Malaltia arterial i controvèrsies en el tractament …³n auricular no valvular con riesgo moderado...
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NOUS ANTICOAGULANTS I
FIBRIL.LACIÓ AURICULAR
Dra. Sònia Jiménez
Área d Urgències
Hospital Clínic
Malaltia arterial i controvèrsies en el tractament
antitrombòtic
FA “epidemia mundial”
Go AS, et al. ATRIA Study. JAMA 2001; 285 (18): 2370-75
Lip GY. Heart 2007
Miyasaka Y, et al. Circulation 2006
PREVALENCIA 0.95%
INCIDENCIA 3.98/1000/AÑO
FA en los SU
78. 787 visitas
15.238 EKG
871 FA > 18 años
866
PREVALENCIA 1.1 %
PREVALENCIA 5.7 %
Scott FA, et al. Stroke 2002; 33: 2664-9
Edad media 74.5 12.9
Varón/mujer % 43/57
La prevalencia de FA
en los SU es
significativamente
superior a la de la
población general
FA e ictus
4
2,63,3
4,5
0123456789
10
50-59 a 60-69a 60-79a 80-89a
RR ictus en pacientes con FA
FA e ictus
FACTOR DE RIESGO RIESGO RELATIVO
Antecedentes ictus o AIT 2.5
Diabetes Mellitus 1.7
HTA 1.6
Insuficiencia cardiaca 1.4
Edad avanzada 1.4
Factores de riesgo para ictus i embolismo
sistémico en pacientes con FA no valvular
AHA Guidelines 2006
FA e ictus
Medi C, et al. Stroke 2010; 41: 2705-13
FA e ictus
Alto riesgo
Riesgo intermedio
Bajo riesgo
ESC Guideliness 2010
FA y AVK: Eficacia
• Reducción del RRR en 2/3 tercios.
• Eficacia extraordinaria.
• NNT = 32.
• AVK previenen ictus graves/fatales.
Singer DE, et al. CHEST 2008; 133: 546S-92S
FA y AVK: Seguridad
Tasas de sangrado mayor 0.4%-2.6% por año
Tasas de sangrado menor 15.4% por año
Schulman S, et al. CHEST 2008; 133: 257S-98S
FA y AVK: Seguridad
Asociado a un incremento de 5 a 10 veces.
Tasas HIC del 1%/año
En estudios recientes 0.3-0.6%/año
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
Hart RG, et al. Stroke. 2005; 36: 1588-93
FA y AVK: Seguridad
Hylek EM, et al. Circulation 2007; 115: 2689-96
Incidencia hemorragia mayor
FA y AVK: Seguridad
Hart RG, et al. Stroke. 2005; 36: 1588-93
FA y AVK
Intensidad óptima de anticoagulación
AHA Guidelines 2006
La relación entre la dosis de AVK y la respuesta terapéutica
viene determinada por:
FACTORES GENÉTICOS
a) Mutación de genes que codifican para enzimas del
citocromo P450 2C9.
b) Resistencia genética al acenocumarol (VKORC).
c) Mutación propéptido del factor IX.
FACTORES AMBIENTALES
Dieta
Fármacos
Patologías.
Inconvenientes AVKCONTROL INR
Inconvenientes AVK
Factores genéticosCONTROL INR
Dieta
• Dietas ricas / pobres en vitamina K. Ante
cualquier cambio dieta avisar al centro de
control. Mantener una dieta equilibrada.
• Plantas medicinales.
Fármacos
Múltiples fármacos interaccionan. Algunos
potencian y otros inhiben su acción.
Patologías
Hepatopatía crónica.
Hipertiroidismo.
Estados febriles.
Diarrea.
Inconvenientes AVK
Factores ambientalesCONTROL INR
Inconvenientes AVK
25
66
9
3844
18
0
10
20
30
40
50
60
70
<2.0 2.0-3.0 >3.0
Ensayo clínico Vida real
Porcentaje de pacientes
con indicación de AVK
bajo tratamiento
Kalra L, et al. BMJ 2000; 320: 1236-9
INR EN LA VIDA REAL
Inconvenientes AVK
Ansell J, et al. ISAM. J Thromb Thrombolysis 2001; 23: 83-91
INR EN LA VIDA REAL
Inconvenientes AVK
PACIENTES ANTICOAGULADOS 500.000 (1.3-1.5%)
INCREMENTO ANUAL DEL 20%
-Aumento de la supervivencia.
-Aumento indicaciones.
INDICACIONES
FA 44%
Prótesis valvulares 18%
ETV 16%
Cardiopatías 14%
Otras 8%
FRECUENCIA MEDIA DE CONTROL: 10/año
MODALIDAD DE CONTROL HABITUAL: unidades hospitalarias especializadas por
médicos especialistas en Hemostasia.
PROBLEMA ASISTENCIAL:
-Largas esperas.
-Desbordamiento de los servicio de Hemostasia.
-Obligada disminución de la frecuencia de control.
Noya MS, et al. Haematologica 2001
Anticoagulante ideal
-Oral (dosis única).
-Dosis/ respuesta lineal.
-Acción rápida.
-Antídoto eficaz.
-No control biológico.
-No interacciones con dieta/fármacos.
-No reacciones adversas.
-Amplio rango de indicaciones.
-No control genético.
-Eliminación no renal.
-Seguro embarazo, infancia y vejez.
-Coste asumible.
INHIBIDORES IIa DIRECTOS
XIMEGALATRAN
DABIGATRAN
INHIBIDORES Xa DIRECTOS
RIBAROXABAN
APIXABAN
ENDOXABAN
BETRIXABAN
OTAMIXABANINHIBIDORES Xa INDIRECTOS
IDRAPARINUX
IDRABIOTAPARINUX
Nuevos anticoagulantes
Nuevos anticoagulantes
ESTUDIO FÁRMACO ACCIÓN VS n RESULTADOS
SPORTIF Ximegalatran Inh IIa AVK 7.329 +/-
(hepatotoxicidad)
AMADEUS Idraparinux Inh iXa AVK 4576 +/- (hemorragia)
RE-LY Dabigatran Inh IIa AVK 18.113 +/+
ROCKET Rivaroxaban Inh Xa AVK 14.000 2010
ARISTOTLE Apixaban Inh Xa AVK 18.183 2012
AVERROES Apixaban Inh Xa AAS 5600 +/+
ENGAGE Endoxaban Inh Xa AVK 16.500 2013
ENSAYOS FASE III
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
Diana IIa Xa Xa
Administración Oral x 2 Oral x 1 Oral x 2
Prodroga Sí No No
Biodisponibilidad 6% 80% 58%
Tiempo inicio 30 -3h 2-3h 3h
Vida media 8h 9h 12h
Excreción renal 80% (ccreat >20) 66% (ccreat >15) 25%
Excreción GI 6% 28% 75%
Unión proteínas 35% 90%
Interacciones QuininaRifampicina, carbamacepina, fenobarbital
Ketaconazol, itraconazol, fluconazol,
antiretrovirales
Alargamiento INR No Ligero
Alargamiento TTPA No o ligero Ligero
FARMACOCINETICA
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN
Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus
o embolia sistémica (al menos un factor de riesgo adicional)
R
Warfarina
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)
N = 6000
Dabigatrán etexilato
110 mg dos veces al día
N = 6000
Dabigatrán etexilato
150 mg dos veces al día
N = 6000
• Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina
• Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y medio de 2 años
• Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica. Hemorragia
grave
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN: Eficacia
0.91 (0.74-1.11)
<0.001 para no
inferioridad
Dabigatran 110
Vs
warfarina
0.66 (0.53-0.82)
<0.001 para no
inferioridad
<0.001
superioridad
1.69%/año1.11%/año1.53%/añoIctus o
embolismo
sistémico
Dabigatran 150
Vs
warfarina
WarfarinaDabigatran
150
Dabigatran
110
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN: Seguridad
1.50 (1.19-1.89)
<0.001
1.10 (0.86-1.10)
0.43
1.02%/año1.51%/año1.12%/añoHemorragia GI
0.40 (0.27-0.60)
<0.0001
0.31 (0.20-0.47)
<0.001
0.74%/año0.30%/año0.23%/añoHemorragia
intracraneal
0.93 (0.81-1.07)
0.31
0.80 (0.6-0.93)
0.003
3.36%/año3.11%/año2.71%/añoSangrado
mayor
Dabigatran 150
Vs
Warfarina
Dabigatran 110
Vs
Warfarina
WarfarinaDabigatran
150
Dabigatran
110
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN: Efectos adversos
5.811.311.8Dispepsia
172121Abandono 2º año
101615Abandono 1ºaño
WarfarinaDabigatran 150Dabigatran 110
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN
Nuevos anticoagulantes
1. Valvulopatía hemodinámicamente significativa o prótesis valvular.
2. Ictus grave, discapacitante en los 6 meses previos o cualquier ictus <14d.
3. Riesgo aumentado de hemorragia:
a. Cirugía <1 mes.
b. Cirugía planificada en 3 meses.
c. Historia de hemorragia intracraneal, intraocular, espinal, retroperitoneal
o intraarticular no traumática.
d. Hemorragia gastrointestinal <1 año.
e. Úlcera gastroduodenal <30 días.
f. Diátesis hemorrágica.
g. Fibrinolítico <48h.
f. HTA mal controlada (>180/100 mmHg).
g.Tu reciente o RTx <6 meses i expectativa vida <3 anys).
Ezekowitz MD, et al. Am Heart 2009; 157: 805-10
DABIGATRAN: limitacionesCRITERIOS EXCLUSIÓN
Nuevos anticoagulantes
4. Contraindicación a la warfarina.
5. Causas reversibles de FA.
6. Ablación de venas pulmoares o cirugía programada.
7. Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina 30 mL/min).
8. Endocarditis infecciosa activa.
9. Enfermedad hepática activa.
a. Elevación persistente de ALT, AST, FA > 2xULN.
b. Hepatitis C activa (RNA VHC).
c. Hepatitis B activa.
d. Hepatitis A activa.
10. Mujeres embarazadas o que rechacen contracepción.
11. Anemia (<10 g/mL) o trombocitopenia (< 100 x 109/L).
12. Pacientes que desarrollaron hepatotoxicidad con ximegalatran.
DABIGATRAN: limitaciones
Nuevos anticoagulantes
13. Pacientes en ensayo previo < 30 días.
14. A criterio del investigador.
¿Pacientes mayores de 75/80 años?
¿Pacientes con insuficiencia renal?
¿Pacientes con pesos extremos?
¿Pacientes gestantes o lactantes?
¿Pacientes pediátricos?
DABIGATRAN: limitaciones
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN: limitaciones
Product Monograph. Canada Octubre 2010
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN: limitaciones
Product Monograph. Canada Octubre 2010
Nuevos anticoagulantes
Wallentin L, et al. The Lancet 2010; 376: 975-83.
No se observaron interacciones significativas entre la calidad del
INR y la prevención del ictus o embolismo sistémico o el desarrollo
de HIC con ninguna de las dos dosis de dabigatran.
DABIGATRAN: limitacionesVS CALIDAD INR
Nuevos anticoagulantes
Wallentin L, et al. The Lancet 2010; 376: 975-83.
Se produjo una interacción significativa entre la calidad del INR y
el sangrado mayor cuando se comparó la dosis de 150 con
warfarina, con menos sangrados en relacion a cTTR bajos y
sangrados similares con cTTR altos.
Con la dosis de 110 se produjeron menos sangrados
independientemente del INR.
DABIGATRAN: limitaciones
Nuevos anticoagulantes
DABIGATRAN: farmacoeconomía
WARFARINA DABIGATRAN 110 DABIGATRAN 150
QALYs 10.28 10.70 10.84
Costes totales 143.193 164.576 168.398
Coste /efectividad
Incremental
por QALY
51.226 45.372
Freeman JV, et al. Ann Intern Med 2010
Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus
o embolia sistémica
R
Warfarina
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)Rivaroxaban
20 mg una vez al día
• Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina
• Seguimiento mínimo de 14 meses, total de 40 semanas.
• Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica
Nuevos anticoagulantes
RIVAROXABAN
Doble ciego, doble enmascaramiento
RIVAROXABAN WARFARINAIctus y embolismo
sistémico1.71%/año
188 pacientes
2.16%/año
241 pacientes
p<0.001
Hemorragia mayor y
menor14.9%/año 14.5%/año p=0.442
Hemorragia mayor 3.6%/año 3.5%/año p=0.576
Hemorragia
intracraneal0.5%/año 0.7%/año p=0.017
Hemorragia mortal 0.2%/año 0.5%/año p=0.003
Nuevos anticoagulantes
RIVAROXABAN
Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus
o embolia sistémica
R
AAS (81-324 mg/día) Apixaban 5mg,
Dos veces al día
• Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina
• Seguimiento mínimo de 14 meses, total de 40 semanas.
• Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica
Nuevos anticoagulantes
APIXABAN
Doble ciego, doble enmascaramiento
Nuevos anticoagulantes
APIXABAN
APIXABAN AAS HR pIctus y embolismo
sistémico1.7%/año 4.0%/año 0.43
(IC 95%0.30-
0.62)
<0.0004
Hemorragia mayor 1.5%/año 1.2%/año 1.26
(IC 95%0.42-
3.17)
0.79
Hemorragia
intracraneal0.5%/año 0.4%/año 1.19
(IC95%0.53-
2.26
0.43
CONCLUSIONES
•La FA será una entidad muy prevalente en los próximos
años, por lo que los inconvenientes de los AVK para la
prevención del ictus en estos pacientes se incrementarán
considerablemente.
•Parece que finalmente disponemos de nuevos fármacos
anticoagulantes de administración oral, de inicio de acción
rápido, con relación dosis respuesta lineal que no
requieren monitorización.
• Han demostrado no ser inferiores al tratamiento
estándar y algo más seguros.
CONCLUSIONES
•Sin embargo, la evidencia científica todavía es muy
escasa.
• Se plantean dudas relacionadas con la adherencia,
grupos/situaciones especiales y con los costes/efectividad
incrementales que generan.
•Se augura larga vida al Sintrom.
TREBOL DULCE
VARIEDAD: Melilotus officialis