Leuco Penico s

Medicine. 2008;10(21):1419-28 1419

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Las infecciones constituyen la principal causa de morbimor-talidad de los pacientes que presentan leucopenia, en la ma-yoría de los casos secundaria al tratamiento quimioterápicode enfermedades neoplásicas. El 80% de los gérmenes cau-sales de estas infecciones proceden de la flora microbiana en-dógena del paciente.

La afectación del sistema inmune por tratamientos cadavez más agresivos (quimioterapia a altas dosis, anticuerposmonoclonales, trasplante de progenitores hematopoyéticos)provoca leucopenia (neutropenia y linfopenia), descenso deinmunoglobulinas y lesiones en la barrera cutáneo-mucosade forma intensa y prolongada, aumentando el riesgo de in-fecciones oportunistas bacterianas, víricas, fúngicas o parasi-tarias.

Durante la última década se han producido cambios signi-ficativos en la epidemiología de las complicaciones infecciosasen los pacientes oncológicos. En los años 70 y principios de los80 existía un predominio de los bacilos gramnegativos (BGN).Actualmente los gérmenes grampositivos (GGP) son los másfrecuentes, con un incremento notable de los aislamientos deStaphylococcus aureus meticilín resistente (SARM) y Enterococ-cus resistentes a vancomicina (ERV)1. El mayor uso de dis-positivos de acceso vascular central, la mayor lesión de lasbarreras mucosas por quimioterapia y la profilaxis con qui-nolonas son los principales responsables de estos cambios.Por otro lado, el uso de anticuerpos monoclonales, princi-palmente anti-CD20 y anti-CD52, produce linfopenia pro-longada facilitando el aumento de las infecciones causadaspor virus y hongos.

De los microorganismos aislados en pacientes neutropé-nicos alrededor de un 60% son GGP, 35% BGN, 5% hon-gos y menos de un 1% virus. Estas cifras no reflejan la inci-

PUNTOS CLAVE

Conceptos. Neutropenia severa: recuento absolutode neutrófilos inferior a 500/�l. Fiebre: medición detemperatura axilar � 38,5 °C o dos mediciones � 38 °C espaciadas por menos de una hora.

Formas clínicas. La más frecuente es la fiebre sinfoco clínico ni aislamiento microbiológico(aproximadamente 50% de los pacientes). Lafocalidad infecciosa más frecuente es la pulmonar(aproximadamente 20% de los pacientes).

Otras formas clínicas del cuadro séptico. Laafectación del estado general, inestabilidadhemodinámica o aparición de dolor, aun enausencia de fiebre y signos inflamatorios locales,deben ser considerados, hasta que no seidentifique con certeza su etiología, signosinfecciosos.

Manejo diagnóstico. Las técnicas diagnósticasactuales tienen en el paciente leucopénico unadiscreta sensibilidad, lo cual obliga a extremar lasprecauciones a través de una minuciosaexploración diaria de los pacientes y de unaadecuada batería de pruebas microbiológicas yde imagen.

Criterios de ingreso hospitalario. Sólo lospacientes adultos con leucopenia febril de bajoriesgo (neutropenia esperable inferior a 7-10 días,sin comorbilidad ni otros signos clínicos excepto lafiebre) pueden ser tratados con antibióticos oralesde forma ambulatoria. Los pacientes pediátricosdeben recibir siempre al menos 48 horas detratamiento antibiótico intravenoso hospitalario.

Tratamiento antimicrobiano empírico.Tratamiento de escasa toxicidad y amplioespectro que abarca las infecciones másfrecuentes en el paciente leucopénico, con lafinalidad de reducir la mortalidad asociada a losepisodios de neutropenia febril.

Criterios de respuesta al tratamiento empírico. Elmás frecuente es la desaparición de la fiebre. Sinembargo, cuando se recupera la granulopoyesispuede producirse un aumento del tamaño de losfocos sépticos, de los picos febriles y unempeoramiento del estado general secundarios alaumento de la inflamación en los tejidosinfectados, sin que exista progresión del cuadroséptico.

Complicacionesinfecciosas

en el pacienteleucopénico

G. Rodríguez García, C. Martín Calvo, V. Martín Palanco y A. Torres Gómez

Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba.

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1419

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 26/08/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

dencia real de las infecciones fúngicas y víricas, ya que su ais-lamiento es mucho más complejo y dificultoso que el de lasbacterias. La menor respuesta al tratamiento, junto a las di-ficultades diagnósticas hace que hongos y virus sean unos delos principales riesgos de los pacientes leucopénicos.

La frecuencia de infecciones por Pneumocystis jirovecii va-ría según el tipo de enfermedad de base y su tratamiento,aunque se han publicado incidencias de hasta un 45% en leu-cemias linfoblásticas2, dependiendo del tipo de quimiotera-pia y del grado de control de la enfermedad.

Las reactivaciones de virus de la familia herpes (virusherpes simple [VHS], virus varicela-zoster [VVZ], citomega-lovirus [CMV]) son comunes en pacientes con hemopatíasmalignas, especialmente durante el tratamiento con esteroi-des, tras quimioterapia y en el trasplante de progenitores he-matopoyéticos (TPH) alogénico.

Desde la década de los 60 sabemos que la intensidad yduración de la neutropenia post-quimioterapia son los prin-cipales factores de riesgo infeccioso en los pacientes oncoló-gicos. A principios de los años 70 se introdujo el uso de la te-rapia antibiótica empírica precoz en los pacientes conneutropenia febril, que trajo aparejada una importante dis-minución de la mortalidad por infecciones bacterianas.

En los últimos 15 años distintos grupos de investigado-res han propuesto dividir a los pacientes con neutropenia febril en grupos de riesgo para evitar su manejo uniforme(independiente de la gravedad del proceso), y poder imple-mentar así las estrategias de terapia antibiótica, diferenciadassegún las características del paciente y del cuadro clínico3.

Criterios de sospecha

En los pacientes neutropénicos el signo inicial de infecciónmás frecuente es la fiebre, que puede estar acompañada o node focalidad infecciosa. Sin embargo, la fiebre y el compo-nente inflamatorio que acompaña a la focalidad infecciosapueden no estar presentes debido a la situación de inmuno-depresión del paciente o al uso de tratamientos analgésicoscon acción antipirética. Por este motivo, la presencia deinestabilidad hemodinámica, afectación del estado general ola aparición de focalidad en la que exista dolor, mínimo eritema o induración, deben considerarse, a priori, signosinfecciosos con el valor suficiente para iniciar el algorit-mo diagnóstico y terapéutico empírico de la neutropenia fe-bril.

Formas clínicas

Fiebre sin foco

Es la forma clínica más frecuente; en el 50% de los pacientesneutropénicos con fiebre no se llega a documentar un fococlínico ni aislamiento microbiológico. Las infecciones bacte-rianas, sobre todo por BGN, pueden producir un shock sép-tico y el fallecimiento del paciente en menos de 24 horas. Enesta situación nos vemos obligados a iniciar un tratamientoantibiótico de forma empírica, el cual ha demostrado reducir

el riesgo de mortalidad estimado actualmente alrededor del5-10%. Deben intensificarse los esfuerzos diagnósticos paraintentar sustituir el tratamiento empírico por uno antimicro-biano dirigido precoz.

Bacteriemia y fungemia

Aproximadamente el 20% de los episodios de fiebre en lospacientes neutropénicos cursan con hemocultivos positivos.Los microorganismos causantes de bacteriemia más frecuen-tes son Sthapylococcus coagulasa negativos, Streptococcus viri-dans (especialmente en caso de mucositis oral) y BGN comoenterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. En caso de un se-gundo episodio de fiebre siempre se debe pensar en sobrein-fección por hongos como Candida o por bacterias con factoresde resistencia seleccionadas por el tratamiento antibióticoprevio. También se pueden aislar hongos filamentosos enhemocultivo como Fusarium, Scedosporium, Acremonium o, encaso de aspergilosis, A. terreus. El riesgo para el paciente esmuy diferente según el germen aislado; se estima que la mor-talidad asociada a bacteriemia por Streptococcus viridans es del15%, mientras que las candidemias alcanzan el 40%.

Infección del catéter

Los criterios clínicos de infección en los dispositivos de ac-ceso vascular central son inespecíficos y poco sensibles. Nor-malmente se sobrevaloran los signos de infección o se asumeque el foco infeccioso se encuentra en el catéter por descar-te de otras focalidades, produciendo una retirada innecesariade los dispositivos vasculares4. Las infecciones locales suelencaracterizarse por manifestaciones inflamatorias, incluyendoinduración, eritema, elevación de la temperatura local, doloro picor en el punto de inserción cutánea. Estas infeccioneslocales pueden progresar y llegar a producir una bacteriemia.Para reducir este riesgo es habitual utilizar catéteres tuneli-zados, de mayor longitud, con un trayecto subcutáneo entreel punto en el que se produce la canalización vascular y elpunto de inserción cutánea del catéter. En este último pun-to se coloca un fieltro de Dacron, que estimula la formaciónde fibrosis local para dificultar aún más el acceso a los gér-menes cutáneos. Estos dispositivos tienen el inconvenientede requerir una colocación quirúrgica y no pueden ser reti-rados a través de guía, como los no tunelizados.

El manejo de las infecciones sistémicas asociadas a caté-ter central consiste en realizar un tratamiento antibióticosistémico y decidir sobre su retirada o sellado con antibióti-cos (fig. 1)4. La técnica del sellado consiste en la exposiciónde cada una de las luces del catéter venoso central (CVC) auna concentración de antibiótico capaz de ejercer una acti-vidad bactericida o fungicida sobre todas las células quecomponen la biopelícula. La concentración recomendabledel antibiótico debe ser al menos mil veces superior a laconcentración mínima inhibitoria (CMI) del agente causal.El volumen total de la solución debe ser de 2-5 ml, en fun-ción del tipo de CVC. Se le debe añadir 50-100 UI de he-parina a la solución para evitar la trombosis del CVC, aun-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

1420 Medicine. 2008;10(21):1419-28

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1420


que algunos autores consideran opcional esta medida. Unade las soluciones más utilizadas de sellado es la de teicopla-nina: se diluye un vial de 200 mg en 20-40 ml de suero fi-siológico y se infunden 4,5 ml de esta solución, junto a 0,5ml de heparina sódica al 1%.

Infección pulmonar

El cuadro clínico puede consistir en fiebre aislada frecuente-mente con caída de la saturación de oxígeno o bien acompa-ñarse de disnea, tos, dolor torácico y expectoración. La ra-diografía de tórax es poco sensible para detectar cambios enel parénquima pulmonar en estadios iniciales, por lo queante la sospecha es recomendable la realización de una to-mografía axial computarizada (TAC) torácica. Durante losprimeros 10 días de neutropenia la etiología más frecuente esla infección bacteriana (enterobacterias, neumococo, Hemop-hilus influenzae). Cuando la duración de la neutropenia es su-perior a 10 días el diagnóstico diferencial debe incluir loshongos filamentosos (Aspergillus spp., especialmente A. fumi-gatus, más raro A. terreus). La mejor prueba para el diagnós-tico etiológico es la fibrobroncoscopia con lavado broncoal-veolar de forma precoz (no exenta de riesgo).

Sinusitis

En el paciente neutropénico puede estar producida por As-pergillus (A. flavus) y por mucorales (Mucor, Absidia, Rhizopusy Rizomucor). Las esporas del aire invaden la mucosa causan-do necrosis del tejido y extendiéndose hacia la órbita y elseno cavernoso. Debemos sospechar esta infección en casode paciente neutropénico con rinorrea, edema palpebral y la-grimeo, aparición de escaras negras en los orificios o tabiquenasal, pérdida de visión y afectación del III y IV par. El tra-tamiento se basa en la administración de anfotericina B ylimpieza quirúrgica.

Infecciones de orofaringe

Aquellos pacientes con mucositis inducida por quimio-radio-terapia y neutropenia son muy susceptibles a presentar esto-matitis, gingivitis y periodontitis por VHS o Candida spp. Lamucositis orofaríngea grave predispone a sepsis por Strepto-coccus del grupo viridans, especialmente S. mitis y S. oralis,que pueden dar lugar a un cuadro clínico de shock sépticocon distrés respiratorio y exantema con una alta mortalidad.La mucositis por el VHS se debe en la gran mayoría de los

COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO

Medicine. 2008;10(21):1419-28 1421

Retirar el catéter yrealizar tratamiento

sistémico10-14 días

Catéter no tunelizado

Se recomienda retirar el catéterEn ausencia de otros accesosvasculares es posible mantenerel catéter realizando tratamientosistémico 10-14 días y selladodurante 14 días. En caso de

deterioro del estado general ono respuesta al tratamiento:retirar el catéter y realizar

tratamiento sistémico durante10-14 días

Catéter tunelizado


sistémico≥14 días


Tratamiento sistémico y selladodel catéter ≥14 días

Catéter tunelizado


sistémico 7 días.Es posible mantener elcatéter con tratamientosistémico 7 días y sellado

durante 10-14 días

Staphylococcusaureus

Bacilosgramnegativos

Hongos y micobacterias

Infección de catéter vascular central


Es posible mantener el catétercon tratamiento sistémico 7 días

y sellado durante 10-14 díasSi las manifestaciones

empeoran o persisten, retirar elcatéter y realizar tratamientosistémico apropiado durante

7 días

Catéter tunelizado

Staphylococcus spp.coagulasa negativo

Ecocardiografía transesofágica

En ambos tipos de catéter

Retirar el catéter y realizartratamiento apropiado hastapasados al menos 14 días delúltimo hemocultivo positivo

En ambos tipos de catéter

Si persiste la bacteriemia / funguemia o hay una falta de respuesta 3 días despuésde la retirada del catéter e inicio del tratamiento antibiótico / antifúngico apropiado

Si se diagnostica endocarditiso trombosis séptica: retirar elcatéter y realizar tratamiento

sistémico durante 4-6 semanas

Fig. 1. Manejo de la infección de los catéteres vasculares centrales. Modificada de Raad I et al4.

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1421


casos a la reactivación del virus. Como medidas preventivasse recomienda la valoración y el tratamiento por el odontó-logo antes de comenzar quimioterapia (o someterse a untrasplante de progenitores hematopoyéticos) y el manteni-miento de una buena higiene oral, usando enjuagues conclorhexidina y lavado dental con cepillo suave si es posible.

Esofagitis

Es una inflamación difusa de la mucosa esofágica que se ma-nifiesta con dolor retroesternal intenso y odinofagia. Losagentes causales más frecuentes son Candida spp., VHS y, encaso de TPH, citomegalovirus (CMV). Para el diagnósticoes necesario un examen endoscópico con toma de biopsias,aunque el riesgo de sangrado es alto. Se debe realizar un tra-tamiento empírico mientras se reciben los resultados de labiopsia y el cultivo con fluconazol 400 mg al día durante 14-21 días y aciclovir 5 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosadurante 7-14 días.

Candidiasis hepatoesplénica

Ocurre como consecuencia de la diseminación de Candidaspp. al hígado, bazo y con menor frecuencia a los riñones portranslocación de levaduras que colonizan la mucosa intesti-nal. Se suele objetivar durante la fase de recuperación leuco-citaria, cuando se produce una respuesta inflamatoria confiebre, hepatoesplenomegalia y elevación de fosfatasa alcali-na. En la ecografía y la TAC abdominal se visualizan múlti-ples abscesos en hígado y bazo. Para el diagnóstico definiti-vo es necesario realizar biopsia de una lesión, ya quegeneralmente cursa sin candidemia. Sin documentación de laespecie de hongo el tratamiento de elección en pacientes queno han recibido profilaxis con fluconazol, ni tienen antece-dentes de fungemia o colonización por especies de Candidaresistentes a fluconazol, es fluconazol 300-400 mg por vía in-travenosa cada 12 horas, pasando posteriormente a la vía oraltras la estabilización clínica. En pacientes con infección poruna especie resistente a fluconazol o que reciben profilaxiscon fluconazol se puede usar caspofungina o formulación li-pídica de anfotericina B, pasando posteriormente a un trata-miento por vía oral con voriconazol. Normalmente se re-quiere un tratamiento de 6 meses para la curación.

Tiflitis

Se trata de una enterocolitis necrosante que afecta a la pareddel ciego, extendiéndose hacia el colon ascendente y el íleon.Es debida a una invasión por la flora del colon de las úlcerassecundarias a la quimioterapia. Está causada por múltiplesmicroorganismos que incluyen BGN y enterobacterias, asícomo anaerobios, especialmente Clostridium septicum. Cursacon un cuadro de dolor abdominal inicialmente localizado enla fosa ilíaca derecha, náuseas, vómitos, distensión abdominaly diarrea, que puede ser hemorrágica. El diagnóstico se rea-liza mediante ecografía y TAC, que ponen de manifiesto la

dilatación del ciego con contenido líquido y el engrosamien-to difuso de la pared. El tratamiento antibiótico se basa en la asociación de un betalactámico activo frente a P. aerugi-nosa asociado a vancomicina o teicoplanina y metronidazol.Son necesarias, además, nutrición parenteral y sonda naso-gástrica de descompresión intestinal. En caso de perforacióncon peritonitis se trata de un cuadro muy grave que requierehemicolectomía, con alta mortalidad.

Manejo diagnóstico

Disponemos cada vez de más y mejores métodos diagnósti-cos, a pesar de lo cual sigue siendo enormemente dificultosodetectar de forma precoz los procesos infecciosos en los pa-cientes leucopénicos, especialmente en el caso de las infec-ciones fúngicas. Cuando las técnicas diagnósticas identificanuna focalidad infecciosa o se realiza un aislamiento micro-biológico que permita hacer tratamiento dirigido es tardepara muchos pacientes, en los que la gravedad del cuadroséptico ya supera nuestra capacidad terapéutica. La menormortalidad asociada a la fiebre sin focalidad se debe, en granparte, a la presencia en estos pacientes de una cantidad degérmenes inferior al nivel de detección de los medios diag-nósticos actuales e inferior por tanto a la de pacientes que sípresentan foco clínico o aislamiento microbiológico.

La exploración de laboratorio de todo paciente con leu-copenia y fiebre debe estar orientada a tres finalidades: eva-luar el estado general, detectar focalidad clínica y su proba-ble etiología. Se recomienda solicitar al inicio del procesofebril hemograma, pruebas de función renal y hepática, pro-teína C reactiva, análisis de orina, radiografía de tórax, he-mocultivos y urocultivo. Los pilares del diagnóstico etiológi-co de la neutropenia febril son los cultivos, las técnicas deimagen y la serología.

Cultivos

Los hemocultivos son la principal fuente de aislamientos mi-crobiológicos en el paciente con neutropenia febril, aunquese debe tratar de obtener muestras para cultivo de cualquierlocalización en la que se sospeche focalidad infecciosa (san-gre, exudado de heridas, úlceras, abscesos, lavado bronco-alveolar, etc., en función de las circunstancias clínicas del pa-ciente).

Antes de iniciar el tratamiento antibiótico empírico sedeben extraer una o más muestras de hemocultivo5. En ge-neral, las bacteriemias se clasifican como transitorias (habi-tualmente tras manipulación de un tejido infectado), inter-mitentes (asociadas a absceso o a infecciones localizadas,como neumonías, infecciones del tracto urinario, etc.) y continuas (observadas en infecciones intravasculares comocatéter, endocarditis, tromboflebitis séptica o aneurismasmicóticos). En el contexto de la neutropenia febril las bacte-riemias más frecuentes son las intermitentes, cuyo diagnósti-co requiere habitualmente la extracción de hemocultivos se-riados cuando se sospecha un proceso séptico (habitualmentecon la aparición de fiebre y/o hipotensión).


1422 Medicine. 2008;10(21):1419-28

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1422


Existen tres factores que determinan el rendimientodiagnóstico de los hemocultivos: el volumen extraído, el nú-mero de hemocultivos y los intervalos que deben existir en-tre las extracciones. El volumen de sangre extraído es la va-riable que más influye en el rendimiento del hemocultivo,aunque no existe consenso sobre el volumen ideal a extraer.La mayoría de los autores recomienda extraer entre 10 y 40 ml de sangre para pacientes adultos (1-2 ml en neonatos;3-5 ml en niños y 5-10 ml en adolescentes)6. Tampoco exis-te consenso sobre el número de hemocultivos que se debenextraer y los intervalos de tiempo que deben existir entreellos cuando se sospecha un cuadro séptico. La extendida sis-temática de realizar entre 2 y 3 hemocultivos de forma con-secutiva en las primeras 24 horas desde el inicio de los signosde septicemia se basa en artículos realizados a mediados delos años 807,8. Diversos autores han tratado de establecer di-rectrices en este sentido, aunque la práctica clínica siguesiendo heterogénea. La opción más frecuente en los últimosaños es la de obtener sólo 2, uno durante el pico febril inicialy otro 30 minutos después.

En un reciente artículo de la Clínica Mayo9 en el queanalizaron más de 37.000 hemocultivos se recomienda reali-zar, coincidiendo con los signos iniciales de septicemia, 2 ex-tracciones simultáneas de distintas vías periféricas (o una extracción de vía periférica y otra de catéter central si el pa-ciente dispone de uno). Cada extracción debe ser de 20 ml desangre, 10 ml se inocularán en un dispositivo de hemoculti-vo con medio aerobio y 10 ml en medio anaerobio. Durantelas siguientes 24 horas que siguen a la extracción inicial dehemocultivos proponen extraer un máximo de 2 hemoculti-vos más, separados al menos por 30 minutos, si persistiera lafiebre o los signos sépticos.

En caso de disponer de catéter central, si se positiviza elhemocultivo extraído del catéter antes (dos horas o más) queel extraído por venopunción directa sugiere que el origen dela infección es el propio dispositivo intravascular10,11. Lacuantificación de las unidades formadoras de colonias en he-mocultivos simultáneos de sangre periférica y catéter centrales el método más fiable para el diagnóstico de infección sis-témica asociada al catéter según un reciente metaanálisis12,aunque el uso de esta técnica ha sido limitado a causa de sulaboriosidad y coste.

No existe consenso sobre la extracción de hemocultivostras el inicio del tratamiento antibiótico empírico. Parece ra-zonable realizar de nuevo hemocultivos seriados con cada cam-bio en el tratamiento antimicrobiano, ya que con estos cambiosse intenta abarcar gérmenes no cubiertos o resistentes, cuyocrecimiento en los hemocultivos no debe estar comple-tamente inhibido por el tratamiento antibiótico previo alcambio.

No todos los aislamientos microbiológicos tienen tras-cendencia clínica, por lo que se debe evaluar la situación clí-nica del paciente para detectar posibles contaminaciones delos hemocultivos. Los gérmenes que con más frecuencia pro-ducen contaminación de los hemocultivos son los Staphylococ-cus coagulasa negativos y los Streptococcus del grupo viridans.Alrededor de un 70% de los aislamientos de Staphylococcus co-agulasa negativos son consecuencia de la contaminación delhemocultivo durante su manipulación, considerándose como

patógeno responsable del cuadro de septicemia en el 30%restante. Los Streptococcus del grupo viridans invierten estosporcentajes, considerándose que el 30% de los aislamientosde este germen se deben a contaminación.

Técnicas de imagen

La radiografía de tórax continúa siendo una herramientafundamental en el manejo diagnóstico; sin embargo, presen-ta dos importantes limitaciones13: baja sensibilidad (alrede-dor del 45% en pacientes sometidos a trasplante de progeni-tores hematopoyéticos al inicio del cuadro febril; 60%durante el seguimiento) y limitada caracterización de las le-siones.

Si se sospecha la presencia de una infección pulmonar lastécnicas de elección en la detección y exclusión son la TACde alta resolución (TACAR) y la TAC multicorte14, con coli-maciones iguales o menores de 1,5 mm. Se estima que su sen-sibilidad es del 87%, con una especificidad del 88% (fig. 2).

La TAC nos puede facilitar el diagnóstico de infecciónpulmonar de media 5 días antes que la radiografía de tórax.Si la TACAR es normal, la aparición en la semana posteriorde una condensación en la radiografía de tórax ocurre de for-ma excepcional y prácticamente nunca antes de 5 días. En la mayoría de los casos, si se aprecian infiltrados en la TA-CAR, la neumonía se puede verificar por radiografía con-vencional en 5-10 días15. Además, en caso de detectar un in-filtrado, la TAC permite un mejor uso de técnicas invasivas,como la fibrobroncoscopia.

Los criterios radiológicos mayores de infección fúngicaen el tracto respiratorio inferior son el signo del halo y elmenisco aéreo (cavitación rodeada de un área de consolida-ción). El signo del halo tiene un alto valor predictivo en elpaciente inmunodeprimido, aunque tres cuartas partes desa-parecen en la primera semana tras su diagnóstico16, por loque es fundamental realizar una TAC o TACAR en todo pacien-te con neutropenia febril que no responda a antibioterapia empíri-ca y carezca de alteraciones en la radiografía de tórax. Un retra-so en la realización de la TAC nos dará condensaciones noespecíficas, hasta un 50% si se realiza de 6 a 10 días despuésde la aparición del signo del halo. Se debe hacer un diagnós-tico diferencial con otros procesos que producen esta mismaimagen, como la mucormicosis, Candida, virus (VHS, CMV),granulomatosis de Wegener, sarcoma de Kaposi y metástasishemorrágicas.

Es muy importante tener en cuenta que a pesar de un co-rrecto tratamiento antifúngico las lesiones pueden aumentarentre 3 y 4 veces su tamaño durante los primeros 7 días, so-bre todo si este aumento coincide con la recuperación de laneutropenia (no indica fracaso terapéutico).

Serología

Los estudios de serología tienen una especial relevancia en eldiagnóstico y seguimiento de las infecciones fúngicas. Se ba-san en la detección de polisacáridos de la pared celular (ga-lactomanano, 1-3-�-D-glucano, manano) o de anticuerpos


Medicine. 2008;10(21):1419-28 1423

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1423


frente a los mismos. La ausencia de un “estándar de oro” enel diagnóstico de la infección fúngica y el tardío desarrollo dekits comerciales han dificultado los estudios sobre su eficacia.

GalactomananoSe realiza mediante un kit comercial a través del método deELISA. Su detección y cuantificación es útil como técnica decribado, confirmación diagnóstica de aspergilosis y monito-rización de la respuesta tras el inicio del tratamiento antifún-gico. Presenta demostrada utilidad para confirmar la infec-ción por Aspergillus en sangre, líquido cefalorraquídeo(LCR) y secreciones bronquiales, siendo considerado crite-rio microbiológico de infección fúngica invasiva (IFI)17. Sinembargo, no detecta infecciones por Fusarium ni Zygomicetos.Se recomienda realizar al menos dos determinaciones sema-nales durante el periodo de neutropenia.

BetaglucanoEs un polisacárido que forma parte de la pared celular de unamplio rango de hongos, incluyendo Candida, Aspergillus yFusarium. No se encuentra en mamíferos ni virus, pero sí enalgunas plantas y bacterias (ubicuo), por lo que pueden pro-ducirse con facilidad contaminaciones. Disponemos de unkit comercial que fue aprobado por la Food and Drug Admi-nistration (FDA) en mayo de 2004 como medio cualitativo dedetección de betaglucano, con la finalidad de ayudar en eldiagnóstico de la IFI. A pesar de ser un marcador “panfúngi-co” sólo existe experiencia en la detección de Candida y As-pergillus; con el resto de los hongos es anecdótica. Parecepresentar un gran potencial para el cribado y ayuda al diag-nóstico de la IFI18.

MananoEs el antígeno mayoritario de la pared celular de Candida spp.Disponemos de un kit comercial para su determinación, aun-que los resultados de los estudios son contradictorios. Se es-pera que demuestre utilidad al combinar su determinacióncon la de los anticuerpos anti-manano.


1424 Medicine. 2008;10(21):1419-28

Anticuerpos anti-micelioLa fase micelial de Candida spp. se asocia a invasión tisular. Ladeterminación de estos anticuerpos está aportando resulta-dos muy prometedores en recientes estudios19,20.

Criterios de ingreso hospitalario y en Unidad de Cuidados Intensivos

Por norma general, los pacientes con neutropenia febril debenser considerados de alto riesgo y recibir de forma inmediatatratamiento antibiótico intravenoso en régimen hospitalario.Sin embargo, el tratamiento oral en régimen ambulatorio depacientes cuidadosamente seleccionados es viable para adultoscon bajo riesgo de complicaciones. Sólo deben considerarsepacientes de bajo riesgo aquellos sin focalidad infecciosa nisignos o síntomas de infección sistémica, excepto la fiebre5,como se describe en la tabla 1. Una vez más, no existe con-senso entre distintos grupos de investigadores. Los criteriosque deben utilizarse para clasificar a un paciente como de bajoriesgo de complicaciones sépticas varían según los distintosautores, aunque la mayoría coinciden en el elevado valor detres parámetros: neutropenia esperable de escasa duración (in-ferior a 7-10 días), ausencia de focalidad infecciosa y de afec-tación del estado general. El tratamiento ambulatorio más uti-lizado es combinado: ciprofloxacino (400 mg cada 12 horas)con amoxicilina clavulánico (500 mg cada 8 horas), vía oral.

Actualmente no hay datos suficientes para administrartratamiento oral en los pacientes pediátricos con neutropeniafebril de bajo riesgo, aunque se admite la administración deantibióticos intravenosos durante al menos 48 horas y conti-nuar con terapia oral de forma ambulatoria una vez compro-bada la ausencia de complicaciones del cuadro infeccioso5,21,siempre que el recuento de neutrófilos sea superior a 0,1x109/l y la radiografía de tórax normal, no se observe muco-sitis severa, comorbilidad o signos de sepsis. Uno de los tra-tamientos más empleados por su eficacia y presentación oral(sobres granulados y suspensión) es cefixima (pacientes de 6-

TACSospecha de infecciónpulmonar*

Control clínico

Rx tóraxPatológica

Normal/dudosa

LBA

Tratamientoespecífico

No respuesta Respuesta

Tratamientodirigido

Control de TAC previo a próxima QT

Patológica

–+

Patológica

Normal

Patológica

Fig. 2. Secuencia de las pruebas de diagnóstico ante la sospecha de infección pulmonar en paciente neutropénico febril. Modificada de Link H et al14. LBA: lavadobroncoalveolar; QT: quimioterapia; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada. *Fiebre persistente a pesar de adecuado tratamiento empírico o focalidadclínica pulmonar (tos, expectoración, dolor torácico, etc.)

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1424


12 kg: 50 mg/día; 12-25 kg: 100 mg/día; 25-37 kg: 200mg/día; 37-50 kg 300 mg/día; más de 50 kg: 400 mg/día).

No debemos olvidar que el tratamiento domiciliario de laneutropenia febril de bajo riesgo también tiene algunos in-convenientes, como el riesgo de complicaciones graves que nopodrían ser diagnosticadas y tratadas adecuadamente, riesgode falta de adherencia al tratamiento, falsa sensación de segu-ridad y la necesidad de contar con los equipos e infraestructu-ra necesarios para este tratamiento, por lo que la selección delos pacientes debe ser extremadamente cuidadosa.

En cuanto a los criterios de ingreso en la Unidad de Cui-dados Intensivos (UCI) son difíciles de establecer, ya que sonmuy variables en función de la situación clínica de cada pa-ciente y de la dotación técnica y personal de la planta con-vencional en cada centro. En general, los pacientes con ines-tabilidad hemodinámica que no responden tras el aporte deantibióticos, sueroterapia, expansores plasmáticos y dopami-na, así como aquellos que presentan descenso de la satura-ción de oxígeno a pesar de reservorio al 100% (o ventilaciónno invasiva si está disponible para su uso en planta) en rela-ción con un cuadro séptico, debemos considerar que hanagotado las medidas terapéuticas convencionales y tienenpor tanto criterios de ingreso en la UCI.

Tratamiento empírico y modificacionesen función de la respuesta

El tratamiento antimicrobiano empírico tiene una eficaciademostrada para reducir la elevada tasa de mortalidad de la

neutropenia febril. Disponemos de guías realizadas por co-mités de expertos diseñadas para facilitar las decisiones sobreel manejo de la profilaxis y el tratamiento antimicrobiano;sin embargo, no es posible generalizar ningún esquema, fár-maco o período de tratamiento específico, por lo que necesi-tamos personalizar el esquema terapéutico en función de lascaracterísticas del paciente, de la incidencia y de la sensibili-dad antibiótica que presenten los agentes patógenos en cadacentro.

Al inicio del cuadro febril (temperatura de 38,3 °C o su-perior de forma puntual o 38 °C o superior durante más deuna hora) se debe administrar terapia antibiótica empírica deforma inmediata a todo paciente neutropénico (neutrófilos < 0,5x109/l)5. Los pacientes afebriles que presenten signos osíntomas de infección también deben recibir antibioterapiaempírica.

Tras 30 años de extensos estudios no existe consenso so-bre el uso de monoterapia o duoterapia en la neutropenia fe-bril de alto riesgo. Varios trabajos han demostrado que noexisten diferencias notables entre el uso de monoterapia o lacombinación de múltiples antibióticos de forma empírica enlos episodios no complicados de neutropenia febril. La figu-ra 3 recoge las distintas opciones y recomendaciones de tra-tamiento antibiótico y antifúngico empíricos.

Monoterapia

Los antibióticos que han mostrado eficacia en monoterapiason betalactámicos de amplio espectro: cefepime, imipenem ymeropenem. Piperacilina-tazobactam es una alternativa váli-da. El espectro de estos antibióticos no cubre habitualmentelos Staphylococcus coagulasa negativos, SAMR, algunas cepasde Streptococcus pneumoniae y Streptococcus del grupo viridans.

Tratamiento combinado

Es recomendable realizar un tratamiento combinado con do-ble terapia antibiótica en pacientes que presentan foco sépticoevidente, hipotensión, signos de infección en el sitio de inser-ción del catéter (o fiebre tras su manipulación), colonizaciónpor SARM, colonización por BGN no fermentador (Pseudo-monas aeruginosa, Acinetobacter spp.), tratamiento betalactá-mico dentro de los 30 días previos o si existen problemas deelevadas resistencias a antimicrobianos en el centro asisten-cial. El tratamiento combinado consiste en añadir a cual-quiera de estos betalactámicos un aminoglucósido y/o unglucopéptido. Los aminoglucósidos pueden ser administra-dos en una única dosis diaria, con la misma eficacia y reduc-ción de toxicidad22. Pacientes con alergia a los betalactámicosdeben recibir tratamiento con aztreonam y un aminoglucó-sido. En caso de sepsis grave, shock séptico o síndrome de di-ficultad respiratoria debe iniciarse tratamiento combinadocon tres antibióticos: un betalactámico, un aminoglucósido yun glucopéptido. En infecciones por grampositivos resisten-tes se debe valorar el uso de linezolid, con precaución ya quees mielotóxico y se ha asociado a aumento de mortalidad porgramnegativos.


Medicine. 2008;10(21):1419-28 1425

TABLA 1Pacientes adultos con neutropenia febril de bajo riesgo

Características del paciente

Pacientes menores de 60 años (sin incluir pacientes de menos de 16 años)

Régimen extrahospitalario al iniciarse la fiebre

Posibilidad de desplazamiento al centro hospitalario en menos de 1 hora

Cáncer en remisión parcial o completa

Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Ausencia de diabetes

Ausencia de hemorragia activa

Ausencia de antecedentes de infección fúngica

Ausencia de profilaxis/tratamiento antibiótico en el mes previo

Características del episodio febril

Temperatura inferior a 39º C

Síntomas de enfermedad moderados, leves o ausentes

Ausencia de hipotensión

Ausencia de estado confusional u otros signos de afectación neurológica

Ausencia de signos de infección del catéter

Ritmo respiratorio inferior a 20 inspiraciones por minuto

Sin dolor abdominal

Pruebas complementarias

Recuento de neutrófilos > 0,1 � 109/l

Recuento de monocitos > 0,1 � 109/l

Duración de la neutropenia < 7 días

Resolución de la neutropenia esperable en menos de 10 días

Radiografía de tórax normal

Bioquímica hepática y renal normales

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1425


Manejo durante la primera semana de tratamiento empírico

Para determinar la eficacia del régimen antibiótico inicial serequieren al menos 3-5 días, aunque algunos pacientes pre-cisarán un reajuste anterior de su tratamiento si se produceun rápido deterioro clínico. El tiempo hasta la defervescen-cia cuando el tratamiento antibiótico es el adecuado oscilaentre los 2 y 7 días (5 días de media; 2 en los de bajo riesgo).

Paciente afebril tras 3-5 días de tratamientoSi el germen está identificado habrá que modificar la anti-bioterapia según la sensibilidad y mantener antibioterapia deamplio espectro (durante al menos una semana).

Si no se identifica el germen ni el foco clínico, se man-tendrá el mismo régimen durante un mínimo de 7 días.

Paciente con fiebre persistenteValorar las diversas causas que pueden ser responsables de estasituación: infección bacteriana resistente o con respuesta lenta

al antibiótico empleado, infección no bacteriana (fúngica, víri-ca, parasitaria), aparición de una segunda infección, nivelesinadecuados del antibiótico en la sangre o tejidos (farmacoci-nética no adecuada), infección de área no vascularizada (absce-sos, catéter, etc.) o presencia de fiebre no infecciosa (tabla 2).

Fiebre persistente tras 3 días de antibioterapia empírica.1. Paciente con condiciones clínicas estables: mantener elmismo tratamiento.

2. Paciente con progresión de su cuadro infeccioso o quepresente toxicidad por fármacos: se debe modificar el trata-miento antibiótico en función de las circunstancias clínicas ydel tratamiento empírico inicial realizado: a) monoterapiainicial: reevaluar la necesidad de glucopéptido y/o aminoglu-cósido; b) duoterapia inicial sin glucopéptido: reevaluar cri-terios para el tratamiento con glucopéptido (fig. 3) y c) duo-terapia con glucopéptido: añadir un aminogluósido.

Fiebre persistente tras 5-7 días de antibioterapia empí-rica. Los hongos constituyen el 30-40% de los aislamientos


1426 Medicine. 2008;10(21):1419-28

Neutropenia febrilde alto riesgo

Terapia combinadaBetalactámico1 + aminoglucósido

y/o glucopéptido

Shock séptico, foco clínico, aislamiento microbiológico,resistencias antimicrobianas en el centro, alergia a betalactámicos

o su administración en los 30 días previos

Terapia combinadaBetalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido

Pauta más extendida(potencia la actividad

frente a gramnegativos,más virulentos)

Infección catéter,aislamiento degrampositivos

colonización porPneumocococcus resistente

o por S. sureusmeticilín-resistente

Sepsis grave,shock séptico o dificultad

respiratoria

Betalactámico+ aminoglucósido2

Betalactámico+ glucopéptido4

Betalactámico +aminoglucósido +

glucopéptido

3°-5° día de tratamiento empírico con persistencia febril

Betalactámico1 + aminoglucósido + glucopéptido

5° - 7° día de tratamiento empírico con persistencia febril5

Iniciar tratamiento antifúngico empíricoMantener betalactámico

Suspender glucopéptido si hemocultivos (-) y estabilidad hemodinámica3

Valorar suspensión de aminoglucósido (en especial si tratamiento combinado con anfotericina)

Monoterapia:cefepime, imipenem,

meropenemAlternativa:

piperacilina-tazobactam

Fig. 3. Tratamiento empírico de la neutropenia febril durante la primera semana si no se produce respuesta clínica.1Cefepime, imipenem, meropenem o piperaciclina-tazobactam.2Amikacina, gentamicina, tobramicina.3Excepto si existen factores de riesgo de infección por grampositivo.4Para agunos autores la presencia de mucositis, profilaxis previa con quinolonas, y la elevación súbita de la temperatura más de 40° (que sugiere infección por Strep-tococcus del grupo viridans) son indicación para añadir un glucopéptido.5Descartar causas no infecciosas de fiebre y foco clínico (realizar tomografía axial computarizada de tórax si el paciente presenta clínica respiratoria y la radiogra-fía simple es normal).

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1426


realizados a partir del quinto día de neutropenia febril14, da-tos que coinciden con la incidencia de infección fúngica en-contrada en las autopsias de pacientes con neutropenia febrilsin respuesta a tratamiento antibiótico23. En los últimos añosdiversos grupos de investigadores están cuestionando el usode la terapia antifúngica empírica. La evidente mejora de lastécnicas diagnósticas ha impulsado la propuesta de estrate-gias terapéuticas alternativas, denominadas por distintos au-tores como terapia “preventiva”24 o terapia “dirigida pre-coz”25, que se basan en el uso de antifúngicos tras ladetección de signos o síntomas específicos de infección fún-gica (imágenes radiológicas, detección de galactomanano y,de forma más reciente, betaglucano, manano, serología,PCR panfúngica, etc.). Sin embargo, muchas de estas técni-cas diagnósticas no se encuentran estandarizadas ni validadasen ensayos clínicos, por lo que hasta el momento no dispo-nemos de suficientes datos para poder prescindir de la tera-pia antifúngica empírica. En la práctica clínica se debe ree-valuar el tratamiento antibiótico e iniciar un tratamientoantifúngico entre el quinto y séptimo día de neutropenia fe-bril.

Tratamiento antibiótico. Se debe retirar el glucopéptido silos cultivos son negativos y no hay ningún foco sugerente deinfección por grampositivos. Es recomendable retirar el ami-noglucósido para evitar la nefrotoxicidad (sobre todo si seañade anfotericina B como antifúngico), manteniendo sólo laantibioterapia con un betalactámico de amplio espectro.

Tratamiento antifúngico. El 90% de las infecciones fúngi-cas son producidas en el paciente neutropénico por dos es-pecies de hongos: Candida spp. y Aspergillus spp. El trata-miento empírico debe ser eficaz contra ambos y provocarescasa toxicidad. Actualmente disponemos de dos fármacoscon indicación para el tratamiento empírico de una presuntainfección fúngica en el paciente adulto con neutropenia fe-bril: caspofungina y anfotericina B (liposomal o complejo li-pídico). No incluimos como opción terapéutica la anfoterici-na B desoxicolato por su elevada frecuencia de efectosadversos, especialmente nefrotoxicidad (30% de los pacien-tes), existiendo presentaciones lipídicas menos tóxicas (ne-frotoxicidad alrededor del 10%) con mayor eficacia. La insu-ficiencia renal se asocia a menor supervivencia en eltratamiento del paciente oncológico y puede limitar su in-

clusión en un programa de trasplante de progenitores hema-topoyéticos. La toxicidad y los efectos secundarios del vori-conazol, y sobre todo de la caspofungina, son inferiores a losde la anfotericina B en cualquiera de sus formulaciones26.

Anfotericina B es el antifúngico de elección si existe do-lor a la palpación de los senos paranasales o lesiones ulcera-das en la mucosa nasal compatibles con zigomicosis, asícomo en el tratamiento empírico de la neutropenia febril enniños. Las lesiones periungueales necróticas sugieren infec-ción por Fusarium spp., siendo voriconazol el tratamiento(dirigido) de elección en este caso.

Caspofungina ha demostrado ser tan efectiva en el trata-miento empírico de la neutropenia febril como anfotericinaB liposomal, con mejor perfil de seguridad (nefrotoxicidadaproximadamente del 2%), por lo que la consideramos el tra-tamiento de elección en el paciente adulto. No dispone deautorización para su uso en pacientes pediátricos.

En caso de infección fúngica probable o probada, sin unacorrecta respuesta a tratamiento, se debe valorar el uso si-multáneo de dos antifúngicos. Disponemos de estudios in vi-tro e in vivo que indican antagonismo cuando se inicia anfo-tericina B durante el tratamiento con azoles lipofílicos, porlo que las combinaciones empíricas de antifúngicos más re-comendables son: caspofungina más anfotericina B y caspo-fungina más voriconazol.

Cualquiera de estas dos combinaciones son de elecciónen la aspergilosis probable o probada con afectación del sis-tema nervioso central, insuficiencia respiratoria, imagen ra-diográfica con afectación pulmonar extensa o evidencia dediseminación con criterios de sepsis grave, pudiendo susti-tuirse a las 2-3 semanas de tratamiento, si la evolución clíni-ca ha sido favorable y la imagen radiográfica ha mejoradosignificativamente, por tratamiento oral con voriconazol oitraconazol26.

Duración del tratamiento antimicrobiano

El factor más importante que va a marcar la duración del tra-tamiento antimicrobiano es la recuperación del recuento deneutrófilos. Los pacientes en los que la fiebre persiste tras re-cuperar en sangre periférica una cifra de neutrófilos superioro igual a 0,5 � 109/l deben ser cuidadosamente estudiadospara descartar un foco clínico. Debe sospecharse que esta fie-bre es provocada por una infección fúngica, vírica, por mi-cobacterias o por una causa no infecciosa.

Pacientes de alto riesgoSi los neutrófilos son superiores o iguales a 0,5 � 109/l, de-saparece la fiebre durante dos días consecutivos y los cultivosson negativos suspender la antibioterapia.

Si los neutrófilos son inferiores a 0,5 � 109/l y el pacien-te se encuentra afebril algunos especialistas recomiendancontinuar con tratamiento antibiótico oral hasta que se re-suelva la neutropenia. En los pacientes con neutropeniasmuy prolongadas en las que no se puede prever la recupera-ción hematológica, se considera que tanto los antibióticoscomo los antifúngicos pueden ser retirados tras dos semanasde tratamiento si además de desaparecer la fiebre y no de-


Medicine. 2008;10(21):1419-28 1427

TABLA 2Causas no infecciosas de fiebre

Transfusión: en general produce fiebre en el curso de las 6 horas siguientes

Fármacos: hipersensibilidad o por efecto directoa

Actividad de la enfermedad de base (linfoma, crisis blástica LMC, etc.)

Síndrome de lisis tumoral

Hematomas (cualquiera, aunque principalmente en sistema nervioso central)

Tromboembolismo pulmonar

Infarto esplénico

Insuficiencia suprarrenal (reducción de corticoides, infiltración suprarrenal)

En el trasplante: síndrome del implante y enfermedad injerto contra huéspedaDaunorubicina, citarabina, mercaptopurina, L-asparaginasa, clorambucilo, hidroxiurea,bleomicina, procarbacina; penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, tetraciclinas,glucopéptidos, nitrofurantoína e isoniacida entre otros.LMC: leucemia mieloide crónica.

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1427


tectarse foco clínico el paciente se encuentra bajo observa-ción, no presenta mucositis, ni constantes vitales inestablesni recuento de neutrófilos inferior a 0,1 � 109/l.

Pacientes de bajo riesgoEs razonable retirar el tratamiento antibiótico tras una se-mana afebril si el paciente presenta un buen estado general,pertenecía al grupo de bajo riesgo al inicio del síndrome fe-bril y no se detecta foco clínico.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Maschmeyer G, Haas A. The epidemiology and treatment of infectionsin cancer patients. Int J Antimicrob Agents. 2008;31(3):193-7.

✔2. Sepkowitz KA, Brown AE, Telzak EE, Gottlieb S, Armstrong D. Pneu-mocystis carinii pneumonia among patients without AIDS at a cancer hos-pital. JAMA. 1992;267(6):832-7.

✔3. Santolaya ME, Rabagliati R, Bidart T, Paya E, Guzman AM, Morales R,et al. [Consensus: rational approach towards the patient with cancer, fe-ver and neutropenia]. Rev Chilena Infectol. 2005;22 Suppl 2:S79-113.

✔4. • Raad I, Hanna H, Maki D. Intravascular catheter-related infec-tions: advances in diagnosis, prevention, and management. LancetInfect Dis. 2007;7(10):645-57.

✔5. •• Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE,Calandra T, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobialagents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34(6):730-51.

✔6. Paisley JW, Lauer BA. Pediatric blood cultures. Clin Lab Med. 1994;14(1):17-30.

✔7. Weinstein MP, Reller LB, Murphy JR, Lichtenstein KA. The clinical sig-nificance of positive blood cultures: a comprehensive analysis of 500 epi-sodes of bacteremia and fungemia in adults. I. Laboratory and epidemio-logic observations. Rev Infect Dis. 1983;5(1):35-53.

✔8. Aronson MD, Bor DH. Blood cultures. Ann Intern Med. 1987;106(2):246-53.

✔9. Cockerill FR III, Wilson JW, Vetter EA, Goodman KM, Torgerson CA,Harmsen WS, et al. Optimal testing parameters for blood cultures. ClinInfect Dis. 2004;38(12):1724-30.

✔10. Blot F, Nitenberg G, Chachaty E, Raynard B, Germann N, Antoun S, etal. Diagnosis of catheter-related bacteraemia: a prospective comparisonof the time to positivity of hub-blood versus peripheral-blood cultures.Lancet. 1999;354(9184):1071-7.

✔11. Raad I, Hanna HA, Alakech B, Chatzinikolaou I, Johnson MM, TarrandJ. Differential time to positivity: a useful method for diagnosing catheter-related bloodstream infections. Ann Intern Med. 2004;140(1):18-25.

✔12. Safdar N, Fine JP, Maki DG. Meta-analysis: methods for diagnosing in-travascular device-related bloodstream infection. Ann Intern Med. 2005;142(6):451-66.

✔13. Maschmeyer G. Pneumonia in febrile neutropenic patients: radiologicdiagnosis. Curr Opin Oncol. 2001;13(4):229-35.

✔14. • Link H, Bohme A, Cornely OA, Hoffken K, Kellner O, KernWV, et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutrope-nic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party(AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology(DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fe-ver, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie(ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German CancerSociety). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17.

✔15. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel GE, Fischer B, Begrich M, Milden-berger P, et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bonemarrow and blood stem-cell transplant recipients: use of high-resolutioncomputed tomography. J Clin Oncol. 1999;17(3):796-805.

✔16. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, Casasnovas O, Denning DW, Man-none L, et al. Increasing volume and changing characteristics of invasivepulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomographyscans in patients with neutropenia. J Clin Oncol.2001;19(1):253-9.

✔17. •• Ascioglu S, Rex JH, de PB, Bennett JE, Bille J, Crokaert F, etal. Defining opportunistic invasive fungal infections in immuno-compromised patients with cancer and hematopoietic stem celltransplants: an international consensus. Clin Infect Dis. 2002;34(1):7-14.

✔18. Barnes PD, Marr KA. Risks, diagnosis and outcomes of invasive fungalinfections in haematopoietic stem cell transplant recipients. Br J Haema-tol. 2007;139(4):519-31.

✔19. Lain A, Moragues MD, Ruiz JC, Mendoza J, Camacho A, del PA, et al.Evaluation of a novel enzyme-linked immunosorbent assay to detect im-munoglobulin G antibody to enolase for serodiagnosis of invasive candi-diasis. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(3):318-9.

✔20. Moragues MD, Ortiz N, Iruretagoyena JR, García-Ruiz JC, Amutio E,Rojas A, et al. [Evaluation of a new commercial test (Candida albicans IFAIgG) for the serodiagnosis of invasive candidiasis]. Enferm Infecc Micro-biol Clin. 2004;22(2):83-8.

✔21. Ahmed N, El-Mahallawy HA, Ahmed IA, Nassif S, El-Beshlawy A, El-Haddad A. Early hospital discharge versus continued hospitalization infebrile pediatric cancer patients with prolonged neutropenia: a randomi-zed, prospective study. Pediatr Blood Cancer. 2007;49(6):786-92.

✔22. Turnidge J. Pharmacodynamics and dosing of aminoglycosides. InfectDis Clin North Am. 2003;17(3):503-28.

✔23. Chamilos G, Luna M, Lewis RE, Bodey GP, Chemaly R, Tarrand JJ, etal. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies ina tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period(1989-2003). Haematologica. 2006;91(7):986-9.

✔24. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, Verschakelen J, Lagrou K, Ver-beken E, et al. Galactomannan and computed tomography-based pre-emptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for inva-sive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis.2005;41(9):1242-50.

✔25. • del Palacio A, Alhambra A, Cuétara MS, Pontón J. [Early diag-nosis of invasive fungal infections caused by Aspergillus and otheremerging mycelial fungi]. Rev Iberoam Micol. 2007;24(3):187-97.

✔26. • Sociedad Española de Quimioterapia y Asociación Española deHematología y Hemoterapia. Profilaxis y tratamiento de las infec-ciones fúngicas en el paciente onco-hematológico. Rev Esp Qui-mioterap. 2002;15(4):387-401.

Páginas web

www.cdc.govwww.idsociety.orgwww.nccn.orgwww.seimc.org


1428 Medicine. 2008;10(21):1419-28

05 ACT21 (1419-428).qxp 10/11/08 11:05 Página 1428


Leuco Penico s

Documents

Transcript of Leuco Penico s