aumentar sus

probabilidades de curación. Según se describió en la sección Clasificación celular y variables pronósticas 8

de este sumario, diversas características clínicas y de laboratorio han mostrado tener valor pronóstico. Un

subconjunto de los factores de pronósticos conocidos (por ejemplo, edad, recuento de glóbulos blancos

(GB) al momento del diagnóstico, presencia de anormalidades citogenéticas específicas) se usan en la

estratificación inicial de los niños con LLA en grupos de tratamiento que constan con varios grados de

riesgo de fracasar ante el tratamiento. Las tasas de SSE exceden el 80% entre niños que satisfacen los

criterios de riesgo favorable para la edad y GB; para los niños con criterio de alto riesgo las tasas de SSE

son de aproximadamente de 70%.[1-4] La aplicación de factores biológicos como (por ejemplo,

desplazamientos cromosómicos específicos y hipodiploide) puede identificar grupos de pacientes con una

tasa de supervivencia de resultados esperados que varía de menos del 40% a más del 85%.[ 5]

Generalmente, existen ensayos clínicos en el orden nacional disponibles para niños con LLA, con

protocolos específicos diseñados tanto para niños con un riesgo de fracasar al tratamiento considerado

estándar (bajo) como para aquellos con riesgo alto de fracasar al tratamiento. Los ensayos clínicos para

niños con LLA están generalmente diseñados para comparar la terapia que en ese momento se considera

estándar para un grupo de riesgo particular, con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor que

podría mejorar los resultados en cuanto a supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el

régimen de tratamiento estándar. Muchos de los avances terapéuticos que han dado como resultado un

aumento en la tasa de supervivencia de niños con LLA, han sido logrados a través de ensayos clínicos a

nivel nacional,[6,7] y resulta apropiado el ofrecerle tanto a niños como adolescentes con LLA, que

participen en estos ensayos. Además, se requiere planificar un tratamiento que consiste de un equipo

multidisciplinario de especialistas en cáncer pediátrico con experiencia y habilidad en el tratamiento de las

leucemias pediátricas para determinar e implementar el mejor tratamiento. El mejor lugar para llevar a cabo

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este tratamiento es en un centro médico con especialidad en cáncer pediátrico.[ 8]

Tanto los niños mayores como adolescentes (≥10 años) y niños (<12 meses) tienen resultados menos

favorables que los niños de 1 a 9 años al momento del diagnóstico, por tanto en estos pacientes se emplea

tratamientos más intensos.[9] Un informe francés da cuenta de que un grupo de pacientes entre los 15 y 20

años diagnosticados entre 1993 y 1999 mostró mejores resultados entre aquellos tratados en un ensayo

pediátrico (67% 5-años SSE) en comparación con los tratados en un ensayo para adultos (41% 5-años

SSE).[10] Se desconoce la justificación de esta diferencia, aunque entre las explicaciones posibles tenemos

el entorno de tratamiento (por ejemplo, la experiencia que tenga el centro clínico en el tratamiento de la

LLA), el apego al protocolo terapéutico y a los componente de este en si.

El éxito en el tratamiento de la LLA requiere el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, de la

médula, el hígado y el bazo, los ganglios linfáticos) así como la prevención o el tratamiento de la

enfermedad extramedular, particularmente en el sistema nervioso central (SNC). Sólo el 3% de los

pacientes tienen comprometido el SNC mediante el criterio convencional al momento del diagnóstico (≥5

GB/µL con presencia de células de linfoblastos), sin embargo, a menos que se administre una terapia

dirigida específicamente al SNC, de un 50 a un 70% o más de los niños padecerá tarde o temprano

leucemia manifiesta del SNC. Por lo tanto, todos los niños con LLA deberían recibir quimioterapia de

combinación sistémica y profilaxis del SNC. En la actualidad la mayoría de los grupos tratan a los

pacientes con leucemia establecida en el SNC en el momento del diagnóstico con terapia intratecal e

radiación craneal subsiguiente.

El tratamiento de los niños con LLA se divide en etapas: inducción a la remisión, consolidación o

intensificación, y terapia de mantenimiento (continuación), generalmente se provee terapia santuario al

SNC en cada etapa. En todos los pacientes se lleva a cabo una fase de intensificación de la terapia después

de una inducción a la remisión. La intensidad, tanto de la terapia de inducción como posinducción se

determina mediante factores de pronósticos clínicos y biológicos que se utilizan para las asignaciones de

tratamiento basadas en el riesgo y cierto tipo de evaluación sobre la respuesta temprana. Esta evaluación

incluye en el séptimo o catorceavo día porcentaje de blastos en la médula, día siete recuento de blastos de

la sangre periférica,[11] y al final de la inducción, residual de la enfermedad mínima medida por la

reacción en cadena de la polimerasa, citometría de flujo o ambas).[ 5,12,13] La duración media de la terapia

de mantenimiento en los niños con LLA, oscila entre dos y tres años.

La implicación testicular manifiesta al momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de

los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular al momento del diagnóstico era uno

de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el

significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[ 14] Tampoco resulta clara la función de la

radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas,

indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[ 14]

El Grupo de Oncología Infantil también ha adoptado este estrategia.

Los subgrupos de pacientes con pronóstico precario bajo la terapia estándar del momento, podrían requerir

tratamiento diferente. Por ejemplo, los niños con LLA cuyo riesgo de que el tratamiento fracase es más

alto, teniendo el pronóstico más precario aquellos con redespliegues del gen MLL.[15-18] Estos niños son

generalmente tratados con regímenes diseñados específicamente para lactantes.[ 18-21] Los regímenes

actuales para lactantes con LLA, emplean enfoques de tratamientos intensificados y podrían ofrecer control

de la enfermedad, comparados con los enfoques menos intensivos utilizados previamente, pero se

desconocen los resultados a largo plazo así como su toxicidad.[ 20-22] Ciertos niños con LLA mayores de

un año, tendrían menos de 50% de probabilidades de remisión a largo plazo con la terapia actual (por

ejemplo, t(9;22) LLA positivo al cromosoma Filadelfia, pacientes hipodiploides y aquellos con fallos ante

la inducción inicial). En estos pacientes se podría tomar en cuenta el llevar a cabo un trasplante de médula

ósea alogénica de un hermano con el mismo antígeno de histocompatibilidad durante la primera

remisión.[23-27] Sin embargo, los trasplantes entre donantes hermanos con el mismo antígeno de

histocompatibilidad, no han demostrado ser beneficiosos en pacientes que han sido catalogados como de

alto riesgo solamente por su recuento de GB, género y edad.[ 28,29]

Ya que la mielosupresión y la inmunosupresión generalizada es una consecuencia prevista tanto de la

leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente

durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles tanto para apoyo

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hematológico como para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones en todas las fases del

tratamiento a la leucemia. Aproximadamente 1% de los pacientes fallecen durante la terapia de inducción y

otro 1% a 3% fallecen durante la primera remisión de las complicaciones relacionadas con el

tratamiento.[30]

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse

como base para determinar si se otorgan reembolsos.

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Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Quimioterapia de inducción

El régimen de inducción trifármaco (vincristina, prednisona/dexametasona y L-asparaginasa) además de

terapia intratecal (IT, por sus siglas en inglés) ha dado resultados en las tasas de remisión completa de más

del 95%.[1] En pacientes considerados de alto riesgo, un régimen de inducción más intenso (con cuatro o

cinco fármacos) da un mejor resultado de EFS;[ 2-4] y los pacientes de alto riesgo generalmente reciben

terapia de inducción que incluye una antraciclina (por ejemplo, daunomicina) además de la vincristina,

dexametasona y L-asparaginasa. Para los pacientes que tienen un bajo riesgo o un riesgo promedio de no

responder a la terapia, una terapia de inducción de cuatro fármacos no parece ser necesario para obtener

unos resultados favorables, siempre y cuando se administre una terapia intensificada posremisión

adecuada.[2,5] Debido a las probabilidades de que ocurra un aumento en los efectos secundarios, con la

terapia de inducción de cuatro fármacos, la mayoría de los centros tratan a sus pacientes de riesgo

promedio o de bajo riesgo con un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona), vincristina y

L-asparaginasa y reservan el uso de los regímenes de inducción que usan cuatro o más fármacos para

paciente de mayor riesgo.[2,5,6]

El Grupo de oncología infantil (COG, por sus siglas en inglés) utiliza dexametasona como componente de

una inducción de tres fármacos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) con las características de riesgo

estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El uso de la dexametasona versus prednisona se basa en

los datos de un estudio en 1922 del Grupo de Cáncer Infantil (CCG) y el ensayo sobre LLA del Concilio de

Investigación Médica del Reino Unido (MRC) 97.[ 3,7,8] En ambos estudios, la dexametasona produjo una

EFS significativa cuando se comparó con la prednisona. El Grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM)

se encuentra en el presente conduciendo un estudio aleatorio con dexametasona versus prednisona como

parte de una inducción de cuatro fármacos para pacientes con una edad de entre 1 y 9 años. El estudio

aleatorio de dexametasona versus prednisona se descontinuó en los pacientes mayores debido a un

aumento en la mortalidad en el grupo bajo dexametasona. En el ensayo MRC LLA 97, los pacientes

mayores que recibieron dexametasona no tuvieron mayor mortalidad que los que recibieron

prednisona.[3,7,8] En otro estudio aleatorio no se observó beneficio alguno con el uso de la dexametasona,

lo cual puede ser el resultado del uso de una dosis alta de prednisolona durante la terapia de inducción; el

uso de un régimen quimioterapéutico más sólido, estructurado e intensivo; o la cantidad menor de

pacientes que se estudió.[9] Si existe algún beneficio en usar dexametasona en la terapia de inducción entre

adolescentes es algo que requiere investigación, debido a un aumento en el riesgo de una osteonecrosis

inducida por esteroides en el grupo comprendido en esta edad.[ 10] La dexametasona debe emplearse con

prudencia en aquellos pacientes que reciben terapia de inducción intensiva (de más de tres fármacos) ya

que su uso podría aumentar la frecuencia y gravedad de infecciones u otras complicaciones.[ 11,12]

Además, dexametasona parece tener un efecto supresor mayor en el crecimiento lineal a corto plazo.[ 13]

Sin embargo, en un estudio con sobrevivientes a largo plazo, no se observó diferencia alguna en la

densidad ósea o crecimiento óseo entre los pacientes que recibieron ya sea prednisolona o

dexametasona.[14] El MRC Childhood Leukemia Group, llevó a cabo estudios que incluían dexametasona

como parte de un régimen de inducción de cuatro fármacos. Los efectos secundarios tóxicos de estos

cuatro fármacos del régimen de inducción de dexametasona fue comparable al régimen de inducción de la

prednisolona, y la dexametasona mostró una mejoría en la SSC.[ 7]

Existen varias formas de L-asparaginasa disponibles para usarse en el tratamiento de los niños con LLA, la

L-asparaginasa Eschericia coli es la más usada. La PEG-L-asparaginasa representa una forma alternativa

de la L-asparaginasa en la que la enzima E coli está modificada por el adjunto covalente glicol polietileno.

La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa E coli

nativa, lo cual le permite propiciar una reducción de la asparagina con una administración menos

frecuente.[15] Una dosis única intramuscular de PEG-L-asparaginasa administrada conjuntamente con

vincristina y prednisona durante la terapia de inducción, parece tener una actividad y toxicidad similar

cuando se administró a la de 9 dosis de L-asparaginasa E coli intramuscular (tres veces a la semana por tres

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semanas).[16] En una comparación aleatoria de PEG-L-asparaginasa versus E coli nativa asparginasa en

que cada fármaco se administraría durante un período de 30 semanas después de lograrse la remisión, se

observaron resultados similares además de tasas similares de toxicidad relacionada con la asparginasa en

ambos grupos de pacientes.[17] En otro ensayo aleatorio en que los pacientes con LLA de riesgo estándar

fueron asignados de manera aleatoria para recibir PEG-L-asparaginasa versus E. coli nativa asparginasa en

inducción y cada uno de dos cursos de intensificación diferido, el uso de la PEG-L-asparaginasa estuvo

relacionado con una eliminación de blasto mucho más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos

neutralizantes.[16] Si se utiliza la L-asparginasa Erwinia, la mediana de vida más corta de la preparación

de la Erwinia requiere de una administración más frecuente y una dosis más alta. En un estudio, los

pacientes asignados al azar para recibir L-asparginasa Erwinia en el mismo horario y dosificación que la

L-asparaginasa E. coli tuvieron una supervivencia sin complicaciones significativamente peor.[ 18] La

L-asparginasa Erwinia no está disponible en los Estadios Unidos en la actualidad.

En general, los pacientes lograrán una remisión completa en las cuatro primeras semanas. Los pacientes

que requieren más de cuatro semanas para lograr una remisión tienen un pronóstico precario, y podrían

beneficiarse de un trasplante alogénico de células madre una vez se haya alcanzado una remisión

total.[19-21] El resultado también es menos favorable para los pacientes que muestran más del 25% de

blastos en la médula ósea o blastos persistentes en la sangre periférica después de una semana de terapia de

inducción intensiva,[3,22,23] y los protocolos del antiguo Grupo de Cáncer Infantil basan su decisión de

tratamiento en la respuesta de la médula ósea en el 7mo día (para protocolos de alto riesgo) o en la

respuesta de la médula ósea en el 14avo día (para protocolos de riesgo promedio).[ 24]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la terapia de inducción

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

El COG está evaluando un nuevo sistema de clasificación para el final de la inducción. Los pacientes con

riesgo estándar (de 1 a 9,99 años, <50,000 leucocitos/µL, LLA de precursores B) reciben un régimen de

inducción con tres fármacos que comprende dexametasona, PEG-L-asparaginasa y vincristina. Los

pacientes con LLA de precursores B de riesgo alto reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos,

entre ellos daunomicina, y se asignan de manera aleatoria para la administración de dexametasona durante

14 días o prednisona durante 28 días. Los pacientes con LLA de células T reciben un régimen de inducción

con cuatro fármacos y prednisona como el esteroide inductor. Los pacientes con LLA se someten a una

evaluación en el día 28 que comprende una biopsia y aspiración de médula ósea para realizar las

determinaciones de morfología y enfermedad residual mínima (ERM). En virtud de la morfología de la

médula ósea el día 14, el día 28 y la determinación de la ERM el día 28, se clasifica a los pacientes de LLA

con respuesta rápida, lenta, muy lenta o insuficiencias en la inducción. Los pacientes con t(9;22) e

hipodiploidía con menos de 44 cromosomas pasan al protocolo de riesgo muy alto al finalizar el

tratamiento de inducción, independientemente de la clasificación de la respuesta. Los pacientes con

reordenaciones del gen MLL que no muestran una respuesta rápida también pasan al protocolo de

tratamiento para riesgo muy alto. Se agrupa a los pacientes con LLA y respuesta lenta o rápida a la

inducción según la norma apropiada o la LLA de precursores B con riesgo alto o el protocolo de

tratamiento para células T. Los pacientes que responden muy lentamente al tratamiento de inducción

reciben dos semanas adicionales de terapia de inducción y se los somete a una evaluación de la médula

ósea en relación con la morfología y la ERM en el día 42. Los pacientes con una médula ósea con M1 en el

día 42 y ERM de menos de 0,1 pasan a terapia de consolidación; en los otros pacientes se considera fracaso

de la inducción y pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto.

Cuadro 1. Clasificación de la respuesta al final de la inducción del GPO

Ampliación 10

Morfología temprana de la médula ósea ERM día 28 Morfología de la médulaósea día 28

Clasificación del GPO

Día 7 Día 14

M1 - <0,1% M1 Respuesta rápida

M2/M3 M1 <0,1% M1 Respuesta rápida

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- M2/M3 <1,0% M1 Respuesta lenta

Cualquiera Cualquiera 0,1%-1,0% M1 Respuesta lenta

Cualquiera Cualquiera >1,0% M1, M2 Respuesta muy lenta;

inducción extendida

Cualquiera Cualquiera Cualquiera M2 Respuesta muy lenta;

inducción extendida

Cualquiera Cualquiera Cualquiera M3 Fracaso de la inducción

El Consorcio LLA del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está probando un sistema de clasificación

nuevo sobre la inducción final de riesgo, en pacientes con LLA de linaje B. Inicialmente se clasifica a

todos los pacientes según el riesgo, ya sea como de riesgo estándar, o riesgo alto basado en la edad, el

recuento de leucocito que presente y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Una vez se completa

el régimen de 5 fármacos para inducir la remisión (a las 4 semanas del diagnóstico), se determina el grado

de MRD. Los pacientes con MRD alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una

consolidación posremisión mucho más intensiva. Los pacientes con bajo MRD (<0,1%) continúan

recibiendo tratamiento que se basa en la clasificación inicial de grupo de riesgo. El objetivo de este nuevo

esquema de clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejoraría los resultados en

pacientes con un alto MRD al final de la inducción de la remisión. Los pacientes con LLA de células T, se

tratan como de alto riesgo, independientemente de su estatus de MRD.

Terapia del sistema nervioso central

La implementación temprana de una terapia al SNC adecuada, es crítica en la eliminación de la

enfermedad del SNC que es clínicamente evidente al momento del diagnóstico y para prevenir la recaída

del SNC en pacientes que no tienen implicación clínica del SNC al momento del diagnóstico. La terapia

intratecal generalmente se empieza al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a

8 dosis de IT administrada de cada 2 a 3 semanas), y a menudo se continúa a través del mantenimiento. La

meta actual del diseño de la terapia contra LLA es lograr una terapia eficaz del SNC reduciendo la

neurotoxicidad al mínimo. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato solo o

metotrexato con citarabina más hidrocortisona.[ 25] La TI podría también tener un efecto sistémico

significativo que podría resultar en una disminución en la tasa de recaída medular.[ 26] No se registró un

control significativo de la recaída de la médula ósea, hasta que se instituyó un terapia en el SNC. De

manera contraria, el tipo de extensión de intensificación sistémica también parece influir en la eficacia de

la terapia del SNC. Los medicamentos que se administran de forma sistémica como la dexametasona,

L-asparaginasa, metotrexato de alta dosis, y el Ara-C de alta dosis podrían proveer cierto grado de

protección al SNC. Por ejemplo, en un estudio del CCG para pacientes con riesgo estándar de LLA, la

dexametasona oral disminuyó la tasa de recaída del SNC en un 50% en comparación con los pacientes que

recibieron prednisona por vía oral (los pacientes recibieron metotrexato IT solo como profilaxis del

SNC).[8]

No existe prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico

La quimioterapia intratecal podría ser la única forma de terapia presintomática del SNC, o podría

combinarse con una infusión sistémica de dosis de metotrexato que va de moderada a alta, con leucovorina

de rescate o radiación craneal (1,200-1,800 cGy).[ 27] La terapia sistémica apropiada combinada con la

quimioterapia IT, dan como resultado una tasa de recaída del SNC de menos del 5% en niños con riesgo

estándar de LLA.[5,28-30] La pregunta sobre si se debe utilizar terapia IT triple (metotrexato, prednisona,

citarabina) o terapia IT simple (metotrexato) se estudió como una pregunta aleatoria en el ensayo clínico

CCG-1952.[31] Los resultados mostraron una tasa de recaída del SNC aislado de 3,4 ± 1,0% para la terapia

IT triple IT y 5,9 ± 1,2% para la terapia IT simple (P = 0,004). Sin embargo, habían más recaídas de

médula ósea en el grupo que recibió la terapia IT triple, llevando a una supervivencia general precaria (OS)

(90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió la terapia IT simple (94,4 ± 1,1%; P = 0,01).

Cuando se definen a los pacientes de riesgo estándar según el criterio contemporáneo, no existe una

diferencia entre la terapia IT triple o simple en la recaída del SNC, OS o EFS.[ 31] Resulta polémico el

hecho de que los pacientes con alto riesgo de sufrir una recaída del SNC (por ejemplo, presencia de

hiperleucocitosis o LLA de células T) continúen requiriendo irradiación craneal además de terapia

intratecal prolongada.[32-34] Los pacientes con blastos en el líquido cefalorraquídeo (CSF, por sus siglas

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en inglés) pero con menos de 5 GB/µL están en un alto riesgo de padecer de una recaída del SNC y podrían

requerir de quimioterapia IT más intensiva (pero sin radiación al cráneo).[ 35,36] Los datos también indican

que una punción lumbar traumática con blastos al momento del diagnóstico está relacionada con un alto

riesgo de recaída del SNC, sin embargo, se elimina el riesgo, con quimioterapia IT intensiva.[ 36,37]

Los efectos secundarios de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil, se puede dividir en dos grupos

amplios. Toxicidad aguda o subaguda la cual incluye convulsiones, derrames, síndrome de somnolencia y

parálisis ascendente. La toxicidad crónica incluye la leucoencefalopatía y una variedad de trastornos

neurocognitivos, conductuales, y neuroendocrinos.[ 38]

Durante años se ha reconocido los efectos nocivos que a largo plazo ocasiona la radiación craneal, cuando

esta se utiliza como profilaxis del SNC sobre todo cuando las dosis son mayores de 1,800 cGy.[ 39] Los

niños que recibieron estas irradiaciones de altas dosis, tienen un riesgo significativo de presentar una

secuela de trastornos neurocognitivos y neuroendocrinos.[ 40-44] Además, dosis más altas de radiación

están relacionadas con el desarrollo de neoplasmas secundarios (muchos de los cuales son benignos o de

bajo potencial maligno).[44] Los niños que recibieron 1,800 cGy de irradiación craneal, corrieron un riesgo

menor de toxicidad neurológica que aquellos que recibieron 2,400 cGy,[ 45] aunque se ha observado

efectos neurocognitivos y neuroendocrinos incluso durante la administración de estas dosis más

bajas.[46-48] Un estudio de la radiación craneal hiperfraccionada, no mostró beneficio alguno.[ 49] En los

estudios alemanes Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) muchos pacientes solo reciben 1,200 cGy de radiación

al SNC.[50] Se necesita de un proceso de seguimiento mayor para determinar si 1,200 cGy estaría

relacionada con una menor incidencia de secuela neurológica. Los intentos para reducir una secuela

adversa han utilizado enfoques hiperfraccionados, pero con pruebas de cualquier disminución en los

efectos tardíos cognitivos y un posible riesgo de un aumento en la recaída del SNC.[ 49] Los niños más

jóvenes (por ejemplo, menores de cuatro años) corren un mayor riesgo de disminución neurocognitiva y

otras secuelas después de someterse a radiación craneal.[ 46,51,52] Las niñas corren un riesgo mayor que

los niños de presentar una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por la

radiación.[51-53] En general, no se recomienda la administración de altas dosis de metotrexato después de

la radiación craneal. El efecto secundario de mayor importancia en la radiación craneal es el desarrollo de

un segundo neoplasma, sobretodo tumores cerebrales. A pesar de que los segundos neoplasmas que surgen

tardíamente son generalmente benignos o de un potencial maligno de bajo grado, su diagnóstico y

tratamiento temprano resultan esenciales en la reducción de la morbilidad y mortalidad.[ 44,54,55]

El efecto secundario más frecuente relacionado con la quimioterapia intratecal sola, suele ser las

convulsiones. Aproximadamente del 5% al 10% de los pacientes con LLA presentarán al menos una

convulsión durante la terapia.[56] A los pacientes con LLA que desarrollan convulsiones en el transcurso

del tratamiento y que reciben tratamiento anticonvulsivo, no se les recomienda el uso de fenobarbital o

fenitoina como tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos podría aumentar la eliminación del

sistema de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar de manera adversa el resultado del

tratamiento.[57] El ácido valproíco o la gabapentina constituyen anticonvulsivos alternativos con menos

capacidad de inducción enzimática.[ 57] En general, los pacientes que reciben terapia intratecal sin

radiación craneal como profilaxis del SNC, parecen presentar una baja incidencia de secuela

neurocognitiva, y el déficit que surge, representa disminuciones relativamente modestas en un número

limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[ 47,58,59] Esta modesta disminución se ve

especialmente en niños y niñas jóvenes.[ 60] Los regímenes que utilizan un horario quincenal de 12 dosis

de metotrexato intravenoso de alta dosis con rescate de leucovorina y quimioterapia intratecal durante la

semana libre ha sido relacionado con toxicidad neurológica excesiva.[ 61] El hecho de si los pacientes que

reciben dexametasona corren riesgo de experimentar trastornos neurocognitivos es aún polémico.[ 62]

Opciones presintomáticas terapéuticas del SNC bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

En el estudio del COG AALL0232,[63] los pacientes con LLA de precursores B de alto riesgo reciben

ya sea el metotrexato IT solo (aquellos que responden temprano y rápidamente) o metotrexato IT con

radiación cranial (aquellos que responden temprano pero lentamente). Uno de los objetivos de este

estudio es determinar si la dexametasona oral, la dosis alta de metotrexato o ambos fármacos

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reducirían la incidencia de una recaída del SNC.

Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está investigando si la TI

intensiva y la quimioterapia sistémica sin radiación pueden utilizarse como profilaxis para el SNC en

todos los pacientes independientemente del estado inicial del SNC.[ 64]

El protocolo de Consorcio LLA 0501 del IODF está investigando si la quimioterapia IT sola, puede

reemplazar la radiación cranial en algunos pacientes de alto riesgo. Aproximadamente un 20% de los

pacientes recibirán radiación cranial, esto incluye pacientes con linaje B con una alta presencia de

recuento de leucocitos (≥100,000 µ/l), enfermedad del SNC-3 al momento del diagnóstico o altos

índices de MRD al final de la inducción a la remisión en todos los pacientes de células LLA. El 80%

de pacientes restantes recibirán triple quimioterapia IT pero sin radiación. El objetivo de este esquema

de tratamiento es reducir la neurotoxicidad y otros efectos tardíos en el SNC sin comprometer la

eficacia mediante la limitación del número de pacientes expuestos a la radiación y mediante la

disminución de la dosis de radicación (12 Gy en vez de 18 Gy) en aquellos que todavía reciben

radiación.

Prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico

El tratamiento estándar para los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente evidente al

momento del diagnóstico incluye radiación IT y craneal (dosis usual: 1,800 cGy). Ya no se usa la radiación

espinal.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está analizando si los pacientes

con enfermedad del SNC clínicamente evidente al momento del diagnóstico pueden ser tratados con IT

intensiva y quimioterapia sistémica sin radiación.[64]

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Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Consolidación/intensificación

Una vez que se logra la remisión, le sigue un período de tratamiento sistémico conjuntamente con terapia

santuaria del sistema nervioso central (SNC). La intensidad de la quimioterapia posinducción inmediata

varía de manera considerable, pero todos los pacientes reciben cierta forma desintensificación después de

lograda la remisión y antes de comenzar la terapia de mantenimiento continua. La intensificación podría

constar con el uso de dosis intermedia o de alta dosis de metotrexato,[ 1-4] el uso de fármacos similares a

los usados para lograr la remisión,[2,5] el uso de combinaciones diferentes de fármacos de resistencia

cruzada poco conocida hacia la combinación de fármacos utilizada en la terapia de inducción,[ 2,6] el uso

extendido de altas dosis de L-asparginasa,[7] o combinaciones de las arriba mencionadas.[ 2,8-10] El uso

continuo de la tioguanina-6 en vez de la mercaptopurina-6 durante la fase de mantenimiento está

relacionado con un aumento en el riesgo de las complicaciones hepáticas, incluso la enfermedad

veno-oclusiva y la hipertensión portal no cirrótica.[ 11]

En los niños con enfermedad de riesgo promedio, se ha hecho un intento de limitar la exposición a

fármacos, tales como la antraciclinas y fármacos alquilantes, que están relacionados con un aumento en el

riesgo de desarrollar efectos tóxicos tardíos.[ 3,12,13] Por ejemplo, se han usado regímenes con un número

limitado de cursos de dosis intermedias o de alta dosis de metotrexato en niños con leucemia linfoblástica

aguda estándar (LLA) con buenos resultados.[ 1,3,4] El uso extendido de altas dosis de asparaginasa, redujo

la exposición de los pacientes a los fármacos alquilantes y las antraciclinas.[ 7,14] Otro enfoque de

tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, utiliza antraciclinas y fármacos alquilantes, pero

limita la dosis cumulativa a una cantidad no relacionada con una toxicidad sustancial a largo plazo. Un

ejemplo de este enfoque es el uso de la intensificación tardía, en la que los pacientes reciben un régimen de

reinducción basado en la antraciclina y una reconsolidación que contiene ciclofosfamida,

aproximadamente tres meses después de lograda la remisión. El uso de intensificación tardía mejora los

resultados en niños con LLA de riesgo promedio, en comparación con la lograda sin la fase de

intensificación.[15-17] En un estudio que utilizó inducción de 3 fármacos que incluyó la prednisona, 2

bloques de intensificación demorada produjeron un pequeño beneficio de la supervivencia sin

complicaciones.[18] Un ensayo aleatorio del Grupo de Cáncer Pediátrico (CCG, por sus siglas en inglés)

mostró que la dexametasona fue superior a la prednisona cuando se utilizó en un régimen de inducción de

3 fármacos.[19]

En los pacientes de alto riesgo, se ha usado un sin número de enfoques de eficacia comparable.[ 6,7,20-22]

El tratamiento de pacientes de alto riesgo, generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales

como las de bloques de intensificación tardía (reinducción/reconsolidación) usada por el antiguo CCG y

por el grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).[2,8,20] Para los pacientes de alto riesgo, con una

respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7mo día de la terapia de inducción), la terapia BFM

aumentada parece mejorar los resultados, particularmente en pacientes jóvenes.[ 23] En un estudio italiano,

los investigadores mostraron que dos aplicaciones que consistían de terapia de intensificación diferida

(protocolo II) mejoró de manera significativa el resultado en pacientes con una respuesta precaria a la

prednisona.[24] Existe una incidencia significativa de necrosis avascular ósea en los pacientes adolescentes

que reciben el régimen aumentado de BFM.[25] El régimen de BFM aumentado, utiliza dos cursos de

intensificación tardía mientras también intensifica la terapia con cursos repetidos de metotrexato

intravenoso (sin rescate de leucovorina) administrado con vincristina y asparginasa. El régimen de BFM

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aumentado, también se ha evaluado en niños con alto riesgo de LLA y respuesta rápida a la terapia de

inducción. En el caso de estos niños, la intensidad en aumento durante la consolidación, el mantenimiento

intermedio y la intensificación retrasada resultó en una tasa de SSE más alta que la alcanzada con el

tratamiento de intensidad estándar. El aumento en la duración de la terapia intensiva no resultó beneficioso

y la aplicación sola de intensificación retrasada resultó tan eficaz como las dos aplicaciones.[ 26]

Mantenimiento

La espina dorsal de la terapia de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina

diaria oral y metotrexato semanal de forma oral. Si el paciente no ha tenido radiación craneal,

generalmente se le administra quimioterapia intratecal para la terapia santuaria del SNC, durante la terapia

de mantenimiento. Los ensayos clínicos generalmente indican el administrar mercaptopurina en la noche,

esta práctica está respaldada por pruebas que indican que mejora la SSE.[ 27] Es imperativo el vigilar

cuidadosamente a los niños que se encuentran bajo terapia de mantenimiento, tanto para la toxicidad

relacionada con el medicamento, como para asegurarse que el paciente cumpla con las indicaciones

estipuladas en los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante la terapia de mantenimiento.[ 28] Los

médicos a cargo del tratamiento, también deben reconocer el hecho de que algunos pacientes podrían

desarrollar toxicidad hematopoyética severa, cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina,

debido a una deficiencia heredada (mutante homocigoto) de S-tiopurina metiltransferasa, una enzima que

inactiva la mercaptopurina.[29,30] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les

administran dosis mucho menores que las administradas convencionalmente.[ 29,30] Los pacientes que son

heterozigóticos a este gen enzimático mutante, generalmente toleran la mercaptopurina sin desarrollar

serios efectos secundarios, pero requieren de dosis reducidas con más frecuencia que los pacientes que son

homocigotos de los alelos normales, debido a la toxicidad hematopoyética.[ 29]

Con frecuencia se agregan pulsos de vincristina y prednisona/dexametasona al régimen de mantenimiento

estándar. Un ensayo aleatorio del CCG mostró una mejoría en los resultados de los pacientes que

recibieron pulsos de vincristina/prednisona,[ 31] y un metaanálisis en el que se combinaron datos de seis

ensayos clínicos mostró ventajas en cuanto a la supervivencia sin enfermedades en los pulsos de

vincristina/prednisona.[32] Se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en los pacientes jóvenes con

LLA en base a los datos obtenidos en el estudio CCG, en el que se comparó la dexametasona con la

prednisona en niños de uno a nueve años con LLA de bajo riesgo.[ 15,19] Los pacientes que agrupados de

manera aleatoria para recibir dexametasona tuvieron mucho menor cantidad de recaídas del SNC y una tasa

de supervivencia sin enfermedades significativamente mejor.[ 15,19] En un ensayo del Consejo de

Investigación Médica que comparó la dexametasona contra la prednisolona durante las terapias de

inducción y mantenimiento tanto en pacientes estándar como los de alto riesgo, la SSC y la incidencia de

recaída del SNC aislada mejoró con el uso de la dexametasona.[ 33] Se requiere de más investigación para

determinar si existe algún beneficio en usar dexametasona en los adolescentes, debido a un aumento en el

riesgo de una osteonecrosis inducida por esteroides y una mayor incidencia de fracturas óseas en el grupo

comprendido en esta edad.[34,35]

La quimioterapia de mantenimiento generalmente continúa hasta los dos o tres años de remisión completa

continua. El extender la duración de la terapia de mantenimiento a cinco años, no mejora los

resultados.[32,36]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

Una de las estrategias terapéuticas más importantes, que se utiliza en niños con LLA, lo constituye el

asignar el tratamiento, en base al riesgo, y los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de

pacientes con diferentes grados de riesgo ante el fracaso del tratamiento. La sección de este sumario sobre

Clasificación celular y variables pronósticas 8 describe las propiedades clínicas y de laboratorio utilizadas

en la estratificación inicial de los niños con LLA, en grupos de tratamiento basados en el riesgo.

LLA con riesgo estándar

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El estudio actual sobre LLA con riesgo estándar realizado por el Grupo de Oncológía Infantil (COG, por

sus siglas en inglés) divide a los pacientes en subgrupos de respuesta rápida o respuesta lenta. Los

pacientes que responden rápido se asignan a dos grupos separados en virtud de la citogenética. Los

pacientes con hiperdiploidía de 51 cromosomas o más y trisomía triple (cromosomas 4, 10 y 17) se

consideran de riesgo bajo, al igual que los pacientes con un desplazamiento de TEL AML1. Estos pacientes

se asignan, de forma aleatoria, a tratamiento estándar (consolidación simple, mantenimiento provisional,

intensificación retardada y mantenimiento) con PEG-L-asparaginasa adicional en las etapas de

consolidación y mantenimiento provisional o sin esta. Los pacientes con LLA y respuesta rápida que no

tienen trisomía triple o TEL AML1 se asignan de forma aleatoria en un diseño factorial de 2 por 2 para

evaluar varios componentes del régimen hemiaumentado de BFM.

Cuadro 2. Estratificación del tratamiento para riesgo estándar del POG

Ampliación 13

Consolidación aumentada Mantenimiento provisional aumentado: D1

Grupo A (tratamiento estándar) No No

Grupo B No Sí

Grupo C Sí No

Grupo D (régimen de BFM hemiaumentado) Sí Sí

Los pacientes con LLA con riesgo estándar y enfermedad de respuesta lenta reciben el régimen del BFM

completamente aumentado.

LLA con riesgo más elevado

En los ensayos del COG, los pacientes con LLA y respuesta rápida al tratamiento de inducción reciben

BFM hemiaumentada, y los pacientes con respuesta lenta reciben el régimen de BFM totalmente

aumentado. Se asigna de forma aleatoria a todos los pacientes para la administración de dosis alta de

metotrexato o metotrexato por vía intravenosa (IV) con dosificación escalonada sin rescate de leucovorina

con vincristina y L-asparaginasa (Capizzi metotrexato) durante la primera fase del mantenimiento

provisional.

Niños con mayor riesgo de recidiva

El protocolo para LLA de precursores B de alto riesgo (AALL0232) del COG comprende dos

preguntas aleatorias.[37] Durante la inducción, se asigna de forma aleatoria a los pacientes para la

administración de dexametasona (14 días) o prednisona (28 días). Los pacientes reciben el esteroide

asignado de forma aleatoria en el curso del tratamiento, con la excepción de los pacientes asignados

de forma aleatoria para recibir prednisona, quienes reciben dexametasona durante las fases de

intensificación de la dosis. En el lapso de la primera fase provisional de mantenimiento se

administra Capizzi metotrexato o dosis alta de metotrexato con rescate de leucovorina según se

administra en los protocolos de BFM.

1.

El estudio en curso en el Hospital de Investigación Pediátrica St. Jude evalúa la quimioterapia

intensificada con antimetabolitos y asparaginasa que comprende terapia de doble reinducción para

determinar si este régimen puede aumentar la supervivencia general y si se puede omitir la radiación

craneal en todos los pacientes.

2.

El protocolo de Consorcio 0501 del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está comparando la

relativa eficacia y toxicidad de la PEG-L-asparaginasa intravenosa y la asparaginasa E. coli

intramuscular durante la consolidación posinducción para pacientes en todos los grupos de riesgos.

El protocolo también está probando si una consolidación intensificada mejora el resultado en cada

paciente de alto riesgo (pacientes con alta enfermedad residual mínima [MRD, por sus siglas en

inglés] al final de la remisión por inducción, reordenamiento genético MLL o hipodiploidía <45

cromosomas).

3.

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Niños con riesgo muy alto de recidiva

El COG está evaluando altas dosis de quimioterapia intermitente incluyendo las altas dosis de

metotrexato, altas dosis de arabinosida, citosina e ifosfamida para pacientes con t(9;22),

hipodiploide LLA con <44 cromosomas, y pacientes con nuevos reordenamientos del gen MLL y

una respuesta temprana pero lenta que logra la remisión. Los pacientes que fracasan ante la

inducción, también pueden participar en este ensayo. Aquellos pacientes con un donante hermano

compatible recibirán un trasplante de médula ósea en la primera remisión.

1.

El protocolo de Consorcio 0501 del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está comparando la

relativa eficacia y toxicidad de la pegasparginasa intravenosa y la PEG-L-asparaginasa E. coli

intramuscular durante la consolidación posinducción para pacientes en todos los grupos de riesgos.

El protocolo también está probando si una consolidación intensificada mejora el resultado en cada

paciente de alto riesgo (pacientes con MRD alta al final de la remisión por inducción,

reordenamiento genético MLL o hipodiploidía <45 cromosomas).

2.

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37.

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Active. [PDQ Clinical Trial] 11

Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblásticaaguda infantil

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, aquellos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un

pronóstico más precario que los niños con LLA de precursores B. Debido a los actuales regímenes de

tratamiento, los resultados en niños con LLA de células T están en estos momentos alcanzando aquellos

logrados en niños con LLA de precursores B. Por ejemplo, la supervivencia sin enfermedad a cinco años

del estudio 91-001 para niños con LLA de células T llevado acabo en el Instituto Oncológico Dana Farber

(DCFI, por sus siglas en inglés) fue de 75% comparado con 84% en niños con LLA de precursores B.[ 1]

Los protocolos del antiguo Grupo de Oncología Infantil (POG, por sus siglas en inglés) trataba a los niños

con LLA de células T de forma diferente a aquella para niños con LLA de precursores B. El protocolo

POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar el papel del metotrexato en dosis

alta y el papel del cardioprotector dexrazoxana. El elemento principal de la quimioterapia multifármaco

para este protocolo se basó en el régimen DFCI 91-001. Los resultados de un análisis interino sobre el

protocolo POG llevó a los investigadores a concluir que la adición del metotrexato en dosis alta al régimen

de quimioterapia con base a DFCI resulta en una SSE mejorada de forma significativa, debido en gran

medida al descenso en la tasa de recaída del sistema nervioso central (SNC).[ 1] El estudio POG fue el

primer ensayo clínico que proporcionó prueba convincente que el metotrexato de alta dosis puede mejorar

el resultado en niños con LLA de células T.

Los protocolos del antiguo Grupo de Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) trataba a niños con

LLA de células T en el mismo regímenes de tratamiento que los niños con LLA de precursores B, y

basaron el protocolo y el tratamiento asignado a características clínicas del paciente (tales como edad y

conteo de glóbulos blancos) y la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños

con LLA de células T, cumplen los criterios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de alto riesgo. Los

resultados de CCG-1961 mostraron que el régimen Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) aumentado con curso

único de intensificación diferida, produjo los mejores resultados en los pacientes con una rápida respuesta

morfológica.[2] Sin embargo, casi un 60% de las manifestaciones presentadas por este grupo fueron casos

aislados de recaídas del SNC. Los resultados del POG-9404 y el CCG-1961 son similares, aún cuando el

POG-9404 utilizó radiación craneal con cada paciente mientras que CCG-1961 utilizó irradiación craneal

solo en pacientes con respuesta morfológica lenta.[ 3,4]

Entre los niños con riesgo estándar NCI de LLA de células T, la SSE de los niños tratados bajo los estudios

CCG-1952 y CCG-1991 fue inferior a la SSC de aquellos tratados bajo el estudio POG-9404.[ 5]

En el Grupo Oncológico Infantil (COG, por sus siglas en inglés) los niños con LLA de células T no se

tratan más en los mismos protocolos que los niños con LLA de precursoras B. Todos los pacientes con

LLA de células T están considerados de alto riesgo sin importar la edad y el recuento de glóbulos blancos.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

Ensayo piloto del POG que evalúa la eficacia de nelarabina (506U78) en el contexto de un pilar del

BFM para pacientes recién diagnosticados con LLA de células T , está abierto y aceptando pacientes

en estos momentos. La nelarabina ha producido remisiones tanto totales como parciales en pacientes

1.

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con LLA refractaria de células T.[6,7]

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

Debido a sus distintivas características biológicas y su alto riesgo a sufrir de recaídas leucémicas, estos

niños son sometidos a tratamiento bajo protocolos estrictamente diseñados para esta población de

pacientes.

Un estudio japonés evaluó el tratamiento de lactantes con reordenamiento genético o sin el MLL de manera

distinta. Se obtuvo un resultado favorable con la terapia basada en antimetabolito para pacientes negativos

al MLL mientras que los resultados permanecieron desfavorables, a pesar de la quimioterapia intensiva

dada a estos lactantes con reordenamiento del gen MLL.[8] Un estudio japonés adicional confirmó los

buenos resultados en lactantes con reordenamientos genéticos MLL tratados con quimioterapia.[9] Esto nos

lleva a preguntarnos si los lactantes con inmunofenotipo de precursores B y configuración de línea

germinal MLL, deben ser tratados bajo el mismo protocolo que los pacientes similares mayores de un año.

El papel que juega el trasplante de médula ósea en lactantes con LLA con el reordenamiento de MLL- aun

es polémico. Serie de casos han indicado que los trasplantes alogénicos en la primera remisión podrían

resultar eficaces;[10,11] sin embargo, en un análisis retrospectivo de 256 pacientes que inicialmente fueron

tratados entre 1983 y 1995, no se observó ningún beneficio para ninguno de los tipos de trasplante

alogénico de células madre comparado con la quimioterapia intensiva sin trasplante.[ 12] Un estudio del

COG para lactantes con LLA observó que los pacientes con reordenamientos del gen MLL sometidos a

trasplante durante la primera remisión según el protocolo, presentaron un resultado inferior en

comparación con un grupo de lactantes que completaron el tratamiento con quimioterapia.[ 13]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

La inducción intensiva y la quimioterapia de consolidación, incluyendo el metotrexato de alta dosis.1.

Leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia

El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) de un pariente donante compatible, es el

tratamiento de elección para pacientes con LLA positivo al cromosoma Filadelfia.[ 14-16] En un análisis

retrospectivo multigrupal con niños y adultos jóvenes con LLA positivo al cromosoma Filadelfia, HSCT de

un donante pariente compatible, mejoró los resultados en comparación con la quimioterapia estándar.[ 17]

En este análisis retrospectivo los pacientes positivos al cromosoma Filadelfia sometidos a HSCT de un

donante no pariente, obtienen unos resultados muy precarios. Sin embargo, un apareamiento HLA más

riguroso mediante tipificación molecular de alta resolución, ha mejorado de manera significativa los

resultados en aquellos pacientes que reciben trasplante compatible de donantes no parientes.[ 18] Después

de enfermedad residual mínima mediante la reacción en cadena de la polimerasa para la trascripción en

fusión del BCR-ABL puede proveer un medio para predecir cuales pacientes se beneficiarían de

HSCT.[19,20]

En el ensayo del Consejo de Investigación Médica de la LLA 97, el resultado general para los 42 pacientes

con cromosoma Filadelfia fue una SSC de 52%. En este estudio, el uso de daunorrubicina en la inducción

se relacionó con una mejoría en la SSC. En la primera remisión total, el HSCT pareció reducir el riesgo de

recaída, y el resultado para aquellos que recibieron trasplante de donantes compatibles emparentados

contra los compatibles no emparentados fue similar.[ 21] Los pacientes con cromosoma Filadelfia de la

LLA, que muestran una respuesta rápida a la terapia de inducción, tienen un mejor resultado comparado

con los pacientes que muestran una respuesta lenta.[ 21]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

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Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

El COG está evaluando si el inhibidor BCR-ABL de la tirosina cinasa, el mesilato de imatinib, puede

ser incorporado a un régimen de quimioterapia intensiva para los niños LLA positiva al cromosoma

Filadelfia.[22] Los niños con donantes apropiados proceden hacia el trasplante de células madres

después de lograr la remisión, mientras que los niños que cuentan con un donante idóneo reciben

quimioterapia combinada con mesilato de imatinib durante el transcurso de su tratamiento.

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22.

Leucemia linfoblástica aguda infantil recurrente

Opciones de tratamiento estándar

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recurre depende del

momento y el sitio en que ocurrió la recidiva.[ 1-4] Los pacientes con LLA de linaje B que experimentan

una ya sea recaída medular aislada durante el tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber

completado el tratamiento, o una recaída combinada antes del cumplirse 18 meses de emitido el

diagnóstico, tienen un pronóstico precario. Los pacientes con una recaída extramedular durante el

tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber completado el tratamiento, pacientes con LLA de

linaje B y recaída medular con recaída extramedular o sin esta por más de seis meses después de

completarse la terapia, y los pacientes con LLA de linaje B y una recaída medular combinada entre 18 y 36

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meses a partir de haberse emitido el diagnóstico, tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes con una

recaída extramedular tardía (que se presenta >6 meses después de completarse la terapia) tienen un buen

pronóstico. Los pacientes con LLA de células T que experimentan un recaída de médula ósea con recaída

extramedular concurrente o sin esta, en cualquier momento durante el tratamiento o postratamiento, tienen

un pronóstico precario.[1-13] El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) ha desarrollado una

estratificación de riesgo para la recaída de LLA. En esta estratificación del riesgo, la duración de la primera

remisión completa y el inmunofenotipo, están relacionado con el resultado. (Ver Tablas 3 y 4 a

continuación.) A pesar de estos hallazgos, no hay prueba de que una detección temprana de la recaída

mediante una vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos o de médula ósea completos) mejora los

resultados.[14] Los niños con LLA de células T que tienen recaídas en cualquier momento, también tienen

una tasa de supervivencia de menos de 20%.[ 4-6,15] El tratamiento de niños con LLA de células T que han

recaído, con el fármaco selectivo nelarabina ha mostrado una tasa de respuesta de aproximadamente

50%.[16,17] Los datos preliminares indican que el estatus de la enfermedad residual mínima (MRD, por

sus siglas en inglés) después de inducirse a una segunda remisión es de significado pronóstico en pacientes

con LLA recidivante.[18,19]

Tabla 3. Asignación del BFM a un Grupo de riesgo de recaída para la LLA de precursor B*

Ampliación 14

Recaída extramedular Recaída extramedular combinada Recaída medular

Recaída muy temprana (<18 mesesposdiagnóstico)

Intermedia Alta Alta

Recaída temprana (>18 mesesposdiagnóstico y <6 mesesposfinalización de la terapia)

Intermedia Intermedia Alta

Recaída tardía (>6 mesesposfinalización de la terapia)

Estándar Intermedia Intermedia

*Adaptado de Roy et al.[12] y Borgmann et al.[20]

Tabla 4. Asignación del BFM a un Grupo de riesgo de recaída para la LLA de células T*

Ampliación 15

Recaída extramedular Recaída extramedular combinada Recaída medular

Recaída muy temprana (<18 mesesposdiagnóstico)

Intermedia Alta Alta

Recaída temprana (>18 mesesposdiagnóstico y <6 mesesposfinalización de la terapia)

Intermedia Alta Alta

Recaída tardía (>6 mesesposfinalización de la terapia)

Estándar Alta Alta

*Adaptado de Roy et al.[12] y Borgmann et al.[20]

La selección de terapia para el niño cuya enfermedad recurre durante o poco después de la terapia depende

de varios factores entre los cuales se encuentran el tratamiento previo, si la recidiva es medular o

extramedular y las consideraciones individuales de cada paciente. Los enfoques intensivos, incluyendo el

trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas inglés), son apropiados y deben

considerarse seriamente para pacientes con LLA de células T y recidiva medular; o pacientes con LLA de

linaje B y recidiva medular presentada durante el tratamiento o en el lapso de 6 meses desde el fin de la

terapia; o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por medio de un recuento de blastos

periféricos de 10,000/µL.[10,21,22] En estos pacientes, el trasplante alogénico de un hermano(a) con HLA

idéntico o un donante no familiar que ha sido debidamente pareado llevado a cabo durante una segunda

remisión ha dado como resultado una supervivencia libre de leucemia, más larga que un enfoque

quimioterapéutico,[7,20,23-27] sin embargo, el ensayo CCG-1941 que compara la quimioterapia versus

(HSCT) (ya sea un hermano pareado o un donante no familiar pareado) no pudo mostrar una ventaja

significativa del HSCT sobre la quimioterapia para pacientes que recaen en menos de 12 meses después de

haber suspendido la terapia.[ 28] Dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorio [ 29] indican que los

regímenes acondicionadores de transplantes que incluyen radiación corporal total (TBI, por sus siglas en

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inglés) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos de quimioterapia

sola.[23,29,30] Los efectos neurotóxicos potenciales del TBI deben ser tomados en cuenta especialmente

cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con relapso medular tardío se debe considerar

un enfoque de quimioterapia principalmente, reservando el (HSCT) para un relapso medular

subsiguiente.[9,31,32] Se requiere de estudios adicionales para determinar si los trasplantes benefician a

los pacientes con recidiva medular tardía, pero con un alto grado de enfermedad residual después del

tratamiento de reinducción.

Se está investigando también el valor del trasplante de células madre apareadas o de la sangre del cordón

umbilical no relacionadas en la terapia de niños con LLA recurrente.[ 33-37] Los resultados obtenidos

luego de un trasplante de donante no compatible, han mejorado de forma significativa durante la última

década y podrían rendir resultados similares a aquellos obtenidos con donantes familiares

compatibles.[27,36,38] La mortalidad relacionada con el tratamiento permanece alta (>20%) y las tasas de

enfermedad crónica clínicamente generalizada permanecen alta en algunos informes de trasplante con

donantes compatibles no familiares a consecuencia del injerto versus huésped.[ 20,38,39] En ciertos casos

en los que no se encuentra un donante idóneo o resulta crucial un trasplante inmediato, se podría tomar en

cuenta el llevar a cabo un trasplante haploidéntico utilizando grandes dosis de células madre.[ 40] En todos

los tipos de trasplante, las concentraciones pretrasplante de MRD constituyen un factor importante de

pronóstico; los pacientes con altas concentraciones de MRD antes del trasplante tienen un pronóstico

bastante precario.[41]

Aquellos pacientes que recaen después de unHSCT para una LLA recidivante, un segundo HSCT

alogénico ablativo podría resultar factible. Sin embargo, muchos pacientes no podrán someterse a un

segundo procedimiento de HSCT debido a una muerte ocasionada por una enfermedad evolutiva o

toxicidad relacionada con un tratamiento de rescate.[ 42] Entre el grupo de pacientes cuidadosamente

seleccionados capaces de someterse a un segundo HSCT alogénico ablativo, aproximadamente 10% a 30%

podría alcanzar una supervivencia sin complicaciones (SSC) a largo plazo.[ 42-44] El pronóstico es más

favorable para aquellos pacientes con una remisión de larga duración después del primer HSCT y para

pacientes con remisión total al momento del segundo HSCT.[ 43,44] La infusión de leucocitos de donantes

tiene un beneficio limitado para aquellos pacientes con LLA que han recaído después del HSCT

alogénico.[45]

Con el éxito optimizado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas se

ha reducido. Actualmente la incidencia de recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC) recaída es

menor de 10% y la de recaídas testiculares es menos del 5%. Si bien el pronóstico para los niños con

recaídas aisladas del SNC había sido bastante precario en el pasado, la terapia agresiva sistémica e

intratecal combinada con radiación craneoespinal ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes

que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[ 46-48] En los niños cuya remisión inicial

fue de 18 meses o más, se ha observado durante esta estrategia una tasa de supervivencia a cuatro años

(SSE) de aproximadamente 80%, en comparación con una tasa de SSE de 45% en niños con recaídas del

SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico.[ 48] El tratamiento estándar para las recaídas

testiculares aisladas es administrar quimioterapia junto con radioterapia. Aunque existen datos clínicos

limitados acerca del resultado sin el uso de radioterapia, esta estrategia de tratamiento se está evaluando en

ensayos clínicos.[49] Los resultados del tratamiento de relapso testicular aislado dependen del momento en

que ocurre la recaída. La supervivencia sin enfermedad a tres años en los niños con relapso testicular

manifiesto durante la terapia es aproximadamente un 40%, y de aproximadamente 85% en los niños con

recaída testicular tardía.[50] Un estudio que examinó la biopsia testicular al finalizar la terapia, no logró

demostrar ventaja en cuanto a la supervivencia en aquellos pacientes en que hubo detección temprana de

enfermedad oculta.[51]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en

curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9.

(Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

Grupo de Oncológía infantil (COG, por sus siglas en inglés)

ADVL04P2:[52] Los pacientes con recaída de médula ósea pueden participar en este estudio. En la

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fase preinicial de este protocolo, se administrará un nuevo fármaco experimental antileucémico,

epratuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD22), seguido de tres bloques de quimioterapia de

inducción. El epratuzumab se combinará también con un Bloque 1 de terapia de inducción. Una vez se

complete la prueba prefase en un número limitado de instituciones, estará disponible el protocolo sin la

prefase para todos las instituciones del COG. La MRD será determinada mediante citometría de flujo

después de cada curso, una vez se haya alcanzado la remisión.

Bloque 1: vincristina, prednisona, PEG-L-asparaginasa, doxorrubicina; citarabina (por punción

lumbar) y metotrexato (por punción lumbar).

Bloque 2: etopósido, ciclofosfamida, metotrexato (intravenosamente y por punción lumbar).

Bloque 3: citarabina de alta dosis, L-asparaginasa.

AALL02P2:[53] Los pacientes con recaída del SNC aislado o testicular aislada que se presenta más de

18 meses a partir de la remisión inicial pueden participar en este estudio.

Para aquellos pacientes con recaída testicular aislada, la hipótesis de este protocolo es que la radiación

testicular no es necesaria si se administra quimioterapia sistémica intensiva, incluyendo metotrexato de

alta dosis. Los pacientes recibirán inicialmente metotrexato de alta dosis seguido de terapia de

inducción estándar. Se administrará tratamiento con quimioterapia intensiva, una vez se obtenga una

respuesta clínica completa, acorde al protocolo previo (POG 9412) que resultó exitoso en el

tratamiento de la recaída. No se administra radioterapia testicular.

Para aquellos pacientes con recaída de SNC aislada, la hipótesis de este protocolo es que la dosis

reducida de la radiación craneal (1,200 cGy) será adecuada para prevenir una recaída subsiguiente del

SNC cuando se combina con un protocolo de terapia sistémica intensiva e intratecal coordinada. El

tratamiento será similar a aquel que se utilizó de manera exitosa en POG 9412.

En el presente existen ensayos clínicos que investigan nuevos fármacos [ 54] y combinaciones terapéuticas

que deben ser tomadas en cuenta en los niños con LLA recurrente. Se están desarrollando terapias

específicas para la LLA, como la terapia monoclonal basada en los anticuerpos y la utilización de

medicamentos que inhiben las señales de los conductos transductales que son necesarios para el

crecimiento y desarrollo de las células leucémicas.

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CD22-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Part A closed to accrual as of 10/30/06),

COG-ADVL04P2, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 16

52.

Barredo JC, Children's Oncology Group: Pilot Study of Intensified Systemic Chemotherapy and

Reduced-Dose Radiotherapy in Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia and Late Isolated

CNS or Testicular Relapse, COG-AALL02P2, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 17

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Abstract]

54.

Modificaciones a este sumario (03/23/2007)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la

medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a

este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Clasificación celular y variables pronósticas 8

Se añadió texto 18 para indicar que no resulta claro el significado pronóstico de las mutaciones de NOTCH

1.

Información adicional

Qué es el PDQ

PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer 19 (Nota: Esta información solo está disponible

en inglés.)

Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos 20

Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico 21

Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo 22

Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y

asuntos psicosociales concernientes.

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) 23

(Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención 24 (Nota: Estos sumarios solo están

disponibles en inglés.)

Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de

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Leucemia linfoblástica aguda infantil - National Cancer Institute http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-in...

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cáncer.

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética 25 (Nota: Estos sumarios solo están

disponibles en inglés.)

Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y

sociales concernientes.

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa 26 (Nota:

Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud.

Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o

comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER

(1-800-422-6237).

Lista de Enlaces

1 http://www.cancer.gov/cancer_information/doc.aspx?viewid=3863b137-825b-4b46-ab2

2-24dea003f2df

2 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidados-medicos-apoyo

3 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/efectostardios/HealthProfessional

4 http://cancer.gov/clinical_trials

5 http://seer.cancer.gov/csr/1973_1996

6 http://seer.cancer.gov/publications/childhood/leukemia.pdf

7 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/no-hodgkin-infantil/HealthProfessional

8 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Healt

hProfessional/Page2

9 http://www.cancer.gov/clinicaltrials

10 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Healt

hProfessional/Table1

11 http://cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= healthprofessional &cdrid=349182

12 http://www.stjude.org/protocols/0,2881,450_2330_2979,00.html

13 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Healt

hProfessional/Table2

14 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Healt

hProfessional/Table3

15 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Healt

hProfessional/Table4

16 http://cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= healthprofessional &cdrid=396777

17 http://cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= healthprofessional &cdrid=390345

18 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Healt

hProfessional/Page2#Section_167

19 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/cancerdatabase

20 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientoadultos

21 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientopediatrico

22 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidadosdeapoyo

23 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/screening

24 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/prevention

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Leucemia linfoblástica aguda infantil - National Cancer Institute http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-in...

51 de 51 09/04/2007 10:16

25 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/genetics

26 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/cam