Manejo de neutropenia febril en onco-hematología

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MANEJO DE NEUTROPENIA FEBRIL EN ONCO- HEMATOLOGIA Bárbara Cancela Díez. Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de las Nieves.

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Sesión Clínica Intercentros de la Unidad de Gestión Clínica Intercentros Interniveles de Farmacia de Granada

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MANEJO DE NEUTROPENIA FEBRIL EN ONCO-HEMATOLOGIA

Bárbara Cancela Díez. Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de las Nieves.

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ANTECEDENTES

Principal factor de riesgo sepsis bacteriana/fúngica Morbimortalidad Terapia antibacteriana empírica:

Años 70 • Mortalidad del 90%

Años 90 • Mortalidad< del 10%

48-60% episodios febriles con infección subyacente oculta 10-20% con ANC<100/µl con sepsis o bacteriemia

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DEFINICION

Neutropenia febril: Fiebre: Temperatura oral ≥ 38.3 Cº o ≥38.0Cº durante al menos 1 hora. Neutropenia: ANC < 500/mm³ o < 1000/mm³ con disminución prevista a < 500/mm³ en las próximas 48 horas.

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

1. Determinar el riesgo de NF Tipo de neoplasia Esquema quimioterápico Características paciente/síntomas NF

INDICE MASCC

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

1. Determinar el riesgo de NF Esquema quimioterápico

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

1. Determinar el riesgo de NF INDICE MASCC

Característica Puntos

Sintomatología de la neutropenia febril *Síntomas inexistentes o leves *Síntomas moderados

5 3

Ausencia de hipotensión (sistólica > 90 mmHg) 5

Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4

Neoplasia hematológica sin infección fúngica previa o neoplasia sólida 4

Ausencia de deshidratación o de necesidad de fluidos intravenosos 3

Paciente ambulatorio 3

Edad<60 años 2

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

1. Determinar el riesgo de NF INDICE MASCC

*MASCC < 21 PUNTOS: ALTO RIESGO

Terapia antibiótico empírico IV

*MASCC ≥ 21 PUNTOS: BAJO RIESGO

Terapia antibiótica empírica oral y/o ambulatoria

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

1. Determinar el riesgo de NF Otras medidas (IDSA, NCCN) Alto riesgo:

* Neutropenia > 7 días y ANC ≤ 100/mm³ * Comorbilidades

Bajo riesgo: * Neutropenia < 7 días * Pocas/ninguna comorbilidad

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

2. Instaurar tratamiento empírico Precoz: antes de dos horas Conocimiento de “flora” en hospital

Patógenos Gram + más comunes

Estafilococos coagulasa-negativos, Estafilococos aureus, incluyendo cepas meticilin-resistentes

Enterococos sp., incluyendo cepas vancomicin-resistentes

Estreptococos grupo viridans

Streptococcus pneumoniae y pyogenes

Patógenos Gram – más comunes

Escherichia Coli. Klebsiella sp., Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter sp., Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia

Tabla 2: Bacterias patógenas más comunes en pacientes neutropénicos.

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TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICA TAE NCCN IDSA MENSA

NF Alto riesgo

Monoterapia IV CARBAPENEM (Imipenem o meropenem)

PIPERACILINA/TAZOBACTAM CEFEPIME

Ceftazidima Doripenem

Politerapia IV AMG + P. Antipseud. + I. b- lactamasas

SAMR: Vanco/linezolid/Dapto EVR: Linezolid/Dapto BLEAs: Carbapenem KPCs: Polimixina/colistina/tig.

Catéter/Mucos./SAMR: Vanco/Linezolid/Dapto I. Focal (excepto catéter): Amikacina/Ciprofloxac. Sepsis/distres resp.: Amikacina + Dapto/Linezolid/Vanco

AMG+ Cefepime /Ceftazidima

Cipro+P.antipseud.

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TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICA

TAE NCCN IDSA MENSA

NF Bajo riesgo

Terapia oral CIPROFLOXACINO+AMOXI/CLAVULANICO

*Alérgicos penicilina:Ciprofloxacino + Clindamicina * Profilaxis con FQ: No tratar empíricamente con FQ

CIPROFLOXACINO +

AMOCI/CLAVULANICO O

CEFDIBUTENO/CEFDIT. +

LINEZOLID

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

3. Observación durante 2-4 días: Reevaluar al paciente (clínica) Resultados de cultivos Modificación tratamiento ¿Paciente febril > 4 días y no

recuperación mieloide?

SI NO

TERAPIA ANTIFUNGICA

CONTINUAR TRATAMIENTO

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PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF

¿Hasta cuando continuar el tratamiento? Infección documentada: Mientras dure la neutropenia (ANC>500 cel./mm³) No evolución favorable de paciente

Fiebre de origen desconocido: Hasta recuperación MO (ANC>500 cel./mm³)

Infecciones documentadas resueltas: Reanudar profilaxis con FQ hasta recuperación de

MO (ANC>500 cel./mm³ si persiste la neutropenia

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TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA

Indicada en NF de alto riesgo Fiebre persistente > 4 días Especies mas frecuentes: Candida sp. Aspergillus Fusarium Zigomicetos

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TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Antifúngicos y sus indicaciones en NF

AZOLES INDICACION EN NF COMENTARIOS

Fluconazol Terapia empirica sin profilaxis previa Profilaxis candidiasis TACH

C. Krusei y glabrata resistentes No activo Aspergillus ni zigomicetos

Itraconazol Profilaxis micosis sistémica No indicación en capsulas

Mala BD oral capsulas Resistencia cruzada Fluconazol

Voriconazol No indicado en NF Buen perfil actividad en hongos filamentosos Profilaxis antifungica TACH

Posaconazol Profilaxis infección fúngica invasora en LMA, SM y TACH con EICH

1ª Elección en profilaxis primaria Activo en Candida, Aspergillus, zigomicetos Solución oral

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TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Antifúngicos y sus indicaciones en NF

FARMACO INDICACION EN NF COMENTARIOS

Anfotericina B liposomial Tratamiento empírico candidemia de 1ª línea Profilaxis fúngica en NF Profilaxis 2ª aspergilosis y mucormicosis

Amplio espectro: Candida, aspergillus, zigomicetos, C . Neoformans y hongos dimórficos.

Caspofungina Tratamiento empírico 1ª línea Profilaxis I. fúngica

< tasa mortalidad y < toxicidad que Anfotericina B liposomial

Micafungina Profilaxis Candida sp. NF y TACH

>Eficacia que Fluconazol en profilaxis Candida en TACH Similar a caspo y anf.B en candidiasis en 1ª línea

Anidulafungina No indicación aprobada en NF

>Eficacia que Fluconazol en tto.1ª línea candidiasis No interacciones No ajuste dosis en IH

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TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA

En resumen…

TRATAMIENTO EMPÍRICO candidiasis NF:

1ª Línea: Anfotericina B liposomial o Equinocandinas Alternativas: Fluconazol o voriconazol

TRATAMIENTO EMPÍRICO aspergilosis: 1ª Línea: Anfotericina B liposomial, Caspofungina o

voriconazol.

TRATAMIENTO PROFILÁCTICO frente a Candida sp. y Aspergillus

Fluconazol, Posaconazol y Anfotericina B liposomial

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TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA

Duración del tratamiento: NO CONSENSUADA

Leucemia aguda: Hasta recuperación MO TACH: Hasta 75 días post-trasplante Hasta cese de terapia inmunosupresora

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TERAPIA ANTIVIRICA

Virus mas frecuentes en NF: Herpes simple (VHS) Virus herpes humano-VI(VHH-6) y CMV: En TACH Virus respiratorios (gripe, parainfluenza, VRS) Parvovirus B 19 Adenovirus: receptores de trasplante de

precursores hematopoyéticos.

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TERAPIA ANTIVIRICA:PROFILAXIS

Virus Tipo Neoplasia Riesgo de infección

Profilaxis/Tratamiento Duración terapia

VHS Tumores sólidos con quimioterapia estándar

Bajo Profilaxis: Ninguno excepto en episodio previo de VHS

Durante la neutropenia

VHS VVZ

TCH autólogo Linfoma Mieloma múltiple LLC Terapia análogos purina

Medio -Profilaxis: Aciclovir, Famciclovir Valaciclovir

Hasta recuperación del recuento de células blancas o resolución de mucositis. *Duración extendida: -VHS recurrente -EICH: profilaxis de VVZ durante un año.17

VHS Leucemia aguda bajo terapia inducción o consolidación

Alto -Profilaxis: Aciclovir, Famciclovir Valaciclovir

Hasta recuperación del recuento de células blancas o resolución de mucositis.

VVZ Bortezomib Alto -Profilaxis: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir

Durante la neutropenia

VHS VVZ CMV

TCH alogénico Alto -Profilaxis: -VHS Y VVZ: Aciclovir, Famciclovir*/Valaciclovir -CMV: Aciclovir, Foscarnet /Valaciclovir

-VHS profilaxis: durante la neutropenia y 30 días después del TCH. -CMV: 1-6 meses post-trasplante

Virus Influenza

Paciente neutropénico en general

- Tratamiento empírico: Zanamivir/Oseltamivir

-5 días post-exposición

*Menor experiencia en TCH alogénico que con aciclovir o valaciclovir. VVZ: Virus varicela-zoster

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OTRAS TERAPIAS

Prevención Pneumocistys Jirovencii: Elección: TMX/SMX Intolerancia a TMX/SMX: Dapsona Pentamidina aerosol Atovacuona

Duración: TACH: Al menos 6 meses y durante TI LLA: Durante la terapia antileucémica

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TERAPIA PROFILACTICA GENERAL NF

Riesgo global de infección en pacientes oncológicos

Enfermedad/Terapia Riesgo de neutropenia febril

Profilaxis

Bajo -Regimenes de quimioterapia estandar para tumores sólidos -Neutropenia <7 días

Bajo *Bacteriana:NO *Fúngica:NO *Vírica:NO excepto episodio prévio de VHS

Medio -Trasplante autólogo de células hematopoyéticas -Linfoma -Mieloma múltiple -Leucemia linfocítica crónica -Terapia con análogos de purina (fludarabina, etc.) -Neutropenia 7-10 días

Alto excepto: *Monoterapia con análogos de purina: riesgo intermedio (en combinación con quimioterapia intensiva el riesgo es alto)

*Bacteriana: profilaxis con FQ *Fúngica: Fluconazol durante neutropenia y en mucositis previa. *Viral: durante la neutropenia y 30 días antes al TCH.

Alto -Trasplante alogénico de células hematopoyeticas -Inducción y consolidación en leucemia aguda -Terapia con alentuzumab - EICH tratada con altas dosis de esteroides -Neutropenia>10 días

Alto * Puede ser variable según: - Duración de la neutropenia - Agentes inmunosupresores - Estado y tipo de neoplasia maligna

*Bacteriana: profilaxis con FQ *Fúngica* *Viral: durante la neutropenia y 30 días antes de TCH. -Considerar TMP/SMX en EICH.

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ALGORITMO DE MANEJO DE NF

SAMR/Infección

catéter/mucositis -Vancomicina

-Linezolid

-Daptomicina

Infección focal: -Amikacina o ciprofloxacino

-Celulitis o neumonía: Vancomicina o linezolid

-Sospecha C.difficile: Metronidazol

Sepsis/Shock séptico/Distress Amikacina+daptomicina

(excepto neumonía) o

linezolid o vancomicina

Continuar tratamiento 7-14

días o hasta ANC>500/mm3

Si

No

¿Fiebre origen desconocido

persiste/inestabilidad

clínica/cultivos +?

Infección

documentada

Observación durante 2-4 días

Tratamiento ambulatorio: Ciprofloxacino

+

Amoxi-clavulánico

Tratamiento IV hospitalario

Con tolerancia oral

Sin tolerancia oral

BAJO

RIESGO

Hospitalización con

terapia de amplio

espectro

Modificación de

antibióticos según

cultivos o sitio de

infección

Modificación de antibióticos según

cultivos o sitio de infección

Con respuesta

Sin respuesta

PACIENTE

Fiebre ! 38.3 ºC y Neutropenia ANC"500/mm3

ALTO

RIESGO

Iniciar tratamiento empírico antibiótico IV

· Piperacilina/Tazobactam

· Carbapenem

· Ceftazidima o Cefepime

Con respuesta

Considerar adición de otros antibióticos

Sepsis/Shock séptico/Distress

Amikacina

+

daptomicina

(excepto neumonía)

O linezolid O vancomicina

¿Febril >4 días y NO recuperación mieloide?

No

Añadir

antimicótico

Cobertura antifúngica

Revisar cobertura antibiótica

Repetir estudios de imagen

Repetir cultivos/biopsia

Sin respuesta

¿Profilaxis previa con

fluconazol -Considerar

cobertura antifúngica

(Antilevadura)?

¿Profilaxis con anti -

moho/hongo

filamentoso?

Terapia anti moho

-Equinocandina

-Voriconazol

-Anfotericina B

Cambio a una clase

diferente de fármaco

anti-moho.

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USO DE CSFs EN NF

VENTAJAS Disminución de incidencia de NF Duración de hospitalización Disminución de infecciones documentada Duración de tratamiento antibiótico Mortalidad relacionada con infección

DESVENTAJAS Respuesta tumoral Supervivencia

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USO DE CSFs EN NF

Uso en profilaxis primaria Regímenes quimioterápicos asociados a NF≥20% Dosis densas > 65 años + linfoma difuso + quimioterapia curativa agresiva Factores de riesgo de complicaciones infecciosas:

Edad > 65 años, mal estado general y nutricional y comorbilidades graves

Episodio previo de NF

Pobre estado nutricional Considerable tratamiento previo, incluyendo amplios cambios de tratamiento radioterápico

Administración de quimio-radioterapia combinada

Cáncer avanzado

Citopenias por afectación tumoral nodular

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USO DE CSFs EN NF Uso en profilaxis secundaria Episodio previo de NF en ciclo previa sin profilaxis primaria con CSFs Si la reducción de dosis compromete supervivencia

Uso terapéutico NF con alto riesgo de complicaciones infecciosas Factores pronostico de pobre curso clínico:

Neutropenia prolongada y profunda Edad > 65 Enfermedad primaria no controlada Neumonía/Hipotensión/Disfunción multiorgánica IFI Estar hospitalizado en el momento de la fiebre

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USO DE CSFs EN NF Arsenal terapéutico Filgrastim, lenograstim, Peg-filgrastim EORTC recomienda INDISTINTAMENTE cualquiera de ellos para la prevención de NF

¿Cómo se utilizan en la práctica clínica? Prevención de NF: Peg-filgrastim 6 mg por ciclo

Tratamiento episodio de NF: Filgrastim 5 mcg/Kg/día 1-3 días post-quimio

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ALGORITMO DE USO PROFILACTICO DE CSFs

PASO 1:

Determinar la frecuencia de NF asociado al régimen de quimioterapia empleado

Riesgo NF≥20%

Riesgo NF 10-20%

Riesgo NF<10%

PASO 2 Determinar factores que incrementan el riesgo de NF

-Alto riesgo: Edad>65 años

-Riesgo medio: Enfermedad avanzada, NF previa, no profilaxis antibiótica, no uso G-CSF

-Otros factores: Pobre estado general y nutricional, género femenino, hemoglobina<12g/dl,

enfermedad renal, hepática o cardiovascular.

PASO 3:

Determinar el riesgo global de NF para el régimen de quimioterapia empleado

Riesgo global NF≥20%

Riesgo global NF<10%

Uso profiláctico con G-csf recomendado

Uso profiláctico con G-CSF no recomendado

Reevaluar en

cada ciclo

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 1.Monitorizacion y ajuste de dosis de antibióticos y azoles

Antibióticos AMG, glucopéptidos y B-lactámicos:

AMG: Dosificación en intervalo extendido Amikacina y gentamicina: CL y Vd aumentados C pico ineficaz Vancomicina: CL y Vd aumentados, t1/2 acortada D mayores en NF Ceftazidima 2gr/8h, cefepime 2gr/12h e imipenem 500 mg/6h

Niveles valle insufiencientes en infección crítica

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF Azoles:

Itraconazol: Alta variabilidad individual en la Cp :MT Administrar dosis de carga. C mín. eficaz 500 µg/l MT con ciclosporina

Voriconazol

MT con ciclosporina en co-administración o discontinuación voriconazol MT con warfarina y fenitoina para evitar toxicidad.

Posaconazol

Relación D-Cp impredecible y BD variable:MT(diarrea/EICH) Cp>700 ng/ml minimiza riesgo de IFI. Monitorizar 7º día. Ante niveles subterapéuticos:

Incrementar frecuencia de administración. Límite 800. Administrar junto a suplementos nutricionales Vigilar interacciones

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF

2. Monitorización de RA Anfotericina B Nefrotoxicidad: MT con otros nefrotóxicos Parámetros bioquímicos: K, Mg y creatinina

Ciclosporina y magnesio: Aumenta Cl de magnesio periodo peritrasplante Controlar niveles Mg y signos/síntomas neurologicos Administrar suplementos de Mg

Factores estimuladores de colonias: Aumento niveles de neutrofilos: hemograma diario

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF

3. Monitorización de interacciones Azoles-Inhibidores de la calcineurina Aumento de los niveles del inmunosupresor Interacción mínima fluconazol IV(D> 400mg)

Fluconazol-Estatinas: Toxicidad muscular por aumento de Cp estatina Evitar Simvastatina/Atorvastastina/Fluvastatina Alternativas: Rosuvastatina o pravastatina

Azoles- Fenitoina Acumulación de fenitoina y reducción Cp azol

Azoles- Alimentos Voriconazol: en ausencia de alimentos Posaconazol: con comidas ricas en grasa/Suplementos

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF

3. Monitorización de interacciones Itraconazol-Digoxina Aumento de los niveles de digoxina

Itraconazol-Vincristina-Vinblastina: Toxicidad neurologica,GI,hiponatremia,SIADH Inicio a las 2.5 semanas del inicio itraconazol

Anfotericina B-Digoxina Toxicidad por hipopotasemia

Caspofungina-Ciclosporina Aumento de transaminasas. Monitorizar F. hepática Daptomicina-Estatinas Toxicidad por aumento de CPK(miopatía)

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF

3. Monitorización de interacciones Linezolid-Opiaceos-ISRS Neurotoxicidad por acumulo serotonina SNC

AMG-platinos-vancomicina: Potenciacion nefro y ototoxicidad

B –lactamicos- Fármacos convulsionantes Carbapenems,Pieracilina/tazobactam,cefepime.. Potenciación neurotoxicidad

Amoxi-clavulánico-MTX Aumento de los niveles de MTX

CSFs-Vincristina Aumento de riesgo neuropatía atípica severa

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF

4. Monitorización de indicación y duración de los fármacos Monitorización de la duración de antibióticos y antifúngicos Recuperación MO TACH Profilaxis VHS y CMV en TACH

Factores estimuladores de colonias Administrar 1-3 días post-quimioterapia En episodio de NF hasta recuperación MO Peg-filgrastim: dosis única o cada 2-3 semanas post-quimioterapia

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PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF

5. Educación al paciente sobre posibles EA y actuación ante los mismos Pacientes polimedicados/crónicos con regímenes complejos y hospitalizados. Mejora de la adherencia mediante educación antes y durante los ciclos de quimioterapia Ejemplo: Información sobre el dolor musculo-esquelético después de la administración de filgrastim o peg-filgrastim. Administración de 1gr de paracetamol previo

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