Manejo Clinico Hepatitis C . 02.07.2015

Hepatitis C. Cuadro clnico, manejo y

tratamiento

Francisco Zamora Vargas

Unidad de Infectologa

Servicio Medicina Interna

Centro Asistencial Barros Luco Trudeau

Departamento de Epidemiologia

Departamento de Enfermedades Transmisibles

PREVENCIN DE INFECCIN VHC

La forma ms comn de transmisin del VHC es la exposicin percutnea a la sangre:

Las agujas contaminadas y otros elementos relacionados con el uso de drogas causa la mayora de las infecciones por VHC en los pases desarrollados.

El trasplante de rganos de donantes infectados casi siempre produce la infeccin en los receptores seronegativos y en los receptores seropositivos puede provocar sobreinfeccin por una segunda cepa viral


La forma ms comn de transmisin del VHC es la exposicin percutnea a la sangre:

Los tatuajes, mordeduras humanas y terapias tradicionales (acupuntura, rituales de escarificacin) pueden asociarse con la infeccin por VHC

Los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados produce la transmisin en el 1 al 7% de los casos. El riesgo de transmisin del VHC es intermedio (1,8%) entre el de la transmisin del VIH (0,3%) y el del VHB (30%)


La transmisin sexual no ha sido comprobada. Los datos disponibles sugieren que la transmisin del

VHC durante el contacto sexual es posible, pero de forma infrecuente.

La asociacin entre el comportamiento sexual y la infeccin por VHC es mucho ms dbil que en las infecciones por VIH y VHB

La transmisin vertical es poco frecuente. Transmisin perinatal 0-8%, aunque se desconoce el

momento de la trasmisin

Se ha detectado RNA del VHC al mes del nacimiento en nios que no eran alimentados con leche materna y que nacieron por cesrea, lo que sugiere que al menos en algunas ocasiones existe transmisin intrauterina

Exmenes de rutina en la evaluacin de

pacientes con hepatitis C

Tipo de examen Examen Comentarios

Confirmacin y

caracterizacin de la

infeccin

VHC ARN cualitativo (PCR) Confirmacin de la infeccin

VHC ARN cuantitativo (carga viral)

Base de comparacin previo a la

terapia. Resultado en menos de

una semana

Genotipo viral Necesario para planificar tipo y

duracin de la terapia

Evaluacin de la

enfermedad heptica

Hemograma con recuento de

plaquetas

Trombocitopenia sugiere cirrosis

e hipertensin portal

SGOT, SGPT, GGT, fosfatasas

alcalinas

Transaminasas normales no

contraindican tratamiento

Bilirrubina total y directa,

albuminemia, protrombina

Bilirrubina elevada o

hipoalbuminemia indican

disfuncin heptica significativa

Creatinina, glicemia Parte de la evaluacin general

Exmenes de rutina en la evaluacin de

pacientes con hepatitis C

Tipo de examen Examen Comentarios

Evaluacin de la fibrosis

heptica

Ecotomografa abdominal Puede sugerir cirrosis

TAC o RNM de abdomen En caso de encontrarse lesiones

focales hepticas

Biopsia heptica Mtodo tradicional de evaluar fibrosis

heptica

Mtodos no invasivos de

evaluacin de la fibrosis hep.

(Fibroscan, ARFI, Fibrotest, APRI)

Pueden reemplazar a la biopsia

heptica

Coinfecciones

IgG anti-hepatitis A Si es negativo, vacunar

HBsAg Descartar hepatitis B

Anti-HBc total Evaluar inmunidad, si es negativo,

vacunar

Serologa VIH Descartar coinfeccin con VIH

Serologa Chagas En caso de exposicin sangunea

Seguridad del

tratamiento

Test de embarazo En mujeres en edad frtil

Electrocardiograma En mayores de 50 aos

TSH El interfern puede exacerbar

patologas tirodeas

Fondo de ojo

En diabticos, hipertensos, pacientes

mayores de 50 aos para descartar

retinopata

Tasa de notificacin y mortalidad de Hepatitis C

en Chile. 1997-2012

Tasa especifica de notificacin de Hepatitis C, segn

sexo y grupo de edad. Chile. 2013

*Mortality rates = HBV, HCV, HIV listed as cause of death

Because decedent can have multiple causes of death, a record listing more than 1 type of infection was counted for

each type of infection

Mortality Rates in the US, 1999-2007

Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278

7

6

5

4

3

2

1

0

Rate

per

100,0

00 P

Y*

Yr

Hepatitis B

Hepatitis C

HIV

tratamiento farmacolgico

Es una enfermedad curable cuya evolucin natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto econmico y en la vida del paciente

Infeccin aguda

Infeccin crnica

Cirrosis compensada

Cirrosis descompensada

Hepatocarcinoma

Hemorragia por varices

Encefalopata heptica

Ascitis

Trasplante

Fallecimiento

1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

6 meses 1-2 aos hasta 10-20 aos 20 30 aos

Curacin

El objetivo del tratamiento es erradicar la infeccin por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la

enfermedad heptica relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamacin, fibrosis, cirrosis,

hepatocarcinoma, y la muerte. 1

Porqu es necesario tratar la Hepatitis C?

Que pasaba en el mundo

hasta el 2014?

Aumento de la SVR de VHC G1

Jacobson IM. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:921-930.

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

Aumento de eficacia en falla previa,

especialmente relapsers y partial

Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos

54/64 n/N= 3/30 12/38 68/81 11/25 1/10 3/17 19/24 1/19

No, mnima o fibrosis

portal

Fibrosis en puente

o cirrosis

Estado

PR48

T12/PR48

RV

S (%

)

1/18 9/29 13/43

INCIVO (telaprevir) EU SmPC

RVS, considerado cura virolgica, se define como ARN-VHC

Recaedores Respondedores

Parciales Respondedores

Nulos

2/10 n/N= 58/77 12/38 59/79 0/5 23/42 2/23 18/38 3/10 6/13


portal (F0F2)

Estado

PR48

BOC RGT

SVR

(%

)

15/18 11/22

Fibrosis en puente / cirrosis

(F3/F4)

Excluidos del RESPOND-2

BOC44/PR48

Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

Efectividad de los Tratamientos hasta 2014

BOCEPREVIR (Nunca se us el Chile)


portal (F0F2)

Fibrosis en puente / cirrosis

(F3/F4)

Contraindicaciones para uso de tto antiviral con

Peg IFN + RBV + I. Proteasa de 1 Generacin (2013)

Contraindicaciones de tratamiento antiviral

Comorbilidad significativa

Depresin grave no tratada

Trasplante de rgano slido (no hgado)

Enfermedades autoinmunes no controladas

Embarazo o riesgo de embarazo

Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales

Citopenia significativa:

Anemia (Hb < 10 g/dL)

Neutropenia (RAN < 1000/uL)

Trombocitopenia (< 60.000/uL)

Cirrosis descompensada:

Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopata portal o hemorragia

variceal

Plaquetas

Treatment prioritization within the

EASL guidelines

Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;93338.

Transporte y liberacin Unin del receptor del VHC

y endocitosis

Fusin y desenvoltura

ARN (+)

Traduccin y procesamiento de poliprotenas

INHIBIDOR DE

PROTEASA

1

1. INHIBICIN TEMPRANA

con un inhibidor de la proteasa NS3/4A

del VHC

GOLGI RE

RE

DAAs: Tres mecanismos de accin en fases

diferentes del ciclo de replicacin del VHC

Inhibidores de la Proteasa (NS3/4A)

PREVIR

1 Generacin

Telaprevir

Boceprevir

2 Generacin

Simeprevir (Jansen)

Asunaprevir (BMS)

Paritaprevir (Abbvie)

Grazoprevir (MSD)

G1

Pangenotipico



y endocitosis


ARN (+)

Replicacin del ARN

INHIBIDOR DE

POLIMERASA


INHIBIDOR DE

PROTEASA

1



del VHC

GOLGI RE

RE

2

2. INHIBICIN A MITAD DEL CICLO

DE VIDA

con un inhibidor no nuclesido de la polimerasa NS5B

DAAs: Tres mecanismos de accin en

fases diferentes del ciclo de

replicacin del VHC

Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)

Anlogos de Nucle(t)idos BUVIR

Sofosbuvir (Gilead), VX 135:

Pangenotipico

Elevada Barrera Genetica

Moderada/Alta Potencia

Muy baja toxicidad

Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)

NO-NUCLEOSIDOS BUVIR

Dasabuvir (Abbvie)

Beclabuvir (BMS)

Genotipo 1 y 4

Bajsima Barrera Gentica

Baja/moderada Potencia



y endocitosis


ARN (+)

Ensamblaje del virin

Replicacin del ARN

INHIBIDOR DE

POLIMERASA


INHIBIDOR DE

PROTEASA

3

3. INHIBICIN A MITAD/FINAL DEL CICLO DE

VIDA

con un inhibidor de NS5A del VHC

NS5A: FUNDAMENTAL PARA LA REPLICACIN, ENSAMBLAJE Y SALIDA

DEL VHC

1



del VHC

GOLGI RE

RE

2

2. INHIBICIN A MITAD DEL CICLO

DE VIDA

con un inhibidor no nuclesido de la polimerasa NS5B

DAAs: Tres mecanismos de accin en fases

diferentes del ciclo de replicacin del VHC

Inhibidor de la NS5A

asvir

Daclatasvir (BMS)

Ledipasvir (Gilead)

Ombitasvir (Abbvie)

Elbasvir (MSD)

Pangenotipico

Baja Barrera Gentica

Alta Potencia

Telaprevir

Boceprevir

-------------------

Simeprevir

Asunaprevir

Paritaprevir

Grazoprevir

Daclatasvir

Ledipasvir

Ombitasvir

Elbasvir

Samatasvir

Dasabuvir

Beclabuvir

Comparacin entre las Clases de DAA

Combinacin de la Terapia Antiviral

IFN Free or Containing regimenes within the EASL

guidelines

Treatment options 2015 in the EASL recommendations

Gua clnica: Manejo y tratamiento de la

Infeccin Crnica por VHC. CHILE 2015

Indicaciones de tratamiento de la infeccin

por VHC

Tratar Evaluar Esperar

Naive F3, F4 Respuesta nula previa F3, F4

(usar lead in) Respuesta nula F0-F1

Recada F3, F4 Naive o recada F0-F2

Pacientes F0-F1 poco

adherentes o no

motivados

Manifestaciones

extrahepticas Edad > 65 aos Edad > 70 aos F0-F2

Paciente motivado

Condiciones especiales:

Trasplante heptico, coinfeccin

VIH, insuficiencia renal,

respuesta nula previa

Contraindicaciones para

peginterfern o ribavirina

Contraindicaciones para uso de terapia antiviral con

peginterfern, ribavirina e inhibidor de proteasa en VHC

Contraindicaciones de tratamiento antiviral

Comorbilidad significativa

Depresin grave no tratada

Trasplante de rgano slido (no hgado)

Enfermedades autoinmunes no controladas

Embarazo o riesgo de embarazo

Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales

Citopenia significativa:

Anemia (Hb < 10 g/dL)

Neutropenia (RAN < 1000/uL)

Trombocitopenia (< 60.000/uL)

Cirrosis descompensada:

Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopata portal o hemorragia

variceal

Plaquetas

Paritaprevir (ABT-450)/ritonavir

+

Ombitasvir (ABT-267)

+

Dasabuvir (ABT-333)

Combo ABVIE

Resultados del Estudios de Fase III GT1

SAPPHIRE-I1,2 GT1, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 473)

(n = 631) sin tratamiento previo Placebo durante 12 semanas (n = 158)

SAPPHIRE-II1,2 GT1, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 297)

(n = 394) tratamiento previo con P/R Placebo durante 12 semanas (n = 97)

TURQUOISE-II1,2 GT1, sin tratamiento previo

(n = 380) y tratamiento previo con P/R, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 208)

con P/R, con cirrosis 3D + RBV durante 24 semanas (n = 172)

compensada (CPA)

PEARL-II1,2 GT1b, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 88)

(n = 179) tratamiento previo con P/R 3D - RBV durante 12 semanas (n = 91)

PEARL-III1,2 GT1b, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 210)

(n = 419) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 209)

PEARL-IV1,2 GT1a, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 100)

(n = 305) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 205)

3D: tres antivirales de accin directa,

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir

P/R: peginterfern + ribavirina; CPA, Child-Pugh A

FV: fallo virolgico

Estudio Poblacin Pauta

96%

96%

97%

90%

92%

97%

98%

100%

99,5%

100%

RVS12

5,9%

0,6%

1,5%

2,4%

1%

5%

0%

0%

Recada

0,2%

0%

0,5%

0%

1%

2,9%

0,5%

1,7%

0%

FV

1.0%4

0 %4

1.9%5

2.3%5

2.2%6

0 %6

0 %7

0 %7

0 %7

1%7

0.6%3

0.6%3

Discontinuaciones

por EAs

1.Ficha tcnica de Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos

http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm

2. Ficha tcnica de Exviera (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-

register/html/h983.htm

3. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1594603 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):160414 5. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):197382

6. Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;147(2):35965. 7. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):198392

Combo BMS

Daclatasvir

+

Asunaprevir

+

Beclabusvir

UNITY-2

Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir

Jules Levin EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria

UNITY-2

Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir + RBV

Hezode C. EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria

Combo MSD

GRAZOPREVIR

+

ELBASVIR

C-EDGE

GRAZOPREVIR + ELBASVIR

Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria

C-EDGE

GRAZOPREVIR + ELBASVIR

Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria

RV

S S

EM

AN

A 1

2

Combo Gilead (GADOR)

LEDIPASVIR

+

SOFOSBUVIR

ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados

previamente sin RVS

Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.

SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS

Erradicar VHC requiere tratamientos ms largos o asociar RBV

Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.

SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS

Erradicar VHC requiere tratamientos ms largos o asociar RBV

Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.

3

relapsers

2

relapsers

CONCLUSIONES

Esquemas altamente efectivos que acortan la duracin de los tratamientos

Cirrticos y Genotipos 1a y 3 hay demostrado ser mas difciles de tratar y representan el test de esfuerzo para los nuevos frmacos.

Ribavirina contina siendo un pilar importante para las nuevos esquemas va oral, principalmente para evitar la aparicin de resistencias en G1a

La resistencia a DAAs parece jugar un rol importante en la respuesta viral, sobretodo en los que han fallado previamente a otros DAAs

Manejo Clinico Hepatitis C . 02.07.2015

Documents

Transcript of Manejo Clinico Hepatitis C . 02.07.2015