Liberacion 08 b Is
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Tecnología Farmacéutica
4Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Tema :Estudios de liberación. Ensayos de disoluciónSistema de clasificación biofarmacéutico. BCS. Correlaciones in vitro in vivo. Formas de liberación modificada
Marival BermejoVirginia Merino
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Tema: La liberación como factor limitativo absorciónTema 43. Estudios de liberación
Utilidad e importancia de los estudios de liberación. Metodología de los ensayos de disolución. Aparatos. Velocidad de disolución. Modelos cinéticos. Principales parámetros de disolución. Los ensayos de disolución como ensayos de bioequivalencia: bioexenciones y comparación de perfiles. Correlaciones “ in vitro-in vivo”.
Tema 44 Modulación de la liberaciónControl de la liberación. Mecanismos implicados en la liberación: disolución, difusión, ósmosis, intercambio iónico, erosión. Tipos de sistemas para la liberación controlada. Sistemas monolíticos o matriciales. Sistemas reservorio. Sistemas activados por disolvente. Sistemas controlados químicamente.
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
ObjetivosAl finalizar esta unidad didáctica el alumno debe ser capaz de:
Explicar la utilidad de los ensayos de disolución en el evaluación de formas farmacéuticasDescribir los diferentes aparatos de disolución y sus usosConocer los principales modelos cinéticos para el análisis de perfiles de disoluciónComparar dos perfiles de disolución y establecer su similitudConocer cuando los ensayos de disolución pueden ser utilizados como sustitutos de ensayos de bioequivalencia.Describir las principales variables de un ensayo de bioequivalencia in Vitro.Definir los diferentes niveles de correlaciones in Vitro in VivoDefinir los principales mecanismos de control de la liberación del principio activo
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Utilización de los ensayos de velocidad de disolución
Los ensayos de disolución "in vitro" se utilizan en la industria farmacéutica para dos fines fundamentales:Como parte integral del proceso de control de calidad de la forma farmacéutica.
A.1. Como uno de los ensayos a realizar para controlar el proceso de elaboración.A.2. Para establecer la homogeneidad entre los distintos lotes.
Como indicativo del comportamiento de la forma farmacéutica in vivo, es decir del proceso de disolución en los fluidos gastrointestinales. Como prueba de bioequivalencia in vitro para fármacos Clase 1 y 3.
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Las diferentes normativas de la EMEA y la FDA establecen las condiciones bajo las cuales un ensayo de disolución puede utilizarse para obtener una “bioexención” (“biowaiver”), es decir, la posibilidad de sustituir el ensayo de bioequivalencia in vivo por un ensayo de bioequivalencia in vitro (de disolución).
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Metodología de los ensayos de disoluciónlas condiciones experimentales de los ensayos de disolución son diferentes en función del objetivo deseado.Factores a considerar en el diseño de un ensayo de disolución
Composición del medioTemperaturaAgitaciónDuración, toma de muestras.
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
La velocidad de disolución se puede definir como la cantidad de fármaco que se disuelve en cada unidad de tiempo, a partir de una forma sólida de dosificación condiciones estándar de temperatura, composición del medio e interfase sólido/líquido.El ensayo debe realizarse en condiciones de mínima concentración, condiciones sumidero o de gradiente máximo ("sink" ), de modo que la concentración de fármaco en el fluido de disolución no rebase nunca el 20% de su concentración a saturación
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12Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Uv-Vis Spectrophotometer
Peristaltic Pump
Dissolution medium
Piston Pump
Bead
MeshFilter
GlassMicrofiberFilter
Filter Head
Cylindrical section
Aparato USP 4.Dispositivo de flujocontinuo
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Prueba de Disolución de la USP• Corresponde a un ensayo oficial.
• Originalmente se introdujo para formas farmacéuticas sólidas (comprimidos, cápsulas). Con el tiempo se han incorporado en la monografía de otros productos (gránulos, supositorios, ungüentos, parches transdérmicos, etc.
• La USP define como “Q” al % de fármaco disuelto a un tiempo “t” determinado para medicamentos de liberación convencional y en más de un tiempo para preparados de liberación controlada. Los resultados se expresan en función de la potencia declarada del producto (100%).
• Se acepta un lote de producción si los resultados satisfacen los criterios establecidos en tablas de aceptación de la USP.
Prueba de Disolución de la USP
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Tabla de aceptación para preparados convencionales
FASE NUMERO DE UNIDADES
CRITERIO DE ACEPTACION
S1
6
Cada unidad no es menor que Q+5%
S2
6
El promedio de 12 unidades (S1+ S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-15%
S3
12
El promedio de 24 unidades (S1+S2 +S3) es igual o mayor que Q; no más de dos unidades son menores que Q-15% y ninguna unidad es menor que Q-25%
Q = Cantidad de fármaco disuelto x 100 = % disueltoCantidad declarada
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Estudios de Cinética de DisoluciónLa PRUEBA DE DISOLUCION de Farmacopea no corresponde a un estudio cinético propiamente tal.Corresponde a la determinación de uno o dos puntos experimentales (% disuelto a un tiempo “t”)EL PERFIL DE DISOLUCION completo se requiere para:
• Determinar el orden y la constante de velocidad de disolución (Kd)
• Determinar el tiempo de latencia (TL)• Determinar cambios en el proceso de disolución• Establecer una Bioexención mediante BCS
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Ir a herramientas de cálculo de MB
Modelos con base fisicoquímicaSuperficie sólida constante:
• Orden cero
Superficie variable• Orden uno• Raíz cúbica• Raíz cuadrada
Sin base fisicoquímicaEcuación de Weibull
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Parameter Value Time Amount dissolvedKd(mg^1/3/min) 0.5 11 113.1
Qinf (mg) 500 13 207.6
T0 (min) 10 14 285.415 348.017 397.018 434.219 461.120 479.522 490.923 497.024 499.526 500.027 500.0
26 1.30 28 500.030 500.031 500.032 500.033 500.035 500.036 500.041 500.046 500.051 500.056 500.0
to 20.0
Cubic Root Law
0.0
100.0
200.0
300.0
400.0
500.0
600.0
0 50 100Time (min)
Am
ount
Dis
solv
ed (m
g)
y = 0.5x - 5
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
0 10 20 30 40 50 60time (min)
kd*(
t-to)
[ ]33
33
)(
)(
totKdQQQ
totKdQQQ
−⋅−−=
−⋅=−−
∞∞
∞∞
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Weibull b=1---Primer orden
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
0.00
100.00
200.00
300.00
400.00
500.00
600.00
0 100 200 300 400
tiempo
cant
idad exp
PrimerOrdenPred
weibull
F (SC1-SC2/SC2)*(df2/df1-df2)
Fcalculada 337300.92
Ftabulada 4.41
Fcal<Ftab El modelo mas complejo NO es mejorFcal>Ftab El modelo mas complejo SI es mejor
Conclusion SI es Mejor
Selección del modelo cinético:Suma de cuadrados (SC): F Snedecor.AIC= n*Ln SC +2*PR. Coeficiente correlación exp-predic
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Dissolution curve comparison
Model independent approach:f2 similarity factor
( )
( )
0.52
21
22
1
150 log 1 100
10050 log11
n
t tt
n
t tt
f R Tn
fR T
n
−
=
=
⎧ ⎫⎡ ⎤⎪ ⎪= ⋅ + ⋅ − ⋅⎨ ⎬⎢ ⎥⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭⎧ ⎫⎪ ⎪⎪ ⎪= ⋅ ⎨ ⎬⎪ ⎪+ ⋅ −⎪ ⎪⎩ ⎭
∑
∑
1. Realizar el perfil de disolución de Problema y Referencia (12 unidades).2. Usar los valores medios de los porcentajes disueltos a cada tiempo para calcular el factor f23. valores mayores de 50 (entre 50 y 100) aseguran similitud o equivalencia de las curvas de los dos productos
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A f2 value ≥50 ensures sameness of the two curves. (An average difference between two profiles of 10% at all sampling data points corresponds to an f2 value of 50)
Average difference %
f2
10
100
50
% medio diferencia
2% 5% 10% 15% 20%
F2 83 65 50 41 36
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Only one data point after 85% dissolution of one of the products
Curve comparison
0.0020.0040.0060.0080.00
100.00120.00
0 50 100 150 200 250 300
time (min)
% d
isso
lved
Three to four or more dissolution data points availables
Coefficient of variation of the earlier data points less than 20% and in later data points not more of 10%
Same data points for reference and test
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Time (min) mean% dissolved Ref mean % dissolved Test (R-T)^2 1/n*su5 4.86 7.26 5.75 1.00 1.00 5.75
10 9.52 13.96 19.66 1.00 1.00 19.6615 13.95 20.11 37.98 1.00 1.00 37.9830 25.93 36.21 105.58 1.00 1.00 105.5860 45.14 59.36 201.96 1.00 1.00 201.9645 36.20 49.10 166.38 1.00 1.00 166.3890 59.35 74.07 216.67 1.00 1.00 216.67
120 69.84 83.46 185.46 1.00 1.00 185.46150 77.67 89.51 140.16 1.00 1.00 140.16180 83.47 93.23 95.38 1.00 0.00 0.00210 87.75 95.72 63.51 1.00 0.00 0.00240 90.92 97.28 40.39 0.00 0.00 0.00270 93.29 98.26 24.69 0.00 0.00 0.00
11.00 9.00 1079.59n 9n 9
Correcto( )
0.52
21
150 log 1 100n
t tt
f R Tn
−
=
⎧ ⎫⎡ ⎤⎪ ⎪= ⋅ + ⋅ − ⋅⎢ ⎥⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎩ ⎭
∑ Insertar el número de puntos que deben utilizarse para el cálculo del valor f2. Sólo un punto despues de que una de las formulaciones alcance el 85%. Pasar a cálculos cuando el valor sea el correcto
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Time (min) mean% dissolved Ref mean % dissolved Test (R-T)^25 4.86 7.26 5.75 F2* 47.934
10 9.52 13.96 19.6615 13.95 20.11 37.9830 25.93 36.21 105.5860 45.14 59.36 201.9645 36.20 49.10 166.3890 59.35 74.07 216.67
120 69.84 83.46 185.46150 77.67 89.51 140.16180 83.47 93.23 95.38210 87.75 95.72 63.51240 90.92 97.28 40.39270 93.29 98.26 24.69
n 9( )0.5
22
1
150 log 1 100n
t tt
f R Tn
−
=
⎧ ⎫⎡ ⎤⎪ ⎪= ⋅ + ⋅ − ⋅⎢ ⎥⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎩ ⎭
∑
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J P C= ⋅
PermeabilitySolubility andDissolution rate In vivoLuminal degradation
•Same dissolution profile•Formulation components do not alter permeability or intestinal transit
Amidon GL. Lennernas H. Shah VP. Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12(3):413-20, 1995
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Class IV: LS/LP
Furosemide, Hydrochlorothiazide
Class III:HS/LP
Ranitidine, Cimetidine, Atenolol
Class II:LS/HP
Carbamazepine, Ketoprofen, Naproxen
Class I:HS/HP
Verapamil, ProparanololMetoprolol
Perm
eabi
lity
Volume of aqueous buffer to dissolve the highest dose
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Factores del fármaco: permeabilidad y solubilidad
Factores del fármaco y de la la FF: velocidad de disolución
Magnitudes Adimensionales: An, Do, Dn
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
(2 ) 1 nAaF e− ⋅= −
Absorption number An
res
abs
TAn
T=
A high Permeability value ensures that the drug is completely absorbed during its residence time in intestine. (in absence of formulation factors)
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Solubility: How much is enough?Dissolution and solubility in what?
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
High solubility:When the active substance is highly soluble, the product could be in general exempted from in vivo BE studies.The amount contained in the highest dose strength of an IR product is dissolved in 250 mL of each of three buffers within the range of pH 1-8 at 37ºC (preferably pH 1.0, 4.6, 6.8)
Exemption criteria of IN VIVO studiesUE
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number
D/S Gives the volume necessary to disolvethe given dose of the active substanceDo
250D
DoCs
⎛ ⎞⎜ ⎟=⎜ ⎟⎝ ⎠
Drug solubility
Dose
High solubility ensures that solubility is not likely to limit the dissolution and therefore absorption.
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number
D/Sb
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Dissolution rate: Dn dissolution number
( )23 s res
resdiss
C TDDn TTr ρ
⎛ ⎞⎛ ⎞= ⋅ ⋅ =⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
Diffusivity5*10-6 cm2/s
Particle radius~25μm
Solubility mg/mL
Density~1.2mg/mL
Residence timein small intestine~180 min
Time required forComplete dissolution
Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Dissolution rate: Dn dissolution number
res
diss
TDn
T=
Residence timein small intestine~180 min
Time required forComplete dissolution
Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
EMEA/CPMP and FDA/BCSHigh solubility, pH 1-8 (6.8)Linear and complete absorptionRapid dissolution (T85<30min,pH=1.0,4.6,6.8)Excipients well established (not large doses)Excluded drug with risks of therapeutic failures
High solubility, pH 1-7.5 (6.8)High permeability (Fabs>90%)Rapid dissolution (T85<30min, pH=1.2,4.5,6.8)Excipients currently approved for IR Dosage Forms (FDA Inactive Ingredients List)Non-Narrow Therapeutic Index drugs
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Biowaivers and BCS classes
Class I: High S High P, rapidly dissolving
Low Do<1High AnHigh Dn
Candidate
s for B
iowaiver
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
The main objective of developing and evaluating an IVIVC is to establish the dissolution test as a surrogate for human bioequivalence studies, which may reduce the number of bioequivalence studies performed during the initial approval process as well as with certain scale-up and post approval changes.
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
IVIVC Levels. Correlacion Tipo A Level A correlation is a point to point relationship between in vitro dissolution and the in vivo absorption rate of a drug from the dosage form. A Level A correlation represents a point to point relationship between in vitro dissolution and the in vivo input rate
Fdiss
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Fabs
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Adapted from Sirisuth N and Eddington N .Int. J. Generic Drugs (IVIVC series part III)
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
In vitro Dissolution
0.020.040.060.080.0
100.0120.0
0 100 200 300
time (min)
Am
ount
Rel
ease
d %
In vivo Absorption
0.020.040.060.080.0
100.0120.0
0 100 200 300
time (min)
Am
ount
abs
or. %
Plasma levels
0
10
20
30
40
50
0 100 200 300 400
time(min)
plas
ma
conc
.
IVIVC
Amount dissolved %
0 20 40 60 80 100
Am
ount
abs
orbe
d %
0
20
40
60
80
100
Wagner-NelsonLoo-RiegelmanDeconvolution..
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58Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Preguntas autoevaluación
¿Cuáles son las aplicaciones de los ensayos de disolución?
Cuando se utilizan pruebas de disolución y cuando cinéticas de disolución
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59Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Preguntas autoevaluación
¿Cuáles son las aplicaciones de los ensayos de disolución?
Control de calidad de las FFEvaluación rendimiento in vivo, preformulación, y uso como prueba de bioequivalencia
Cuando se utilizan pruebas de disolución y cuando cinéticas de disolución
Pruebas: control de calidadCinéticas: comparación formulaciones, bioequivalencia
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60Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Preguntas autoevaluación
En que casos se puede realizar el ensayo de bioequivalencia in vitro (disolución)
¿Cuáles son los números adimensionales relacionados con la permeabilidad, solubidad y velocidad de disolución?¿qué representan?
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61Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Preguntas autoevaluciónEn que casos se puede realizar el ensayo de bioequivalencia in vitro (disolución)
A) para fármacos clase 1 en ff de disolución rápidaSi se disponde de una correlacion IVIV validada
¿Cuáles son los números adimensionales relacionados con la permeabilidad, solubidad y velocidad de disolución?¿qué representan?
An, Do, DnAn=tres/tabs; si tiene tiempo de absorberseDo= D/250/Cs; si la dosis se disuelve por completoDn=tdis/tres; si tiene tiempo de disolverse durante el tránsito
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62Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Mencione dos de las cinéticas de disolución más habituales para las formas farmacéuticas de liberación inmediata y su expresión matemática:
Cual es el parámetro utilizado para comparar dos perfiles de disolución
Describa el protocolo para su determinación
Preguntas autoevaluación
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63Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Mencione dos de las cinéticas de disolución más habituales para las formas farmacéuticas de liberación inmediata y su expresión matemática:
Orden uno, raíz cúbica, weibull
Cual es el parámetro utilizado para comparar dos perfiles de disolución, cual es su valor límite para establecer la similitud de los perfiles
F2, factor de similitud o similaridad; los perfiles son similares si f2>50
Describa el protocolo para su determinación
Preguntas autoevaluación
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64Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Describa el protocolo para su determinación
Ensayo disolución sobre 12 unidades de cada producto
Al menos 3-4 muestras
Seleccionar número de puntos para el calculo (solo uno después del 85% disuelto)
Aplicar ecuación. Si f2>50 perfiles similares
Preguntas autoevaluación
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65Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo
Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Liberación modificadaDefiniciones, nomenclaturaVentajas e inconvenientes
•Formas de cesión repetida•Formas cesión retardada•Formas liberación prolongada:
•cesión sostenida
Algunas de las figuras incluidas en este archivo se han tomado de:S. Choe, M Bermejo, G Amidon “Biofarmacia Moderna” V.5.04 n castellano. TSRLinc. http://www.tsrlinc.com/mbindex.htm
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Tema: Liberación como factor limitativo absorciónFormas FarmacFormas Farmacééuticas de Cesiuticas de Cesióón Modificadan Modificada
Conc
entr
ació
n
Tiempo
plas
mát
ica Intervalo
terapéutico
Formas farmacéuticas convencionales-vía oral
dosis
Formas de cesión repetida
Tiempo
Conc
entr
ació
npl
asm
átic
a
dosis
Tiempo
Conc
entr
ació
npl
asm
átic
a
Formas de cesión prolongada-sostenida
dosis
Formas de cesión retardada
Tiempo
Conc
entr
ació
npl
asm
átic
a
dosis
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Ventajas•Mejor control niveles plasmáticos: no hay fluctuaciones (picos y valles)•Reduce la incidencia y severidad de los efectos secundarios (asociadosa las fluctuaciones de niveles de las formas convencionales)•Mejorar el cumplimiento (menos administraciones)•Reducir la irritación en el lugar de absorciónInconvenientes:•Limitadas por el tiempo de tránsito•No adecuadas para todos los fármacos•Peligro de liberación brusca de toda la dosis contenida en la FF.•Interrupción de la terapia (ventaja o inconv. Según vía administración)•Diseñadas con parametros cinéticos medios poblacionales.•Mayor coste de diseño y producción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Formas de administración oral
Comprimidos efervescentes…liberación antes de administrar…..el fármaco se toma disueltoComprimidos masticablesComprimidos sublinguales….absorción en la bocaFormas recubiertas
Dobles comprimidosSistemas matricialesSistemas OROS Liberación modificada
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
•Métodos por RecubrimientoFormas de acción repetida: dobles comprimidosGránulos de ≠ tiempos de disgregaciónGránulos y/o comprimidos con membranas difusoras
•Métodos por incorporación en matrizMatrices HidrófobasMatrices HidrófilasMatrices no erosionables
•Métodos por intercambio iónico
•Sistemas o Dispositivos terapéuticos
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Ejemplos de formas recubiertas
Cápsulas con gránulos de distintos perfiles de liberación
Resaid®: fenilpropanolamina y clorfeniramina (descongestionante y antihistamínico)
Gránulos verdes, rojos y blancos dentro de una misma cápsula.Cada recubrimiento presenta diferentes características:-Liberación inmediata,-Liberación intermedia-Liberación más lenta.
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Ejemplo de doble comprimido
Proventil ® repetabs (albuterol): asma,Chlor-Trimeton (clorfeniramina): antihistamínico
Dos dosis que se liberan a distintos tiempo
Proventil: núcleo 2 mg of albuterol recubiertos que liberan después de 6 h de la ingestión2 mg en la superficie, liberación inmediata
Doble comprimido repetab
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Matriz hidrófoba
Matriz reticulada no erosionable
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Matrices Hidrófilas:•Con elevada proporción de sustancias hidrófilas gelificables: ej carbopol, éteres de celulosa•Secuencia
•Farrmaco superficial se cede con rapidez•Formación de una capa de gel alrededor del comprimido•Difusión del fármaco en la capa de gel•Disolución progresiva gel y gelificación de nuevas capas
•Sustancias solubles: Incrementan velocidad cesión (por formar canalículos (lactosa, manitol)•Sustancias insolubles: Disminuyen la velocidad de cesión por dar mayor consistencia al comprimido (fosfato cálcico, silicatos)
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
A. Flotantes: de densidad inferior a 1 (< jugo gástrico 1.004-1.014)•Para ajustar la densidad: adición de sustancias hidrófobas de densidad inferior; ej: alcohol cetílico mirístico, esteárico, mono y diestearato de glicerilo, aceites hidrogenados.
La flotabilidad es el resultado del aumento del volumen por hidratación del polímero y por la porosidad del comprimido no hidratado (que depende en parte de la fuerza de compresión)
B. MulticapaCapas de carboximetilcelulosa con el fármaco + capas de carboximetilcelulosa reticulada (es insoluble). En el tracto gastrointestinal las capas reticuladas gelifican y se hinchan formando una membrana coloidal que regula la cesión del principio activo
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
VARIANTES:FLOTANTES: de densidad inferior a 1 (< jugo gástrico 1.004-1.014)
1 comprimido normal
2 comprimido flotante
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
C. Bioadhesivos:Polímeros bioadhesivos:•Molécula flexibles•Con numerosos grupos hidrofílicos•Se esponjan en medio líquido•Las cadenas de polímero difunden a traves de las moléculas de mucina y forman puentes de hidrógeno: biomucoadhesion•Ejemplos: Carboximetilcelulosa.carbopol, alginato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa.
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
BIOADHESIVOS:Polímeros bioadhesivos:
Molécula flexibles, con numerosos grupos hidrofílicos y que se esponjan en medio líquidoLas cadenas de polímero difunden a traves de las moléculas de mucina y forman puentes de hidrógeno: biomucoadhesion
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Métodos basados en el Intercambio IónicoPara fármacos de naturaleza iónica que se unen a resinas de intercambio iónico a partir de las cuales son liberados en el tracto gastrointestinal por intercambio con los iones de los fluidos intestinalesResinas: ej: copolímeros de estireno y divinilbenceno
Fármacos Catiónicos:ClNa+ Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-NaClH+ Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-H
Fármacos Aniónicos:ClNa + Resina-N(CH3)3
+-Farmaco ⇔ Fármaco-Na + Resina-N(CH3)3+-
ClClH + Resina-N(CH3)3
+-Farmaco ⇔ Fármaco-H + Resina-N(CH3)3+-Cl
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Las partículas de Resina-Fármaco (40-150 mm) se recubren y granulan con una película de polímero (ej etilcelulosa+plastificante) para mejorar el control de la liberación. (Penkinetic)La velocidad de cesión depende de:Porosidad resina (-,-), Tamaño de partícula( -,+)y de la fuerza iónica del medio(+,+).
INTERCAMBIO IÓNICO
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Sistemas o Dispositivos TerapéuticosSon dispositivos que ceden el principio activo de modo continuo en una cantidad fija predeterminada (orden cero) durante un periodode tiempo fijo.
•Reservorio de fármaco+coadyuvantes•Elemento de control•Fuente de energía•Superficie o abertura de salida
Ejemplo para la via oral: Bombas OROS
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Acción Sistémica: Vía OralBomba osmótica simple: OrosR, GitsR
(Oral Release Osmotic System, GastroIntestinal Therapeutic System)•Nucleo osmóticamente activo•Membrana Semipermeable: ej triacetato de celulosa•Orificio calibrado en la membrana
Membrana: semipermeable (permite el paso del agua) y rígidaParámetros a controlar:
•Diámetro del orificio (200-400μm)•Grosor y naturaleza de la membrana •Contenido osmótico del núcleo.
La velocidad de cesión permanecerá constante mientras la solución de principio activo sea saturada
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Acción Sistémica: Vía OralBomba osmótica simple: OrosR, GitsR
1. El agua del tracto gastrointestinal penetra a través de la membrana semipermeable.El flujo es constante y depende del espesor y permeabilidad de la membrana y de la presión osmótica del reservorio.2. En el reservorio se forma una solución saturada3. La presión hidrostática generada en el interior del reservorio produce la liberación de la solución saturada a través del orifico a velocidad constante4. La liberación se produce a velocidad constante mientras quede remanente de sustancia no disuelta en el reservorio.5. Cuando se agota, la solución de fármaco se diluye y la velocidad de cesión disminuye.
tiempo
Q
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Acción Sistémica: Vía OralBomba osmótica : OrosR Push-PullAdecuada para sustancias muy solubles o de escasa solubilidad que se administran como suspensión.El interior consta de dos compartimentos separados por una membrana flexible. El compartimento superior (o interno) contiene el fármaco en solución o en suspensión y comunica con el orificio de salida.El compartimento inferior o externo contiene el agente osmótico sólido
Orificio calibrado
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
SISTEMAS O DISPOSITIVOS TERAPÉUTICOS
Bomba osmótica simple-Sistemas OrosR
Ejemplos:ADALAT-OROS®: Nifedipino
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
Bomba osmótica- Sistemas Push-PullR
Procardia®:Nifedipino, Oros push-pull
SISTEMAS O DISPOSITIVOS TERAPÉUTICOS
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Tema: Liberación como factor limitativo absorción
www.elan.com/EDT/oral_controlled_release/