Levosimendán en la insuficiencia cardíaca · a recibir infusión de 24 h de levosimendan,...
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Hospital UniversitarioA Coruña
Update en Cardiologia 2016
Fuengirola, Málaga
David Couto Mallón
Unidad de Insuficiencia Cardíaca Avanzada y Trasplante Cardíaco
Hospital Universitario A Coruña
Levosimendán en la
insuficiencia cardíaca
Hospital Universitario Lucus Augusti
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Update en Cardiologia 2016
Fuengirola, MálagaInsuficiencia cardíaca: enfermedad progresiva
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Temporal Trends in Treatment and Outcomes for Advanced Heart
Failure With Reduced Ejection Fraction From 1993-2010:
Findings From a University Referral Center.
Loh J et al. Circulation: Heart Failure. 2013;6:411-419.
n=2507
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Hasta el 7.2% de los pacientes con IC con FEVI deprimida se encuentran en situación de IC avanzada y son menores de 75 años
Miller LW.J Am Coll Cardiol 2013 26; 61:1209-21
Prevalencia de la IC avanzada
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Cirugía de revascularización
DAI/CRT-D
Cirugía valvular
Cirugía de restauración ventricular
Trasplante cardíaco
Dispositivos de asistencia ventricular
Programas de IC
Anemia y déficit de hierro.
Tratamiento inotrópico
Cuidados paliativos
IC avanzada: opciones de tratamiento
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Tratamiento inotrópico en IC
Mortalidad Calidad de vida
•Mejoría en la QoL.
•Optimiza la hemodinámica.
21 estudios, n= 632.
Thackray S. Eur J Heart Fail 2002;4: 515-529
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•Aumentan el AMPc.
•Aumentan el calcio citosólico.
•Aumentan el consumo de O2.
Overgaard CB .Circulation. 2008;118:1047-1056
Catecolaminas Inhibidores-PDE
Inotropos clásicos
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Ponikowski P et al.Eur Heart J. 2016; 37: 2129-200
¿Qué dicen las guías?
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•L-enantiómero del Simendan.
• El equilibrio estacionario se
alcanza a las 5 horas de
infusión contínua.
•Semivida eliminación 1-1.5 h
>90% se une a albúmina
OR-1896• 42% se une albúmina.
• Semivida eliminación 75-80 h.
• Efecto 7-9 días tras infusión
OR-1855
5%
Escasa influencia por afectación
renal y hepática Precaución
Levosimendán: farmacocinética
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Cefalea 8.7%
Hipotensión 6.5%.
Hipopotasemia 5%.
Taquicardia ventricular. Extrasistolia ventricular.
Prolongación del intervalo QT.
Fibrilación auricular.
Insomnio
Insuficiencia cardiaca, isquemia miocárdica
Náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos
Disminución de Hb.
Levosimendán: efectos adversos
Llorens-Soriano et al. Rev Esp Cardiol. 2007;60:878-82
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Fuengirola, MálagaLevosimendán: acción multimolecular
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Se une de un modo Ca-dependiente al dominio N-terminal de la troponina-C.
↑ la afinidad de la troponina-C por el Ca.
Estabilización directa de la conformacióninducida por Ca de la troponina-C.
Magnifica la magnitud de la contracción producida por la troponina-C cuando es activadapor Ca.
Efecto inotrópico positivo sin afectara la relajación diastólica o sin causarsobrecarga citosólica de Ca.
Efecto inotrópico
Antoniades C et al. Pharmacol Ther 2007; 114: 184-197.
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Estimula los canales de K+ dependientes de Ca y voltaje de las células del músculo liso (CML).
Abre los canales de potasio ATP-sensibles de las CML.
Hiperpolarización de las membranasinhibiendo la corriente tipo L de Calcio.
Inhibe la fosfodiesterasa (PDE)
Vasodilatación de la circulación sistémica, pulmonar y coronaria.
Antoniades C et al. Pharmacol Ther 2007; 114: 184-197.
Efecto vasodilatador
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Apertura de los canales de K-ATP de la mitocondria cardíaca.
• Prevención de la sobrecarga de Ca mitocondrial.
• Preservación de los fosfatos de alta energía.
• Restauración y estabilización del potencial de membrana mitocondrial.
Activación de los canales K-ATP sarcolémicoshiperpolarización del potencial de reposo transmembrana.
Reducción de la IL-6 circulante y mediadores solubles de apoptosis.
Inhibición de la producción de citoquinas proinflamatoriasextracardíacas.
Efecto cardioprotector
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Slawsky MT et al. Circulation. 2000;102: 2222-27.
Efecto hemodinámico
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Claes-Hakan B et al. Eur J Heart Fail 2010;12:404–410
Efecto hemodinámico
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Estudio Población Protocolo Variable
primaria
Resultados
LIDOFollath F et
al.Lancet. 2002;
360: 196-202
203 pacientes con
IC grave (FEVI<
35% e IC< 2.5
L/min/m²) y TAs
>85 mmHg
Randomizado, doble-
ciego. Levosimendan 24
μ/kg 10 min seguido 0.1-
0.2 μg/Kg/min 24h vs
dobutamina 5-10
μg/Kg/min
%Pacientes con
↑GC >30% y
↓PCP ≥ 25%
↑ GC y ↓PCP en mayor grado que
dobutamina. (p=0.022).
Mortalidad a 180 días fue 28% en
levosimendan vs 38% en dobutamina
(p=0.0029)
SURVIVE-WMebazaa, A.
JAMA. 2007; 297:
1883-1891
1327 pacientes
con IC
grave(FE<30%) sin
respuesta a
diuréticos y
vasocilatadores.
Randomizeado, doble
ciego, comparando
levosimendan (12 μg/kg
seguido de 0.1–0.2
μg/kg/min durante 24 h)
vs dobutamina (5-40
μg/kg/min durante 24 h ó
mas
Mortalidad a 180
días
↑ supervivencia a corto plazo tras la
infusión de levosimendan pero no a 180
días.
Pacientes tratados con levosimendan
experimentaban más FA (9.1% vs. 6.1%)
y menor empeoramiento de la IC (12.3%
vs. 17%) Reducción significativa del BNP.
REVIVE-IIPacker, M. (2005).
AHA Scientific
Sessions, Dallas,
Texas (Late
Breaking Clinical
Trials II)
600 pacientes con
IC
descompensada,
FEVI <30%, sin
respuesta a
diuréticos y
vasocilatadores.
Multicéntrico,
randomizado controlado
con placebo.
Levosimendan (bolo, 12
μg/kg seguido de 0.1–0.2
μg/kg/min durante 24h)
Evento
combinado:
mejoría de
síntomas,
estancia
hospitalaria y
descenso del
BNP a 5 días.
19.4% mejoraron con levosimendán vs.
14.6% con placebo, p=0.015.
No reducción de mortalidad; más
hipotensión (50% vs. 36%), TV (25% vs.
17%) y FA(8% vs. 2%) en el grupo
levosimendán
CASINOZairis, M. N. et al.
J Am Col Cardiol
2004; 43(5,
Supplement 1),
A206
299 pacientes con
IC descompensada
y bajo gasto
(FEVI<35%)
Doble ciego randomizado
a recibir infusión de 24 h
de levosimendan,
dobutamina o placebo.
Compuesto de
rehospitalización
por IC, deterioro
o muerte
Superioridad del levosimendán vs otros
tratamientos (la mortalidad a 6 meses
fue18% para levosimendán, 42% para
dobutamina y 28.3% para placebo)
Ensayos clínicos
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Fuengirola, MálagaEnsayos clínicos
LIDO (2002) Mejora el GC y la supervivencia
a 6 meses
CASINO (2004) Mejora la supervivencia a 6
meses.
SURVIVE-W (2006) Menos empeoramiento de IC
pero no mejora la
supervivencia a 6 meses
REVIVE-II (2005) Mejora los síntomas pero no
reduce la mortalidad. Más
hipotensión
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REVIVE II: Tensión arterial basal en IC
aguda y mortalidad
Packer M et al. J Am Coll Cardiol HF 2013;1:103–11
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↓ Volumen sistólico.
↓ Gasto cardíaco.
↓ Perfusión sistémica
↓Perfusión renal.
↑ Consumo O2 miocárdico
↑ Tono simpático.
Vasoconstricción.
Taquicardia.
↓ tensión arterial
↑ Sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
↑ Retención de sodio y agua.
↑ Presión venosa↑ Presión capilar pulmonar
↑ Hipoxia.
↑vasoconstricción.
↑inflamación.
↓ Función sistólica.
↓ Perfusión coronaria
Restaurar la
hemodinámica
Optimizar volemia
Cardioprotección
IC: fisiopatología
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•120 pacientes. 24 semanas.
•FEVI ≤35%, 6MWT <350 m, NYHA III-IV, TAS> 100 mmHg.
•6 semanas de tratamiento durante 6 h con dosis de 0.2 μg/kg/min, sin
bolo, en intervalos de 2 semanas en pacientes no hospitalizados.
% p
atients
p = 0.82* p = 0.81*
Levosimendan Placebo
% p
atients
p = 0.79*
p = 0.037*
Mejoría en el KCCQ≥15%
Altenberger J et al. Eur J Heart Fail.2014;16:898-906.
Mejoría en el 6MWT ≥20%
Estudio LevoRep
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Altenberger J et al. Eur J Heart Fail.2014;16:898-906.
Libre de muerte, trasplante cardíaco y reagudización de IC
Estudio LevoRep
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Altenberger J et al. Eur J Heart Fail.2014;16:898-906.
Estudio LevoRep: seguridad
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Levosimendan Intermittent administration in Outpatients: effects on
Natriuretic peptides in advanced chronic HEART failure.
J. Comín-Colet (PI), N. Manito, J. Segovia, J. Delgado, L. Almenar. E. de Teresa, M.G.
Crespo-Leiro, A. Sionis, M. Grau and J. Bruguera for the LION-Heart Investigators.
1
Informed Consent70 patients
Primary End-PointChanges in NT-proBNP
Comparing AUC of NT-proBNP frompre and post 24h infusion levels of NT-proBNP)
Screening1 week
Randomization69 patients
Outpatient Therapy3 months
Follow-up9 months
End of Study
2 3 4 5 6
PROWeek 13
PROWeek 25
Levosimendan0.2μg/Kg/min for 6 hours every 2 weeks
Placebo0.2μg/Kg/min for 6 hours every 2 weeks
Arrhythmia Evaluation(24 h Holter Monitoring)
www.ClinicalTrials.gov identifier NCT 01536132
Lion-HEART
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Efficacy End-Point: Comparison of AUC of NT-proBNP by groups of treatment (*ANOVA)
Placebo N=21
Levosimendan N=48
p-value
AUC of NT-proBNP, mean (SD)
485x103 (508x103)
325x103 (307x103)
0.002*
Cicles of Intermittent Levosimendan
❶ ❷ ❸ ❹ ❺ ❻
pre post
pre post
pre post
pre post
pre post
pre post
P=0.004
Efficacy End-Point: Comparison of mean NT-proBNP by visit (ANCOVA for repeated measures)
p-value
Comparison between subjects 0.123 Comparison within subjects 0.003 Comparison within subjects during follow-up 0.004*
Lion-HEART: resultados
www.ClinicalTrials.gov identifier NCT 01536132
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Hospitalización por IC Muerte por cualquier causa u hospitalización por ICKM curves
Placebo
n=21
Levosimendan
n=48p-value HR (95% CI)*
Heart Failure Hospitalization 14 (67%) 11 (23%) 0.002 0.25 (0.11-0.55)
All-cause Death 7 (33%) 14 (29%) 0.951 0.85 (0.34-2.12)
All-cause Death or Heart Failure
Hospitalization17 (81%) 23 (48%) 0.022 0.39 (0.21-0.74)
www.ClinicalTrials.gov identifier NCT 01536132
Lion-HEART: resultados
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Fuengirola, MálagaLion-HEART: resultados
www.ClinicalTrials.gov identifier NCT 01536132
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Safety Analysis #1: Clinical Adverse Events during follow up by treatment group
Placebo n=21
Levosimendan n=48
p-value
Death, n (%) 7 (33) 14 (29) 0.951 Worsening Heart failure, n (%) 9 (43) 12 (25) 0.231 Acute pulmonary edema, n (%) 0 (0) 2 (4) 0.999 Heart Tx or LVAD implant, n (%) 3 (14) 0 (0) 0.04 Respiratory infection, n (%) 1 (5) 3 (6) 0.999 Other infections, n (%) 0 (0) 3 (6) 0.548 Cardiogenic Shock, n (%) 1 (5) 1 (2) 0.519 Episodes of NSVT*, n (%) 6 (29) 8 (17) 0.393 Episodes of SVT*, n (%) 0 (0) 1 (2) 0.999 Other CV outcomes, n (%) 2 (10) 5 (10) 0.999 Digestive disorders, n (%) 2 (10) 3 (6) 0.636 Any adverse event, n (%) 16 (76) 29 (60) 0.322
Lion-HEART: seguridad
www.ClinicalTrials.gov identifier NCT 01536132
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•Doble ciego, randomizado, controlado.
•Levosimendan sin bolo en infusión de 24h (0.1 μg/kg/min)
cada 30 días durante12 meses (n=70) vs Placebo (n=27).
•Variable primaria: combinado de mortalidad total e ingreso
por descompensación o empeoramiento de IC.
Estudio LAICA : diseño
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Incidencia de ingresos por IC
descompensada o deterioro de IC
Incidencia de muerte
IC descompensada
y muerte
Estudio LAICA : resultados
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Tiempo al primer ingreso por IC
descompensadaTiempo hasta el éxitus
Estudio LAICA : resultados
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Fuengirola, MálagaLevosimendán intermitente: mortalidad
Yi G et al. . Med Sci Monit, 2015; 21: 895-901
RR: 0.40, 95%CI:
0.26–0.63, P<0.0001
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Fuengirola, MálagaLevosimendán intermitente: rehospitalización
Silvotta S et al. ESC Heart Failure 2017 DOI: 10.1002/ehf2.12177
RR = 0.40, 95% CI
0.26 - 0.62, P < 0.001
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• 98 dosis de 12.5 mg de levosimendan.
• 46 pacientes 2.1 dosis/paciente (rango 7-1).
• 1 TV tras la infusión asociada a hipopotasemia.
• 1 dosis se interrumpió por hipotensión.
Entre enero 2016 y mayo 2017:
Puente al trasplante cardíaco
Cuidado paliativo.
Weaning de inotrópicos para pacientes en INTERMACS 3.
Levosimendán en la unidad de IC del CHUAC
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Indicaciones:
• IC avanzada.
• FEVI < 35%.
• y/o NYHA IIIb-IV o INTERMACS 4-6 (se admite INTERMACS 3 para weaning de inotropos).
• y/o hospitalizaciones repetidas por IC (≥ 2 en el último año).
• …a pesar de tratamiento médico óptimo.
Contraindicaciones:
• Eventos adversos previos con la medicación.
• Obstrucción severa del TSVI o enfermedad valvular severa con compromiso hemodinámico.
• TAS < 90 mmHg.
• CrCl < 30 mL/min o insuficiencia hepática grave.
• Torsades des Pointes.
Levosimendán en la unidad de IC del CHUAC
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12.5 mg de levosimendán en 250-500 cc de glucosado 5%.
Infusión de 24-48 horas.
Evitar dosis de carga!!!
Necesidad de:
• Monitorización de TA.
• Monitorización ECG.
• Monitorización de electrolitos.
• Monitorización de diuresis y ajuste de tratamiento diurético.
Mantener β-bloqueantes si es posible.
Interrumpir vasodilatadores si necesario.
Uso simultáneo con dobutamina/dopamina si necesario en pacientes INTERMACS 3.
Levosimendán en la unidad de IC del CHUAC
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Inicio a 0.1 μg/Kg/min (0.05
μg/Kg/min si TAS < 100 mmHg)
TAS < 90 mmHg sintomática
Interrumpir 15’ y reevaluar
TAS < 90 mmHg asintomática
½ dosis (0.05 μg/Kg/min)
90 mmHg> TAS >100 mmHg
AsintomáticaSintomática
Intrerrumpir 15’ y reevaluar
TAS> 100 mmHg
0.1 μg/Kg/min
0.2 μg/Kg/min
TAS >100 mmHg
0.2 μg/Kg/min
30-60’
30-60’
30-60’
30-60’
Levosimendán en la unidad de IC del CHUAC
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El levosimendán tiene efectos positivos en pacientes con IC más allá de su efecto inotrópico
Primer agente inotrópico que ha mostrado aumentar la supervivencia.
La administración intermitente de Levosimendán mejora QoL, reduce las hospitalizaciones por IC y el riesgo de muerte en pacientes con IC avanzada.
Es necesaria una vigilancia estrecha de la TA, ECG y electrolitos durante su administración.
Conclusiones:
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