Tratamiento de tuberculosis intestinal y hepatotoxicidad ...
Manejo de pacientes con melanoma metastásico ... · Manejo del paciente con melanoma. •...
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Manejo de pacientes con
melanoma metastásico:
supervivencia a largo plazo
con Ipilimumab
Javier Valdivia Bautista
HU Virgen de las Nieves
Granada
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Manejo del paciente con melanoma.
• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma
• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta
• Valoración y tratamiento de la toxicidad
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Manejo del paciente con melanoma.
• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma
• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta
• Valoración y tratamiento de la toxicidad
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Garbe. Oncologist 2011; 16: 5-24
Balch Ch M. J Clin Oncol, 2009 27: 6199-6206
Bajeta Semin Oncology 2002
M1a 62% S a 1 año
M1b 53% S a 1 año
M1c 33% S a 1 año
MM: mediana de supervivencia 6-10 meses con QT (DTIC)
DTIC agente único con tasa de repuesta 20%
Duración media de la respuesta 4-6 meses
RC anecdóticas
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Aprobación Ipilimumab por la FDA en Marzo
2011
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Caso 1. Melanoma acral. Varón 64 años.
Ex fumador
Lesión melánica interdigital
en pie izquierdo
en Enero 2010
HP: Melanoma de localización acral Breslow 6,5 mm, superficie ulcerada. Invasión perineural
Febrero 2010, BSGC: centinela y accesorio con presencia de micrometástasis
Vaciamiento inguinal
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Melanoma acral estadio IIIB
Julio 2010 Stop 5º mes de
mantenimiento por arritmia con
ángor hemodinámico.
Febrero 2010, Inicia protocolo de Kirkwood
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Caso 1
Marzo 2011 masa
única palpable en
cara anterior del
muslo derecho.
PAAF compatible con
melanoma
Estadio IV a BRAF
nativo
Extirpación
Septiembre 2011 aparición de nuevas masas 6 cm y 5
cm.
PET conglomerados adenopáticos en cara anterior del
muslo y satelitosis locorregional múltiple
Estadio IV a
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Caso 1
10/2011
DTIC 1000 mg/m2
1/ 21d EAP-Ipilimumab 3
mg/Kg
15/12/11 a 22/2/12
Valoración: progresión
locorregional
Toxicidad: hematológica
grado IV
Kirkwood Ipi DTIC
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Marzo 2014 Marzo 2013
Toxicidad:
• Excelente
tolerancia al
tratamiento
• Toxicidad cutánea
grado I tipo prurito
• Toxicidad digestiva
grado I (diarrea
leve)
• No hepatitis.
• No endocrinopatía.
2 años en
respuesta parcial a
completa.
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Diseño 020
14
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Supervivencia global. 020
15
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Diseño 024
16
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Supervivencia. 024
17
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25%
23%
13%
17% RC
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19,7%
13,8%
18,2% 21,5%
36,2%
32 %
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Manejo del paciente con melanoma.
• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma
• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta
• Valoración y tratamiento de la toxicidad
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Nuevos paradigmas en valoración de respuesta con inmunoterapia:
a) La actividad antitumoral puede constatarse tardíamente
b) Respuestas pueden ocurrir tras aparente progresión
c) Interrupción de inmunoterapia puede ser contraproducente en ocasiones
d) Interpretación cautelosa de progresión de enfermedad
e) Estabilizaciones pueden asociarse a actividad antitumoral
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Nuevos criterios de respuesta
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Tasa de respuestas. 020
25
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Tasa de respuestas. 024
26
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Ipilimumab inducción/mantenimiento
Adaptado Pennock Am J Clin Oncol 2011
Actividad tumoral del linfocito T
Cinética tumoral del MM
Efectos secundarios
Activación y
proliferación del
linfocito
24- 48
horas-
semanas
Fenómenos
inflamatorios
semanas
Respuesta
meses
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Caso 2. Mujer 42 años. Melanoma uveal BRAF no mutado
10/2012 4/2012 7/2012
Biopsia de lesión en unión de cuadrantes superiores de la mama derecha. 10/2011
HP: metástasis de melanoma (mamoglobulina -, HMB 45 +)
BRAF negativo
EAP-Ipilimumab 3
mg/Kg 12/2011-
2/2012
Estadio IV b
DTIC x 2
8/2011 linfocitosis
Estadio IV c
6/2013
ILP 16
meses
Fotemustina 7/13
Re inducción Ipi 10/13
EE
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Melanoma uveal. Eficacia y seguridad
82 pacientes de
EAP italiano
5% RO
29% ir EE
34 % DCR
El melanoma uveal está menos representado en los
ensayos clínicos.
7 pacientes con reinducción:
1 ir PR
2 ir EE
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Melanoma uveal. Eficacia y seguridad
Datos retrospectivos indican actividad en
melanoma uveal
34 pacientes (3 y 10 mg/Kg)
M FU 12,6 m
irAE 71 %
A la semana 23 RR 2,6% y RO + EE 28%
irRR 5,7%
Luke et al. Cancer October 15, 2013
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Manejo del paciente con melanoma.
• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma
• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta
• Valoración y tratamiento de la toxicidad
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Toxicidad 020. Ir AE (grados 3,4 y 5)
32
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Toxicidad. 024
33
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Toxicidad. 024
34
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Toxicidad. 024
35
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Ir AE
36
Efectos adversos relacionados con mc acción inmunológico:
4 órganos/sistemas: piel, tracto gastrointestinal, hígado y sistema endocrino
Toxicidad grado 3/4 puede ser letal
Importante: identificación temprana
Kaehler Semin Oncol 2010
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Toxicidad precoz
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Toxicidad tardía
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Caso 2. Toxicidad. Inmediata y tardía.
Toxicidad inmediata
Buena tolerancia al tratamiento inicial.
Prurito grado I
No hepatotoxicidad
Toxicidad tardía
Dismenorrea y astenia
Aumento de TSH (tiroiditis)
ACTH y cortisol libres en orina: alterados
Prolactina elevada
RNM cerebral (2/2014): hipofisitis.
Tratamiento: Levotiroxina 75 mcg día e Hidraltesona 100 mg diarios.
Consulta con S
Endocrinología
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Toxicidad tardía
La hipofisitis ocurre en 1-6%
Clínica: cefalea, vértigo, cambios conductuales, diplopía y debilidad.
Tratamiento de reposición y si sintomática Metilprednisolona 1 mg/ Kg IV y
posterior Prednisona 1-2 mg/Kg oral/24 horas con reducción paulatina y
reposición
Se recomienda la determinación de TSH, T3, electrolitos y perfil hepático
antes de Ipi
Weber J S et al. JCO 2012;30:2691-2697
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Supervivencia en años
PS 2
LDH elevada
Alta carga tumoral
IV c
EAP Ipi (Octubre 2011- Abril 2012). Experiencia local.
IV a
IV c
IV b
Melanoma
Uveal 3
Cutáneo 7
Primario desconocido
1
BRAF
Mutado 2
No mutado 9
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Conclusiones
Ipilimumab es el primer fármaco aprobado en 30 años, en melanoma, que aumenta la supervivencia global de los pacientes.
Uno de cada cinco pacientes se convertirán en largos supervivientes.
Dado el mecanismo de acción específico sobre el sistema inmunológico las respuestas pueden ser tardías por lo que debe valorarse cada progresión detenidamente antes del abandono del fármaco.
Un conocimiento adecuado del fármaco es necesario para el control de las posibles toxicidades.